更新于：2024-09-19

WWP2

更新于：2024-09-19

基本信息

别名

AIP2、Atrophin-1-interacting protein 2、HECT-type E3 ubiquitin transferase WWP2

+ [4]

简介

E3 ubiquitin-protein ligase which accepts ubiquitin from an E2 ubiquitin-conjugating enzyme in the form of a thioester and then directly transfers the ubiquitin to targeted substrates. Polyubiquitinates POU5F1 by 'Lys-63'-linked conjugation and promotes it to proteasomal degradation; in embryonic stem cells (ESCs) the ubiquitination is proposed to regulate POU5F1 protein level. Ubiquitinates EGR2 and promotes it to proteasomal degradation; in T-cells the ubiquitination inhibits activation-induced cell death. Ubiquitinates SLC11A2; the ubiquitination is enhanced by presence of NDFIP1 and NDFIP2. Ubiquitinates RPB1 and promotes it to proteasomal degradation.

关联

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2024-12-31·Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry

Expanding the inhibitor space of the WWP1 and WWP2 HECT E3 ligases

Article

作者: Dudey, Ashley P. ; Hemmings, Andrew M. ; Storr, Thomas E. ; Rigby, Jake M. ; Hughes, Gregory R. ; Stephenson, G. Richard ; Chantry, Andrew

The HECT E3 ubiquitin ligases 1 (WWP1) and 2 (WWP2) are responsible for the ubiquitin-mediated degradation of key tumour suppressor proteins and are dysregulated in various cancers and diseases. Here we expand their limited inhibitor space by identification of NSC-217913 displaying a WWP1 IC₅₀ of 158.3 µM (95% CI = 128.7, 195.1 µM). A structure-activity relationship by synthesis approach aided by molecular docking led to compound 11 which displayed increased potency with an IC₅₀ of 32.7 µM (95% CI = 24.6, 44.3 µM) for WWP1 and 269.2 µM (95% CI = 209.4, 347.9 µM) for WWP2. Molecular docking yielded active site-bound poses suggesting that the heterocyclic imidazo[4,5-b]pyrazine scaffold undertakes a π-stacking interaction with the phenolic group of tyrosine, and the ethyl ester enables strong ion-dipole interactions. Given the therapeutic potential of WWP1 and WWP2, we propose that compound 11 may provide a basis for future lead compound development.

2024-11-04·Journal of Cell Biology

Lactylation stabilizes TFEB to elevate autophagy and lysosomal activity

Article

作者: Neculai, Dante ; Huang, Yewei ; Zhou, Tianhua ; Peng, Chao ; Sun, Qiming ; Li, Jin ; Huang, Pintong ; Zhang, Hongtao ; Liu, Wei ; Wang, Yusha ; Peng, Kesong ; Qiu, Xiangmin ; Luo, Gan ; Pu, Maomao ; Liu, Xinchang ; Song, Yue

The transcription factor TFEB is a major regulator of lysosomal biogenesis and autophagy. There is growing evidence that posttranslational modifications play a crucial role in regulating TFEB activity. Here, we show that lactate molecules can covalently modify TFEB, leading to its lactylation and stabilization. Mechanically, lactylation at K91 prevents TFEB from interacting with E3 ubiquitin ligase WWP2, thereby inhibiting TFEB ubiquitination and proteasome degradation, resulting in increased TFEB activity and autophagy flux. Using a specific antibody against lactylated K91, enhanced TFEB lactylation was observed in clinical human pancreatic cancer samples. Our results suggest that lactylation is a novel mode of TFEB regulation and that lactylation of TFEB may be associated with high levels of autophagy in rapidly proliferating cells, such as cancer cells.

2024-07-01·European Journal of Pain

Exploring biomarkers in trigeminal neuralgia patients operated with microvascular decompression: A comparison with multiple sclerosis patients and non‐neurological controls

Article

作者: Lafta, Muataz S ; Schiöth, Helgi B ; Sokolov, Aleksandr V ; Abu Hamdeh, Sami ; Ericson, Hans ; Landtblom, Anne-Marie

