Cell Engager 盛会快讯 — Next-generation Cancer Immunotherapy，路在何方

2024-06-30

免疫疗法

6月29日 “免疫细胞衔接器与肿瘤免疫治疗国际研讨” 进入到第二天，大会由科望医药卢宏韬博士和赛诺菲肖昌春博士主持。会议从不同角度探讨了肿瘤免疫治疗目前遇到的挑战，肿瘤免疫治疗耐药机制研究的前沿进展，及有可能提高临床获益的肿瘤免疫治疗新靶点、新方案。道阻且长，但专家们坚信行则将至，免疫治疗仍是未来能给予肿瘤患者深度持久获益的终极解决方案。大会主持：科望医药卢宏韬博士大会主持：赛诺菲肖昌春博士 6月29日大会精彩内容速递：傅阳心博士清华大学 Topic: Rejuvenating TIL by Antibody-guided Cytokines 傅博士分享课题组通过抗体递送细胞因子特异靶向肿瘤微环境新一代的免疫治疗策略。该治疗策略在临床前多种小鼠肿瘤模型中不仅展现显著抑制肿瘤生长能力，并且避免细胞因子治疗产生的毒性。主要介绍IFN，IL-2和IL-15细胞因子通过与免疫检查点PD-1抗体 (AntiPD-1-laIL-2; AntiPD-1-IL15Rβ+), 肿瘤相关抗原CLDN18.2(CLDN18.2-proIL-2)和 EGFR抗体(EGFR-IFN)组合的多种融合蛋白设计策略，也在机制研究中验证了抗体细胞因子融合蛋白不仅激活肿瘤内预先存在的CD8 T细胞激活达到杀伤肿瘤的效果，而且也为机体提供长久的免疫记忆保护。傅博士在本次大会中的介绍提供了一种免疫治疗的新思路，也为抗体-细胞因子的改造，细胞因子在肿瘤治疗的应用提供了重要的价值。 Vijay Kuchroo博士，哈佛医学院 Topic: Checkpoint Molecules, FoxP3+Tregs and Induction of Anti-tumor Immunity Kuchroo 博士介绍了他关于 TIM-3 和 TIGIT 两个免疫检查点蛋白在抗肿瘤免疫功能方面的最新研究结果。他从介绍 TIM 基因家族的鉴定开始讲起，研究证明 TIM-3 是免疫细胞的负调节因子，而TIM-3/PD-1 联合阻断能够抑制肿瘤生长。进一步研究证明 TIM-3 在调节 DC 功能方面起重要作用。TIM-3 和 TCF1 之间存在互相拮抗的功能。他还展示了对 TIGIT 研究的最新进展。TIGIT 是“检查点”模块(PD1，LAG-3，TIM-3等免疫检查点分子在T细胞上一般会共表达)的一部分，而敲除 TIGIT 可以显著促进抗肿瘤免疫。机制研究证明 TIGIT 是调节 Treg 细胞功能的主要因子。TIGIT 的配体之一 CD155 在不同肿瘤细胞上都有表达，TIGIT 与 CD155 的相互作用能够反向增加肿瘤癌基因的表达，促进肿瘤生长。李斌博士，上海交通大学 Topic: Regulatory T Cell and Personalized Immunotherapy 调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）是一群具有负调节机体免疫反应功能的淋巴细胞，通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的重要作用，Treg也参与肿瘤细胞逃避机体免疫监视和慢性感染。李博士授介绍了实验室近年来针对Treg稳定性、可塑性的调控机制及不同组织特异性Treg所作的研究工作，介绍了靶向Treg细胞在肿瘤免疫治疗，器官移植，治疗自身免疫性疾病和I型糖尿病等领域的潜在应用。李博士授指出个性化治疗是未来肿瘤免疫治疗的发展方向，并对个性化治疗面临的挑战给出了自己的思考。 Thomas Gajewski博士，芝加哥大学 Topic: Advancing Cancer Immunotherapy by Understanding Mechanisms of Resistance Gajewski博士重点介绍了其如何从肿瘤病人的样本信息中探寻肿瘤免疫治疗的耐药机制。Gajewski博士的研究发现存在炎性特征T细胞的肿瘤微环境有助于提高抗PD1治疗的疗效，并且依赖Batf3+DC细胞和CD8+T细胞之间的相互作用；进一步的研究发现存在炎性特征T细胞的肿瘤微环境受多种因素调节，包括肿瘤细胞内在致癌基因，共生微生物群以及免疫调节基因的遗传多样性；其它研究发现肿瘤微环境中多种因素可以影响髓系细胞的功能，比如Beta-catenin，Batf3+ DC细胞减少，M2型细胞增加，肠道微生物群以及遗传型PKCδ缺失型突变促进M1细胞极化等等，增强Batf3+ DC的募集和活性具有潜在的临床治疗价值。Gajewski博士思维敏捷，演讲风趣幽默，不仅对免疫治疗的基础研究有深入的见解，同时作为一名临床医生，从转化医学研究和临床角度提出了很多建设性的建议值得借鉴。