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诺奖得主创立,头部药企青睐:新融资40亿多肽偶联药物引领者
2024-05-24
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免疫疗法
临床研究
▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。
阿达木单抗
自获批以来,可以说是当之无愧的“药王”,目前已获批用于多个适应症,在全球多个国家和地区被数以百万计的
自身免疫疾病
患者使用,要说给全人源化抗体的诞生直接助力的,不得不提及Gregory P. Winter(温特爵士),温特爵士与同事一起利用“噬菌体展示”技术开发出了首个人类抗体疗法,也就是
阿达木单抗
,并且还与美国化学家弗朗西斯·H·阿诺德、美国生物化学家乔治·P·史密斯一起荣获了2018年诺贝尔化学奖。其中,温特爵士的获奖理由就是使用噬菌体展示技术来生产了新的药物。在整个科研生涯中,温特爵士更倾向于研发的“落地”,最直接的体现就是创立公司进行技术的开发,2006年两家公司接连被头部药企收购。2009年,温特爵士与
Christian
Heinis共同创立了他的第三家公司——
Bicycle
Therapeutics。药融云数据库:公司基本信息从药融云数据库获悉,
Bicycle
Therapeutics
总部位于英国剑桥,是一家专注于肿瘤学的临床阶段的生物制药企业,主要从事以双环肽技术为基础的创新药研发,拥有专有的噬菌体筛选平台,2019年在美国纳斯达克上市,上市时市值还不到2亿美元。但近年各大TOP药企可谓是争相与Bicycle
Therapeutics
展开合作,2023年3月
诺华
与
Bicycle
Therapeutics
达成合作,两者共同开发、制造和商业化基于双环肽的放射性偶联药物(BRCs),用于多个肿瘤学靶标;2023年5月,Bicycle
Therapeutics
宣布与
拜耳
达成战略合作协议,双方共同发现、开发、生产和商业化在肿瘤学中的多种靶向放射性偶联药物,根据协议条款,
Bicycle
Therapeutics
利用其专有的噬菌体平台来发现和开发双环肽,
拜耳
将负责并全额资助所有临床前和临床开发、生产和商业化活动。接二连三的合作公布,不仅是在向公众透露放射性偶联药物的火热,更是奠定了BicycleTherapeutics技术平台不可小觑的地位。截止2024年5月16日,Bicycle Therapeutics市值已达到9.49亿美元(文章完成日期)。5月23日,收盘市值为10.04亿美元;公司增发5.55亿美元融资(约合40.19亿人民币),参与的顶级机构有 Deep Track Capital, EcoR1 Capital,
Fairmount
, Forbion, Perceptive Advisors, RA Capital 。技术+专利,生存硬实力Bicycle
Therapeutics
开发了新型
PDC
(多肽偶联药物),将
PDC
药物中的多肽设计成Bicycle@,以稳定的双环肽分子结构与靶蛋白结合,达到与抗体类似的高亲和力和靶向选择性。Bicycle@是由噬菌体表面呈现Bicycles编码的线性多肽,通过化学连接物(即支架scaffold)与肽链中的特定氨基酸连接起来,使其受到高度约束,由此产生的环状分子。双环肽分子集抗体、小分子药物及肽类的特性于一身,具有与抗体类似的亲和性和精确的靶向特异性。同时,由于它们分子量较小,使其能快速深入地渗透组织,从而实现从组织内部靶向病灶。其肽类的性质则提供了“可调控”的药物动力学半衰期和肾脏清除途径,从而避免了其他药物形式中常见的肝脏和胃肠道毒性。此外,得益于化合物支架的可延展性,Bicycle很容易结合在其他化学载体上,也可以和其他的Bicycles结合,所以Bicycle可用于合成更复杂的分子,也可直接作为独立分子,也可以由双特异性连接在一起,进一步生成更高阶的环肽,或与其他小分子、核酸或生物制剂连接,表现出精确靶向机制。Bicycle
Therapeutics
专有的噬菌体筛选平台利用基因工程手段将外源基因片段插入至噬菌体特定蛋白基因中,经过表达得到重组多肽库,与特异性分子结合即可筛选出高亲和力的靶向肽。目前Bicycle
Therapeutics
还打算将平台的使用扩展到放射性药物和神经病学等各种治疗领域。当然,以上只是Bicycle
Therapeutics
“财富”的一部分,公司自成立以来已经产生了大量的知识产权,针对平台技术、双环肽和相关结合物等进行了保护,包括涉及噬菌体颗粒的复合物及其制备方法EP2257624B9、涉及复合物遗传编码多肽核酸文库EP2474613B1、涉及多肽-连接物化合物缀合物EP2653543A1等。前景广阔的多肽偶联药物公司当前研发管线主要布局基于Bicycle@平台的Bicycle Toxin Conjugates药物(BTCs)和
肿瘤
靶向免疫细胞激动剂(TICAs)的产品,同时也有处于临床前阶段的尚未公开具体针对靶点的Bicycle Radio Conjugates(BRCs)。其中,BTCs含有靶向
特异性肿瘤
