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▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注:本文不构成任何投资意见和建议,以官方/公司公告为准;本文仅作医疗健康相关药物介绍,非治疗方案推荐(若涉及),不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。几周前,百时美施贵宝公司刚刚完成对Karuna Therapeutics 140亿美元的收购。4月6日,BMS在国际精神分裂症研究学会大会上公布了其新子公司的KarXT治疗成人精神分裂症的3 期 EMERGENT项目的中期长期安全性、耐受性和代谢结果数据。在一项名为EMERGENT-4的开放标签延长治疗试验中显示KarXT的疗效可以维持一年,75%以上继续服药一年的患者取得了具有临床意义的结果,达到疗效的患者比例也随着时间的推移而增加。这项研究包括Karuna早先进行的 EMERGENT-2和EMERGENT-3两项三期试验的参与者。在这两项试验中,KarXT组和安慰剂组共招募了110人,包括最初服用 KarXT的48人和服用安慰剂的62人。EMERGENT-2和EMERGENT-3最初共招募了512名患者。无论参试者开始服用的是KarXT还是安慰剂,所有患者都采用相同的小剂量治疗方案,并在一周内逐渐增加剂量。疗效采用阳性和阴性症状量表评分表(PANSS)进行测量,这与之前两项三期研究采用的测量方法相同。一年后,长期研究中的患者PANSS总分平均下降了33.3分。EMERGENT-2与安慰剂相比减少了9.6分(5周后的变化为-21.2分,安慰剂为-11.6分),而EMERGENT-3则减少了8.4分(5周后,KarXT的变化为-20.6分,安慰剂为-12.2分)。此外,75% 的患者的PANSS总分在一年后至少提高了 30%,达到了有临床意义的临界值。与KarXT相关的中期长期代谢结果汇总(EMERGENT-4 和 EMERGENT-5)EMERGENT-4和EMERGENT-5试验是一项为期52周的开放标签3期试验,旨在评估KarXT对成人精神分裂症患者的安全性、耐受性和疗效。截至2023年8月18日数据截止时,中期汇总数据分析包括718名至少接受过一次KarXT治疗的患者,其中134名患者已完成一年的治疗。在汇总分析中,KarXT对体重和长期代谢状况产生了有利影响,大多数患者在52周的治疗过程中关键代谢参数保持稳定或有所改善。在试验过程中,大多数患者(65%)的体重总体上有所下降,更多患者(18%)的体重下降具有潜在的临床意义(变化≥7%),而4%的患者体重增加(变化≥7%)。在完成52周KarXT治疗的患者中,观察到体重平均减轻2.6千克,临床肥胖患者(体重指数大于30千克/平方米)的体重平均减轻幅度更大,达到4.1千克。总胆固醇、甘油三酯和 HbA1c 水平在一年的治疗期间没有明显变化。与KarXT相关的中期长期安全性结果汇总(EMERGENT-4 和 EMERGENT-5)KarXT在52周的治疗中总体耐受性良好,副作用情况与之前的 KarXT 精神分裂症试验一致。试验中的总体停药率为53%,停药的主要原因包括撤销同意(19%)、治疗相关不良事件(15%)、参与者失去随访(8%)和参与者未能遵守方案要求(7%)。在长期EMERGENT试验中,62%的参与者报告了至少一次与治疗相关的不良事件。最常见的治疗相关不良事件(≥5%)是恶心、呕吐、便秘、口干、消化不良、头晕、高血压和腹泻,其中几乎所有不良事件的严重程度均为轻度或中度,且为一过性。到去年4月17日数据截止时,只有29名患者继续参加了开放标签扩展治疗,但在第40周时75%的患者(33名患者)表示继续参加,BMS全球药物开发高级副总裁 Roland Chen表示这种停药率在抗精神病药物的长期延长治疗中很典型。百时美施贵宝公司高级副总裁兼免疫学、心血管和神经科学开发部主管、医学博士Roland Chen表示:"EMERGENT项目的这些长期安全性结果和代谢结果非常令人鼓舞,使我们能够进一步了解KarXT在精神分裂症患者中的耐受性情况。"