AbstractBackgroundTrigeminal neuralgia (TN) is a severe facial pain condition often associated with a neurovascular conflict. However, neuroinflammation has also been implicated in TN, as it frequently co‐occurs with multiple sclerosis (MS).MethodsWe analysed protein expression levels of TN patients compared to MS patients and controls. Proximity Extension Assay technology was used to analyse the levels of 92 proteins with the Multiplex Neuro‐Exploratory panel provided by SciLifeLab, Uppsala, Sweden. Serum and CSF samples were collected from TN patients before (n = 33 and n = 27, respectively) and after (n = 28 and n = 8, respectively) microvascular decompression surgery. Additionally, we included samples from MS patients (n = 20) and controls (n = 20) for comparison.ResultsIn both serum and CSF, several proteins were found increased in TN patients compared to either MS patients, controls, or both, including EIF4B, PTPN1, EREG, TBCB, PMVK, FKBP5, CD63, CRADD, BST2, CD302, CRIP2, CCL27, PPP3R1, WWP2, KLB, PLA2G10, TDGF1, SMOC1, RBKS, LTBP3, CLSTN1, NXPH1, SFRP1, HMOX2, and GGT5. The overall expression of the 92 proteins in postoperative TN samples seems to shift towards the levels of MS patients and controls in both serum and CSF, as compared to preoperative samples. Interestingly, there was no difference in protein levels between MS patients and controls.ConclusionsWe conclude that TN patients showed increased serum and CSF levels of specific proteins and that successful surgery normalizes these protein levels, highlighting its potential as an effective treatment. However, the similarity between MS and controls challenges the idea of shared pathophysiology with TN, suggesting distinct underlying mechanisms in these conditions.SignificanceThis study advances our understanding of trigeminal neuralgia (TN) and its association with multiple sclerosis (MS). By analysing 92 protein biomarkers, we identified distinctive molecular profiles in TN patients, shedding light on potential pathophysiological mechanisms. The observation that successful surgery normalizes many protein levels suggests a promising avenue for TN treatment. Furthermore, the contrasting protein patterns between TN and MS challenge prevailing assumptions of similarity between the two conditions and point to distinct pathophysiological mechanisms.