苏冰博士，上海交通大学 Topic: Single Cell RNAseq Profiling Colorectal Cancer Immune Microenvironment 苏博士分享了其团队在过去几年中从不同阶段的结直肠癌（CRC）患者中获得的单细胞RNA测序数据。团队不仅关注表达变化，还从更高层面研究，试图了解不同因素之间的相互作用。他们展示了在CRC组织中成纤维细胞和髓样细胞的高度相关性，并进一步调查了这两种细胞类型的亚群，发现FAP+成纤维细胞与MARCO+巨噬细胞在CRC肿瘤中高度相关。FAP+成纤维细胞与MARCO+巨噬细胞之间的相互作用可能会刺激肿瘤中免疫排除结构的形成。临床数据进一步支持了这一点，高FAP和MARCO水平表现出对免疫检查点抑制治疗的低响应。靶向这两种细胞类型可能是一种潜在的治疗策略。同时，数据还显示了CRC进展过程中的肿瘤内异质性的动态变化。人们认为，不同阶段的CRC可能涉及不同的因素。在未来，我们希望通过进一步研究确认CRC进展和免疫检查点抑制耐药性是否可以预测。王俊博士，纽约大学 Topic: Probing Novel Tumor-immune Feedback Modulators for Next-generation Cancer Immunotherapy 王俊博士师从陈列平教授，发现了Siglec-15和FGL1/LAG-3两个全新的抗肿瘤免疫靶点, 2019年在纽约大学建立自己的实验室，继续肿瘤免疫逃避机制的研究。在本次大会上，王博士介绍了他的研究团队对于免疫反馈机制在肿瘤免疫逃逸中机制的最新研究成果。1.LAG-3 二聚体在LAG-3通路的作用；针对LAG-3二聚体形成关键的D2区，开发了best-in-class anti-LAG3抗体，显示出更为显著的抗肿瘤效应。2.抗原呈递蛋白MHC-I的负调控因子- SUSD6/TMEM127/WWP2，在免疫冷肿瘤机制中的重要作用；抑制SUSD6/TMEM127/WWP2这个免疫抑制轴，就可以促进癌细胞MHC-I的抗原呈递，并以CD8阳性T细胞依赖的方式抑制肿瘤生长，延长模式动物的生存时间。3.除了PD-1之外，其他免疫检查点分子的研究进展。王博士团队的研究成果，将促进开发针对PD-1/PD-L1治疗不应答肿瘤患者，特别是免疫冷肿瘤的新治疗途径。李贵登博士苏州系统医学研究所 Topic: Innovative Technologies for Advancing TCR-T Cell Therapies 李教授分享了课题组新型TCR抗原筛选平台以及T细胞功能调控通路的研究。在介绍TCR抗原筛选平台方面，大会主要介绍基于胞的，微流控以及doublet seeker高通量平台精确解析膜蛋白相互作用，尤其在TCR-T细胞抗原筛选方面具有独特的优势; 在介绍T细胞功能调控通路方面，探索长期酸性环境能通过抑制MYC-SLC7A5轴调控T细胞代谢，从而维持T细胞的干性特征。李教授在大会中的介绍不仅对T细胞抗原筛选提供强有力的工具，也让我们对肿瘤微环境影响T细胞功能提供更深入的认识圆桌讨论： Thomas Gajewski博士, 王俊博士, 卢宏韬博士，苏冰博士主持人: 沈宏博士罗氏 Topic: Immuno-oncology Opportunities and Challenges PD-1开启了以“阻断肿瘤免疫逃逸”为核心思想的肿瘤免疫疗法的新时代，并被认为是最有前景的疗法，但20%左右临床有效应答率亟待提高。在圆桌讨论环节，几位嘉宾就肿瘤免疫面临的机遇和挑战进行了激烈的讨论，从学术和工业领域提出了很多新颖的想法和观点。各位嘉宾分享了这几年一些印象深刻的疗法和技术，包括：DLL3-TCB的临床疗效，对靶点/疾病机制的探索对新疗法的启发，临床样本单细胞数据分析更好地帮助了临床转化。大家对Immunogenic cell death（ICD), B细胞相关疗法，致癌病毒（Oncogenic virus）以及小分子药物等在IO领域的机会和挑战进行了充分的讨论。讨论的最后，几位嘉宾对未来几年肿瘤免疫领域的突破进行了展望：包括髓系细胞疗法，TCR-T/CAR-T等在实体瘤治疗上能有所突破，还包括对疾病和生物领域基础机制的深入了解，新的工程改造技术等能更好地帮助临床转化。肿瘤免疫的2.0时代，创新和合作是共识，交流和讨论是捷径，这也是我们这次会议的宗旨。在苏州这片宛如诗画般的美景中，经过两天激荡智慧与创新火花的深入探讨与交流，科望医药主办的 “免疫细胞衔接器与肿瘤免疫治疗国际研讨会” 圆满落下帷幕。我们期待在不久的将来再度相聚，共同见证更多令人振奋的科研突破。关于科望医药科望医药是一家处于临床阶段的生物医药公司，致力于开发变革性的肿瘤免疫治疗药物，旨在造福全世界的癌症患者。公司的创新聚焦在肿瘤微环境的研究，探索和验证更有效的杀伤肿瘤的机制。基于自主开发的专利平台，科望已建立起全球创新的肿瘤免疫治疗产品管线，包括新型的BiME®平台，连接和激活巨噬细胞以消灭肿瘤细胞，同时不会引发炎性细胞因子风暴。更多信息，请访问科望网站www.elpiscience.com