我们很高兴地看到,在一年的治疗过程中,KarXT 并未出现严重的副作用,尤其是体重增加和代谢功能障碍以及锥体外系症状,这凸显了它为精神分裂症患者提供有意义和差异化选择的潜力。"FDA预计将在9月26日对KarXT做出决定。Karuna还一直在研究KarXT治疗精神分裂症急性精神病和阿尔茨海默氏病精神病的项目,但在2月份收购结束前将这些结果分别推迟到2025年和2026年。Karuna研发管线总结KarXT 是百时美施贵宝收购Karuna的皇冠上的明珠。EMERGENT-2的最初3期数据帮助Karuna的股价一路飙升,投资者希望从这款有望成为几十年来首个可能改变精神分裂症的药物中获取巨大收益。据分析师估计,该药的销售额将达到约60亿美元的峰值。这次收购也可能是BMS一段时间内最大的一次收购。在今年早些时候的一次财报电话会议上,新任首席执行官Chris Boerner表示,在2026年开始的 "过渡期 "内,公司的并购重点将主要围绕 "补强 "展开。在过去六个月中,百时美施贵宝还收购了 Mirati(480 万美元)和 RayzeBio(41 亿美元),并与 SystImmune(8 亿美元预付款)和 Orum(1 亿美元预付款)建立了合作关系。往期文章:140亿美元!BMS收购Karuna拓展神经科学产品管线参考资料:[1]公司公告[2]https://endpts.com版权声明:本文转自生物药大时代,如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即删除 活动推荐 5月 • 第八届大湾区生物医药创新者峰会 关键词: 小分子,XDC,多肽及GLP-1热点话题,80+行业专家(点击下方图片查看详情)▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务,针对客户的真实需求制定系统化解决方案,通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉,同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的,帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议,涵盖小分子新药,大分子新药,改良型新药,BD跨境交易等多个领域,服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。
近日,全球市值第二大药企巨头诺和诺德与生物技术公司Neomorph达成一项交易,双方将共同开发和商业化治疗心血管疾病和罕见病的分子胶降解剂,交易总价值在14.6亿美元,包含预付款、潜在里程碑(临床、商业、销售)。对于全球前十的MNC药企巨头来说,这并不是一个多大的交易,但以“保守谨慎”闻名的诺和诺德而言,这绝对是一次罕见的出手。纵览诺和诺德近几年来的交易,也只有收购Inversago公司获得口服CB1反向激动剂减重协同管线才令其一次性支付了超过10亿美元的现金。更有里程碑意义的是,这次交易也是诺和诺德第一次进军蛋白降解药物领域。图片来源:空之客Neomorph管线资产,对于诺和诺德而言有怎样的吸引力?投资者又能从中嗅到什么机会?01热门的分子胶在过去一年里,炙手可热的分子胶领域完成了多笔交易,包括罗氏两笔平台合作开发交易(合计价值超40亿美元)、BMS花1亿美元首付引进Orum的ORM-6151、默克与Proxygen的合作(价值25.5亿美元)等。提到分子胶,Protac也是不得不提的一个话题,两者发挥效用的机制都离不开人体细胞内一个天然的回收系统:“泛素-蛋白酶体系统”。UPP是细胞内蛋白降解的主要途径,参与细胞内80%以上蛋白质的降解,而在这个过程中,一种叫“泛素”的分子起到重要的作用,泛素分子在一系列酶作用下,将细胞内的蛋白质分类,从中选出靶蛋白分子,对靶蛋白进行特异性修饰的。分子胶水,简单理解是一类能够诱导蛋白与蛋白之间接近并增强发生相互作用的小分子化合物,当有一个蛋白是泛素连接酶时,分子胶可引起另一个蛋白被“泛素修饰”,从而达到被降解的目的。