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诺和诺德
的罕见出手
2024-02-29
·
药智网
蛋白降解靶向嵌合体
并购
近日,全球市值第二大药企巨头
诺和诺德
与生物技术公司
Neomorph
达成一项交易,双方将共同开发和商业化治疗
心血管疾病
和罕见病的分子胶降解剂,交易总价值在14.6亿美元,包含预付款、潜在里程碑(临床、商业、销售)。对于全球前十的MNC药企巨头来说,这并不是一个多大的交易,但以“保守谨慎”闻名的
诺和诺德
而言,这绝对是一次罕见的出手。纵览
诺和诺德
近几年来的交易,也只有收购
Inversago
公司获得口服
CB1
反向激动剂减重协同管线才令其一次性支付了超过10亿美元的现金。更有里程碑意义的是,这次交易也是
诺和诺德
第一次进军蛋白降解药物领域。图片来源:空之客Neomorph管线资产,对于
诺和诺德
而言有怎样的吸引力?投资者又能从中嗅到什么机会?01热门的分子胶在过去一年里,炙手可热的分子胶领域完成了多笔交易,包括
罗氏
两笔平台合作开发交易(合计价值超40亿美元)、
BMS
花1亿美元首付引进
Orum
的
ORM-6151
、
默克
与
Proxygen
的合作(价值25.5亿美元)等。提到分子胶,Protac也是不得不提的一个话题,两者发挥效用的机制都离不开人体细胞内一个天然的回收系统:“泛素-蛋白酶体系统”。UPP是细胞内蛋白降解的主要途径,参与细胞内80%以上蛋白质的降解,而在这个过程中,一种叫“泛素”的分子起到重要的作用,泛素分子在一系列酶作用下,将细胞内的蛋白质分类,从中选出靶蛋白分子,对靶蛋白进行特异性修饰的。分子胶水,简单理解是一类能够诱导蛋白与蛋白之间接近并增强发生相互作用的小分子化合物,当有一个蛋白是泛素连接酶时,分子胶可引起另一个蛋白被“泛素修饰”,从而达到被降解的目的。Protac则更被市场所熟悉,它本质上是一种双功能小分子,一端是结合靶向蛋白的配体,另一端是结合
E3泛素连接酶
的配体,达到募集靶蛋白被降解的目的。近年来Protac的热度有渐渐被分子胶超过的趋势,原因在于分子胶看似更好的“成药性”,由于分子胶更简约的分子结构(没有Protac的Linker,将两个靶头结合,分子量少了三分之一),具备分子量小、细胞通透性高、口服吸收快等特点。分子胶合Protac的区别图片来源:瞪羚社值得一提的是,分子胶已经有多款药物上市,而Protac还未迎来首个获批药物。目前,
沙利度胺
、
来那度胺
和
泊马度胺
这三款分子胶均被FDA批准,三个药物结构类似,其作用机制都是募集E3泛素连接酶CRBN以降解包括转录因子IKZF1/3在内的目标蛋白,核心适应症均为
多发性骨髓瘤(MM)
。由此,三个药物的类似物又被经常用于现在在研Protac分子的E3连接酶配体。这些第一代分子胶的另一面,则是其惊人的销售峰值。除了最早获批的
沙利度胺
由于不良反应等原因销售受限外,
来那度胺
在2021年达到销售峰值128.21亿美元,
泊马度胺
也在2021年达到33.32亿美元销售峰值。分子胶的吸引力可见一斑。02
Neomorph
的合作反馈巨头战略布局
Neomorph
是一家2020年成立在圣地亚哥的Biotech,成立之初就专注于“分子胶”降解剂,发现并开发“不可成药靶点”的创新新药。市场投资者对于这家公司的管线资产和平台技术知之甚少,唯一被广为人知的是其在2020年底完成了1.09亿美元A轮融资。从
诺和诺德
与
Neomorph
的合作内容来看,双方达成多靶点合作(
诺和诺德