抗原的Bicycle、选择性可裂解连接体和小分子毒素有效载荷,旨在向癌细胞释放细胞毒性有效载荷。BRCs含有靶向特异性
肿瘤
抗原的Bicycle、选择性可裂解连接体和高强度放射性同位素,作用机制与BTCs基本相同。不同之处在于,在BRCs中,Bicycles试图将辐射集中在
肿瘤
上作为杀伤
肿瘤
的有效载荷。此外,Bicycle被设计为免疫细胞激动剂,在
肿瘤
抗原靶向Bicycle的指导下进入
肿瘤
。以下是公司的研发管线具体进展情况:01BTCs1、BT8009BT8009是一种靶向
Nectin-4
的BTCs,
Nectin-4
是一种来自Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子,在正常胚胎和胎儿组织中含量高,成年期下降,在成人健康组织中分布有限。已被证明在多种
肿瘤
细胞中过表达,同时可以促进
肿瘤
细胞的生长和增殖。Bicycle
Therapeutics
的
Nectin-4
毒素偶联物在临床前模型中显示出靶点依赖性活性,在与靶向
Nectin-4
的ADC的临床前头对头比较中,
BT8009
似乎显示出卓越的抗
肿瘤
活性。在临床前毒性研究中,
BT8009
仅显示出通常与MMAE(甲基澳瑞他汀E,一种可以杀死癌细胞的细胞毒素)细胞毒素有效载荷相关的毒性子集,避免了肝脏、胃肠道和肾脏毒性。药融云数据库:研发基本信息
BT8009
目前正在进行两项临床试验。其中临床试验1/2期研究(Duravelo-1试验)旨在评估
BT8009
在几种
Nectin-4
驱动的
肿瘤
中的疗效,临床试验2/3期研究(Duravelo-2试验)正在评估
BT8009
作为
转移性尿路上皮癌(mUC)
的治疗方法。2024年第一季度Bicycle
Therapeutics
启动了
BT8009
治疗mUC的临床试验2/3期研究,目前正在进行患者招募;预计2024年下半年取得开放标签扩展队列的数据,包括单药治疗late-linemUC、
BT8009
联合
帕博利珠单抗
一线治疗的mUC以及
BT8009
单药治疗
卵巢癌
、
三阴性乳腺癌(TNBC)
、
非小细胞肺癌(NSCLC)
,此外还将在2024年开始扩大联合检查点抑制剂治疗
三阴性乳腺癌
和
非小细胞肺癌
的研究。图源网络目前全球范围内获批上市的
Nectin-4
靶向药只有
Seagen
和
安斯泰来
联合开发的
Padcev
(
Enfortumab vedotin)
,2019年获得
FDA
批准,是靶向
Nectin-4
的抗体偶联药物,用于治疗先前接受过
PD-1
/
PD-L1
抑制剂治疗和铂类化疗的
局部晚期或转移性尿路上皮癌
患者。2024年3月,NMPA药品审评中心受理
Enfortumab
vedotin
用于治疗既往接受过
PD-1
/
PD-L1
抑制剂和含铂化疗治疗的
局部晚期或转移性尿路上皮癌
患者的生物制品上市许可申请,这也是国内首款申报上市的靶向
Nectin-4
ADC。在国内,有
迈威生物
、
百奥泰生物
、
石药集团
以及
君实生物
正在布局该靶点。2、BT5528BT5528是一款靶向
EphA2
的BTCs,EphA2(肝配蛋白A型受体2)在发育过程中调节细胞迁移、粘附、增殖和分化,在许多
癌症
中过度表达,包括
前列腺癌
、
肺癌
、
食管癌
、
结直肠癌
、
宫颈癌
、
卵巢癌
、
乳腺癌
和
皮肤癌
,其表达与
肿瘤
患者预后不良、转移潜能增加和生存期降低相关。有望克服抗体偶联药物靶向
EphA2
所带来的重大安全问题。针对
BT5528
开展的临床试验1/2期研究为多中心开放标签试验,包括A(剂量递增)和B(剂量扩展)两部分,A部分旨在评估安全性、药代动力学并确定临床试验2期剂量,B部分旨在评估临床试验2期推荐剂量下的临床活性。2022年6月,Bicycle
Therapeutics
宣布临床试验1/2期研究B部分剂量扩展队列的首位患者进行了给药;2022年9月公司宣布
BT5528
在
晚期实体瘤
患者中的临床试验1/2期研究取得了1期剂量递增顶线数据,数据显示其具备差异化安全性和抗
肿瘤
活性,且已经确定了RP2D,并正在招募扩展队列。
BT5528
目前在试验2期研究中作为单一疗法进行评估。3、BT1718BT1718是靶向
MT1-MMP
(膜型基质金属蛋白酶-1,也称为
MMP-14
)的BTCs,
MT1-MMP
参与细胞外基质的降解和重塑,细胞内信号转导,骨代谢等生理过程,通常在正常成人组织中以相对较低的水平表达,但在许多
实体瘤
中过表达。该管线目前正在进行临床试验1/2期开放标签剂量递增和扩展临床试验。02TICAs1、BT7480BT7480是一种新型的靶向
Nectin-4
的免疫细胞激动剂,由三个双环肽偶联而成,不仅可以与
实体瘤
表面表达的
Nectin-4
结合,还可以激活免疫细胞表面表达的共刺激受体CD137。
CD137
是一种膜表面糖蛋白,属于
肿瘤坏死因子受体(TNFR)
家族,可以在T细胞和NK细胞上表达,并在与配体结合时提供强大的共刺激信号。图源:https://www.bicycletherapeutics.com/wp-content/uploads/2022/06/e002883.full_.pdf临床前研究表明,BT7480仅在存在表达Nectin-4的
肿瘤