Protac则更被市场所熟悉,它本质上是一种双功能小分子,一端是结合靶向蛋白的配体,另一端是结合E3泛素连接酶的配体,达到募集靶蛋白被降解的目的。近年来Protac的热度有渐渐被分子胶超过的趋势,原因在于分子胶看似更好的“成药性”,由于分子胶更简约的分子结构(没有Protac的Linker,将两个靶头结合,分子量少了三分之一),具备分子量小、细胞通透性高、口服吸收快等特点。分子胶合Protac的区别图片来源:瞪羚社值得一提的是,分子胶已经有多款药物上市,而Protac还未迎来首个获批药物。目前,沙利度胺、来那度胺和泊马度胺这三款分子胶均被FDA批准,三个药物结构类似,其作用机制都是募集E3泛素连接酶CRBN以降解包括转录因子IKZF1/3在内的目标蛋白,核心适应症均为多发性骨髓瘤(MM)。由此,三个药物的类似物又被经常用于现在在研Protac分子的E3连接酶配体。这些第一代分子胶的另一面,则是其惊人的销售峰值。除了最早获批的沙利度胺由于不良反应等原因销售受限外,来那度胺在2021年达到销售峰值128.21亿美元,泊马度胺也在2021年达到33.32亿美元销售峰值。分子胶的吸引力可见一斑。02Neomorph的合作反馈巨头战略布局Neomorph是一家2020年成立在圣地亚哥的Biotech,成立之初就专注于“分子胶”降解剂,发现并开发“不可成药靶点”的创新新药。市场投资者对于这家公司的管线资产和平台技术知之甚少,唯一被广为人知的是其在2020年底完成了1.09亿美元A轮融资。从诺和诺德与Neomorph的合作内容来看,双方达成多靶点合作(诺和诺德估计看上了公司的技术平台),开发用于心脏代谢和罕见疾病的新型分子胶降解剂。这一交易举措,显然是诺和诺德加速罕见病和代谢类布局的重要落子。从2023年诺和诺德的年报中的收入构成看,以糖尿病和肥胖症两大适应症板块(胰岛素、GLP-1)的收入已经达到2150.98亿丹麦克朗,占全年总营收的92.61%;而余下的罕见病板块收入仅171.63亿丹麦克朗,同比还下滑了16%。近年来,诺和诺德发力“领域拓展”的意图日益显现,一方面有意发力布局其他代谢疾病领域包括心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病等,另一方面2022年公司将生物制药事业部改名为罕见病事业部,加强已有的血友病、生长障碍业务发展。我们预计未来诺和诺德布局新型分子的合作将进一步加速,目前公司罕见病事业部中营收占比最大的是罕见血液病细分,而在而在诺和诺德最公布的血友病疗法康赛珠单抗三期临床数据显示,其临床数据不敌辉瑞的马塔西单抗,另外辉瑞也有一款血友病基因疗法获得了美国FDA上市申请受理,这个领域面临激烈竞争。所以不难发现,诺和诺德在除了进一步完善减肥药布局外(收购Inversago为了完善口服药布局),大部分其他领域的合作都是围绕新型疗法,比如小核酸、干细胞、分子胶等。对于诺和诺德来说,分子胶不仅是一个巨头们在同一起跑线的赛道(第一代分子胶是偶然发现,正在过渡到理性设计阶段),同时也是有足够潜力(理论上可以治疗所有疾病)和造富效应的赛道(BMS的来那度胺在前)。03国内关于分子胶的机会相比于Protac,国内分子胶研发者的数量稍逊,大多都是在临床前和临床早期,目前最快的可能是康朴生物KPG-818,已经进入美国二期。图片来源:高特佳投资目前,拥有分子胶临床管线的上市公司分别是诺诚健华和正大天晴(中生制药)。正大天晴的TQB3820是一种新型的CRBN调节剂(沙利度胺类似物),在2022年3月进入临床,其能够促进IKZF1和IKZF3的募集、泛素化和相关蛋白被降解;IKZF1和IKZF3是淋巴细胞谱系转录因子,是多发性骨髓瘤恶性浆细胞存活的关键调节因子,TQB3820主要探索的也是多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤等适应症。诺诚健华的ICP-490同样是一款新型小分子CRBN E3连接酶调节剂,在2022年4月获批临床。众所周知,在多发性骨髓瘤药物中有一个最大的问题就是耐药,ICP-490显著增强ADCC活性,可以克服前几代免疫调节剂的耐药性,并通过调节免疫增强多种单抗药物疗效。