估计看上了公司的技术平台),开发用于心脏代谢和罕见疾病的新型分子胶降解剂。这一交易举措,显然是
诺和诺德
加速罕见病和代谢类布局的重要落子。从2023年
诺和诺德
的年报中的收入构成看,以
糖尿病
和
肥胖症
两大适应症板块(胰岛素、
GLP-1
)的收入已经达到2150.98亿丹麦克朗,占全年总营收的92.61%;而余下的罕见病板块收入仅171.63亿丹麦克朗,同比还下滑了16%。近年来,
诺和诺德
发力“领域拓展”的意图日益显现,一方面有意发力布局其他代谢疾病领域包括
心血管疾病
、
非酒精性脂肪性肝病
等,另一方面2022年公司将生物制药事业部改名为罕见病事业部,加强已有的
血友病
、
生长障碍
业务发展。我们预计未来
诺和诺德
布局新型分子的合作将进一步加速,目前公司罕见病事业部中营收占比最大的是罕见
血液病
细分,而在而在
诺和诺德
最公布的
血友病
疗法康赛珠单抗三期临床数据显示,其临床数据不敌
辉瑞
的马塔西单抗,另外
辉瑞
也有一款
血友病
基因疗法获得了美国FDA上市申请受理,这个领域面临激烈竞争。所以不难发现,
诺和诺德
在除了进一步完善减肥药布局外(收购
Inversago
为了完善口服药布局),大部分其他领域的合作都是围绕新型疗法,比如小核酸、干细胞、分子胶等。对于
诺和诺德
来说,分子胶不仅是一个巨头们在同一起跑线的赛道(第一代分子胶是偶然发现,正在过渡到理性设计阶段),同时也是有足够潜力(理论上可以治疗所有疾病)和造富效应的赛道(BMS的
来那度胺
在前)。03国内关于分子胶的机会相比于Protac,国内分子胶研发者的数量稍逊,大多都是在临床前和临床早期,目前最快的可能是
康朴生物
KPG-818
,已经进入美国二期。图片来源:高特佳投资目前,拥有分子胶临床管线的上市公司分别是
诺诚健华
和正大天晴(中生制药)。
正大天晴
的
TQB3820
是一种新型的
CRBN
调节剂(沙利度胺类似物),在2022年3月进入临床,其能够促进
IKZF1
和
IKZF3
的募集、泛素化和相关蛋白被降解;
IKZF1
和
IKZF3
是淋巴细胞谱系转录因子,是
多发性骨髓瘤
恶性浆细胞存活的关键调节因子,
TQB3820
主要探索的也是
多发性骨髓瘤
、
霍奇金淋巴瘤
等适应症。
诺诚健华
的
ICP-490
同样是一款新型小分子CRBN E3连接酶调节剂,在2022年4月获批临床。众所周知,在
多发性骨髓瘤
药物中有一个最大的问题就是耐药,
ICP-490
显著增强ADCC活性,可以克服前几代免疫调节剂的耐药性,并通过调节免疫增强多种单抗药物疗效。对于更加前沿的分子胶领域,国内创新药上市公司可能还处于较早的搭建研发平台和试错阶段,不敢贸然的确定化合物推进临床,故而看到目前大部分进入临床的均为Biotech新面孔。结语:分子胶又或者是Protac,其实都代表了全球研发者对于人体泛素回收系统的利用开发策略,无疑是在一条船上的。
诺和诺德
们对分子胶的下注,无疑为这个充满想象力的赛道带去了更多的希望。来源 | 瞪羚社(药智网获取授权转载)撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Novo Nordisk A/S
Neomorph, Inc.
Inversago Pharma, Inc.
[+9]
适应症
心血管疾病
多发性骨髓瘤
糖尿病
[+6]
靶点
CB1R
E3泛素连接酶
glucagon
[+3]
药物
ORM-6151
沙利度胺
来那度胺
[+4]
标准版
¥
16800
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