细胞的情况下激活
CD137
,BT7480的临床试验1/2期研究将在与
Nectin-4
表达相关的
晚期实体瘤
患者中进行。2021年11月,Bicycle
Therapeutics
宣布
BT7480
临床试验1/2期研究的1期剂量递增队列的首位患者已接受给药。临床试验1/2期研究是一项多中心、开放标签试验,1期旨在评估
BT7480
的安全性和耐受性,并确定推荐的临床试验2期推荐剂量(RP2D)。在选择RP2D后,Bicycle
Therapeutics
预计将启动临床试验2期剂量扩展部分,主要目的是评估
BT7480
作为单一疗法以及与
纳武利尤单抗
联合治疗
Nectin-4阳性肿瘤
Nectin-4
阳性肿瘤患者的临床活性。目前正在临床试验1/2期研究中作为单一疗法进行评估,公司计划在未来的临床试验1期剂量递增队列中评估
BT7480
与
纳武利尤单抗
联合给药。2、
BT7455
是一款靶向
EphA2
和
CD137
的双特异性双环肽,在临床前模型中对
CD137
表现出高效的
EphA2
依赖性刺激和对表达
EphA2
的
肿瘤
表现出强大的体内抗
肿瘤
活性。3、
BT7401
是识别
CD137
蛋白多个表位的多特异性双环肽,目前已在患者中显示出强大而持久的抗
肿瘤
作用,但临床试验中观察到的严重肝毒性限制了治疗。目前公司正与英国癌症研究中心的药物开发中心合作进行
BT7401
的研发,目前正处于临床前开发阶段。除了以上提到的针对具体靶点的研发管线外,公司还在与合作伙伴进行不仅限于BRCs的研发,目前均处于临床前开发阶段,其他合作伙伴包括
拜耳
和
诺华
等。财务状况Bicycle Therapeutics2023年度研发费用为1.565亿美元,一般及行政费用为6040万美元,年度的净亏损为1.807亿美元,或每股基本和摊薄净亏损为5.08美元。截至2024年3月31日止2024第一季度的研发费用为3490万美元,而上年同期为3220万美元,费用增加主要是由于
BT8009
开发的临床项目费用增加和人员相关费用增加。这些费用被TICA分子开发和
BT5528
开发的临床项目费用减少以及820万美元的一次性增量追溯英国研发税收抵免所抵消。截至2024年3月31日止三个月的一般及行政费用为1640万美元,而上年同期为1450万美元,该项增加主要原因是与人事有关的费用增加。截至2024年3月31日的三个月净亏损为2660万美元,或每股基本和摊薄净亏损0.62美元,而上年同期净亏损为3910万美元,或每股基本和摊薄净亏损1.30美元。截至2024年3月31日,Bicycle Therapeutics现金和现金等价物为4.57亿美元,预计目前的资金情况可以支持公司运营至2026年。虽然与目前大火且发展迅速的ADC药物相比,
PDC
稍显冷门,且发展较慢,但显而易见的优势已吸引许多头部企业入局,Bicycle
Therapeutics
作为走在
PDC
行业前端的引领者,朝着前方模糊却必达的目标前进,相信其深耕的领域未来必会蓬勃发展。NMPA/CDE药融云数据,www.pharnexcloud.comFDA/EMA/PMDA;相关公司公开披露(除标注外,正文图片均来自企业官网);https://www.bicycletherapeutics.com/;https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20230426/content-1541728.html;https://mp.weixin.qq.com/s/ofr1lP2nGfL4xKvllARcEA;https://mp.weixin.qq.com/s/QYQd3JeejBQ6etFJxorUjg;https://www.vbdata.cn/1518942144;等等。高质量峰会推荐,扫码审核报名【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务,针对客户的真实需求制定系统化解决方案,通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉,同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的,帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议,涵盖小分子新药,大分子新药,改良型新药,BD跨境交易等多个领域,服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。
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机构
基督教家庭服務中心
Bicycle Therapeutics Plc
Therapeutics, Inc.
[+10]
适应症
自身免疫性疾病
阵发性非运动源性运动障碍
肿瘤
[+13]
靶点
nectin-4
PD-1
PDL1
[+4]
药物
阿达木单抗
Zelenectide pevedotin
帕博利珠单抗
[+7]
标准版
¥
16800
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