对于更加前沿的分子胶领域,国内创新药上市公司可能还处于较早的搭建研发平台和试错阶段,不敢贸然的确定化合物推进临床,故而看到目前大部分进入临床的均为Biotech新面孔。结语:分子胶又或者是Protac,其实都代表了全球研发者对于人体泛素回收系统的利用开发策略,无疑是在一条船上的。诺和诺德们对分子胶的下注,无疑为这个充满想象力的赛道带去了更多的希望。来源 | 瞪羚社(药智网获取授权转载)撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
2024年2月26日,Neomorph宣布与诺和诺德 (“Novo Nordisk”) 签订合作和许可协议,用于发现、开发和商业化多个分子胶降解剂。Neomorph 将领导针对特定靶向药物的发现和临床前活动,诺和诺德获得进一步临床开发和商业化合作项目的独家权利。
根据协议条款,Neomorph 将获得预付款和近期里程碑付款,以及研发资金;还有望获得临床、商业和销售里程碑付款,潜在交易总价值高达14.6亿美元,以及分层特许权使用费。
Neomorph 是一家生物技术公司,通过发现和开发针对“不可成药”靶点的创新药物来解决人类健康的关键问题。
团队由蛋白质降解和分子胶领域的行业领先专家组成,与Dana Farber癌症研究所的蛋白质降解中心保持着重要的紧密联系;2020年12月,Neomorph宣布获得1.09亿美元的A轮融资,以推进专有的靶向蛋白质降解平台和特定项目开发。
目前,公司尚未披露产品进入临床阶段。
本次是诺和诺德首次斥资在蛋白降解领域进行布局。据不完全统计,自2023年以来,在降解剂领域发生超20笔交易;涉及MNC涵盖默沙东、百时美施贵宝(“BMS”)、辉瑞、罗氏、安斯泰来、吉利德。
(一)BMSBMS是近两年布局降解剂领域最积极的公司,近期与VantAI宣布达成战略合作,将共同针对某些治疗靶点发现新的分子胶,将VantAI的几何深度学习能力和BMS在靶向蛋白质降解方面的专业知识相结合,发现和开发新的分子胶疗法。根据协议条款,VantAI将有资格从百时美施贵宝获得高达6.74亿美元的发现、开发、临床、监管和销售里程碑等款项,并可以选择进一步扩展到其他治疗项目。
此外,BMS曾在2023年11月,与Orum签署了一项最终协议,根据协议条款:BMS以 1 亿美元预付款收购了Orum的ORM-6151药物,并有望获得总交易价值约1.8亿美元的里程碑付款。ORM-6151是一类抗CD33抗体的GSPT1降解剂,最初用于治疗急性髓性白血病(AML)和其他CD33表达的恶性肿瘤,已获得美国食品及药物管理局(FDA)批准用于急性髓性白血病或高危骨髓增生异常综合症患者的1期治疗。
(二)默沙东2023年12月,默沙东宣布与C4 Therapeutics(简称“C4T”)签订独家许可和合作协议,共同开发抗体偶联降解剂(DAC)。作为合作的一部分,C4T将负责在药物开发阶段使用其专有的TORPEDO平台开发有效载荷;默沙东将负责抗体偶联,在药物发现阶段创建DAC,并通过临床前、临床开发及商业化推进这些DAC产品。
根据协议条款,C4T将获得1000万美元的预付款;对于合作的首个靶点,C4T 有望获得总计约6亿美元的里程碑付款,以及未来销售的分级特许权使用费。此外,默沙东还拥有三个合作项目的扩大选择权,倘若行使权利,C4T将有资格在整个合作中获得高达约25亿美元的潜在付款。
带有细胞毒性和有效载荷的ADC不断取得的临床和商业成功基础之上,为了改善其DMPK特性,探索将其与靶向蛋白降解剂偶联。ADC和DAC的结构组成相似,主要由单克隆抗体、附着位点、连接子和药物组成;只是ADC的载药通常使用单功能小分子,DAC使用PROTACs。此外,ADC和DAC的最后一个组成成分是有效载荷。ADC通常会释放小分子毒素,而DAC是为PROTAC和分子胶设计的。同样的原理也适用于ADC和DAC:选择性运输毒素或PROTACs,同时最大限度地减少脱靶效应。与ADC有效载荷的广泛的细胞毒性不同,DAC的降解剂有效载荷通常表现出与特定癌症更有针对性的生物活性。
无独有偶,默沙东曾在同年4月与Proxygen宣布达成多年研究合作和许可协议,共同确定和开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂。根据协议条款,Proxygen将获得MSD的预付款,并根据所有项目中特定的研究、开发和商业里程碑的成就,获得最高达25.5亿美元的未来付款。此外,Proxygen有资格获得任何此类产品净销售的版税。
(三)辉瑞同样,辉瑞于2023年12月完成对Seagen的收购;早在2023年9月,Seagen与Nurix签订一项多年期、多靶点战略合作协议,共同开发一种名为抗体偶联降解剂(DAC) 的新型药物,用于治疗癌症。两家公司将两种强大的癌症靶向技术结合起来,即抗体偶联药物(ADC)和靶向蛋白降解剂(TPD),旨在创造具有新作用机制的药物,提升产品的特异性和抗癌活性。
根据协议条款,Nurix 将获得6000 万美元的预付款,并有可能获得高达约 34 亿美元的多个项目的研究、开发、监管和商业里程碑付款。此外,Nurix 将有资格在未来销售中获得中个位数到低两位数的分级特许权使用费,并保留两种合作产品在美国进行利润分享和共同销售的选择权。
(四)罗氏2023年10月,罗氏宣布Monte Rosa达成战略合作和许可协议,共同开发治疗肿瘤和神经系统疾病的新型分子胶药物。
根据协议条款,Monte Rosa将获得 5000 万美元的预付款,并有资格在未来获得可能超过 20 亿美元的临床前、临床、商业和销售里程碑付款以及分级特许权使用费。
此外,双方还商定了一种在前两年内扩大多个目标合作的机制。这种情况下,罗氏需要为提名、临床前、临床、商业和销售里程碑支付额外费用,以及最终产品的分级特许权使用费;Monte Rosa将针对多个选定的癌症和神经系统疾病靶标进行发现和临床前活动,以达到既定目标,并保留合作项目的全部所有权。
同年9月,罗氏与Orionis Biosciences宣布达成超20亿美元合作协议,开发分子胶类药物;时隔一个月再次大手笔布局,可见其重视程度。
(五)安斯泰来
安斯泰来于近两年,在蛋白降解领域共发生2笔交易。
首先是2023年6月,与Cullgen(睿跃生物)达成一项研究合作和独家期权协议,以发现多种创新的蛋白质降解剂。合作通过将Cullgen专有的uSMITE™靶向蛋白质降解平台与安斯泰来的药物发现能力相结合,开发多种靶向蛋白质降解剂。
根据协议条款,安斯泰来将向Cullgen支付3500万美元的预付款。Cullgen还有权在安斯泰来行使领先项目的许可选择权后获得额外的8500万美元付款。如果安斯泰来行使其所有许可选项,并实现所有项目的所有里程碑,Cullgen的总补偿将超过19亿美元。Cullgen也有资格从安斯泰来获得任何潜在商业销售的特许权使用费。
其次是在2023年7月,与PeptiDream达成一项研究合作与许可协议,针对安斯泰来选定的两个靶点发现新型蛋白质降解剂。此外,安斯泰来有权选择将另外三个靶点纳入合作范围。
两家公司计划将PeptiDream的PDPS(肽发现平台系统)技术与安斯泰来的药物发现能力相结合,以发现针对多个不同靶点的下一代蛋白质降解剂。安斯泰来将负责合作产生产品的开发和商业化。总交易金额有望达1060亿日元(8.08亿美元)。
(六)吉利德
2023年3月,吉利德和Nurix共同宣布,吉利德已行使其独家许可Nurix在研靶向IRAK4降解剂NX-0479(GS-6791)的选择权。根据双方的合作、期权和许可协议的条款,Nurix将获得2000万美元的期权行权付款,并可能获得高达4.25亿美元的临床、监管和商业里程碑付款,以及产品净销售的特许权使用费。
该行使权是基于2019年吉利德和Nurix达成的为期多年的协议。根据协议条款,吉利德将有权选择最多5个靶点的候选药物;Nurix将获得4500万美元的预付款,并有望根据药物研发、临床前、临床、监管情况和商业化里程碑的成功实现,以及净销售额版税,获得最高约23亿美元的额外付款。
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