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2024-06-30

·科望医药

Cell Engager 盛会快讯 — Next-generation Cancer Immunotherapy，路在何方

6月29日 “免疫细胞衔接器与肿瘤免疫治疗国际研讨” 进入到第二天，大会由科望医药卢宏韬博士和赛诺菲肖昌春博士主持。会议从不同角度探讨了肿瘤免疫治疗目前遇到的挑战，肿瘤免疫治疗耐药机制研究的前沿进展，及有可能提高临床获益的肿瘤免疫治疗新靶点、新方案。道阻且长，但专家们坚信行则将至，免疫治疗仍是未来能给予肿瘤患者深度持久获益的终极解决方案。大会主持：科望医药卢宏韬博士大会主持：赛诺菲肖昌春博士 6月29日大会精彩内容速递：傅阳心博士清华大学 Topic: Rejuvenating TIL by Antibody-guided Cytokines 傅博士分享课题组通过抗体递送细胞因子特异靶向肿瘤微环境新一代的免疫治疗策略。该治疗策略在临床前多种小鼠肿瘤模型中不仅展现显著抑制肿瘤生长能力，并且避免细胞因子治疗产生的毒性。主要介绍IFN，IL-2和IL-15细胞因子通过与免疫检查点PD-1抗体 (AntiPD-1-laIL-2; AntiPD-1-IL15Rβ+), 肿瘤相关抗原CLDN18.2(CLDN18.2-proIL-2)和 EGFR抗体(EGFR-IFN)组合的多种融合蛋白设计策略，也在机制研究中验证了抗体细胞因子融合蛋白不仅激活肿瘤内预先存在的CD8 T细胞激活达到杀伤肿瘤的效果，而且也为机体提供长久的免疫记忆保护。傅博士在本次大会中的介绍提供了一种免疫治疗的新思路，也为抗体-细胞因子的改造，细胞因子在肿瘤治疗的应用提供了重要的价值。 Vijay Kuchroo博士，哈佛医学院 Topic: Checkpoint Molecules, FoxP3+Tregs and Induction of Anti-tumor Immunity Kuchroo 博士介绍了他关于 TIM-3 和 TIGIT 两个免疫检查点蛋白在抗肿瘤免疫功能方面的最新研究结果。他从介绍 TIM 基因家族的鉴定开始讲起，研究证明 TIM-3 是免疫细胞的负调节因子，而TIM-3/PD-1 联合阻断能够抑制肿瘤生长。进一步研究证明 TIM-3 在调节 DC 功能方面起重要作用。TIM-3 和 TCF1 之间存在互相拮抗的功能。他还展示了对 TIGIT 研究的最新进展。TIGIT 是“检查点”模块(PD1，LAG-3，TIM-3等免疫检查点分子在T细胞上一般会共表达)的一部分，而敲除 TIGIT 可以显著促进抗肿瘤免疫。机制研究证明 TIGIT 是调节 Treg 细胞功能的主要因子。TIGIT 的配体之一 CD155 在不同肿瘤细胞上都有表达，TIGIT 与 CD155 的相互作用能够反向增加肿瘤癌基因的表达，促进肿瘤生长。李斌博士，上海交通大学 Topic: Regulatory T Cell and Personalized Immunotherapy 调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）是一群具有负调节机体免疫反应功能的淋巴细胞，通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的重要作用，Treg也参与肿瘤细胞逃避机体免疫监视和慢性感染。李博士授介绍了实验室近年来针对Treg稳定性、可塑性的调控机制及不同组织特异性Treg所作的研究工作，介绍了靶向Treg细胞在肿瘤免疫治疗，器官移植，治疗自身免疫性疾病和I型糖尿病等领域的潜在应用。李博士授指出个性化治疗是未来肿瘤免疫治疗的发展方向，并对个性化治疗面临的挑战给出了自己的思考。 Thomas Gajewski博士，芝加哥大学 Topic: Advancing Cancer Immunotherapy by Understanding Mechanisms of Resistance Gajewski博士重点介绍了其如何从肿瘤病人的样本信息中探寻肿瘤免疫治疗的耐药机制。Gajewski博士的研究发现存在炎性特征T细胞的肿瘤微环境有助于提高抗PD1治疗的疗效，并且依赖Batf3+DC细胞和CD8+T细胞之间的相互作用；进一步的研究发现存在炎性特征T细胞的肿瘤微环境受多种因素调节，包括肿瘤细胞内在致癌基因，共生微生物群以及免疫调节基因的遗传多样性；其它研究发现肿瘤微环境中多种因素可以影响髓系细胞的功能，比如Beta-catenin，Batf3+ DC细胞减少，M2型细胞增加，肠道微生物群以及遗传型PKCδ缺失型突变促进M1细胞极化等等，增强Batf3+ DC的募集和活性具有潜在的临床治疗价值。Gajewski博士思维敏捷，演讲风趣幽默，不仅对免疫治疗的基础研究有深入的见解，同时作为一名临床医生，从转化医学研究和临床角度提出了很多建设性的建议值得借鉴。苏冰博士，上海交通大学 Topic: Single Cell RNAseq Profiling Colorectal Cancer Immune Microenvironment 苏博士分享了其团队在过去几年中从不同阶段的结直肠癌（CRC）患者中获得的单细胞RNA测序数据。团队不仅关注表达变化，还从更高层面研究，试图了解不同因素之间的相互作用。他们展示了在CRC组织中成纤维细胞和髓样细胞的高度相关性，并进一步调查了这两种细胞类型的亚群，发现FAP+成纤维细胞与MARCO+巨噬细胞在CRC肿瘤中高度相关。FAP+成纤维细胞与MARCO+巨噬细胞之间的相互作用可能会刺激肿瘤中免疫排除结构的形成。临床数据进一步支持了这一点，高FAP和MARCO水平表现出对免疫检查点抑制治疗的低响应。靶向这两种细胞类型可能是一种潜在的治疗策略。同时，数据还显示了CRC进展过程中的肿瘤内异质性的动态变化。人们认为，不同阶段的CRC可能涉及不同的因素。在未来，我们希望通过进一步研究确认CRC进展和免疫检查点抑制耐药性是否可以预测。王俊博士，纽约大学 Topic: Probing Novel Tumor-immune Feedback Modulators for Next-generation Cancer Immunotherapy 王俊博士师从陈列平教授，发现了Siglec-15和FGL1/LAG-3两个全新的抗肿瘤免疫靶点, 2019年在纽约大学建立自己的实验室，继续肿瘤免疫逃避机制的研究。在本次大会上，王博士介绍了他的研究团队对于免疫反馈机制在肿瘤免疫逃逸中机制的最新研究成果。1.LAG-3 二聚体在LAG-3通路的作用；针对LAG-3二聚体形成关键的D2区，开发了best-in-class anti-LAG3抗体，显示出更为显著的抗肿瘤效应。2.抗原呈递蛋白MHC-I的负调控因子- SUSD6/TMEM127/WWP2，在免疫冷肿瘤机制中的重要作用；抑制SUSD6/TMEM127/WWP2这个免疫抑制轴，就可以促进癌细胞MHC-I的抗原呈递，并以CD8阳性T细胞依赖的方式抑制肿瘤生长，延长模式动物的生存时间。3.除了PD-1之外，其他免疫检查点分子的研究进展。王博士团队的研究成果，将促进开发针对PD-1/PD-L1治疗不应答肿瘤患者，特别是免疫冷肿瘤的新治疗途径。李贵登博士苏州系统医学研究所 Topic: Innovative Technologies for Advancing TCR-T Cell Therapies 李教授分享了课题组新型TCR抗原筛选平台以及T细胞功能调控通路的研究。在介绍TCR抗原筛选平台方面，大会主要介绍基于胞的，微流控以及doublet seeker高通量平台精确解析膜蛋白相互作用，尤其在TCR-T细胞抗原筛选方面具有独特的优势; 在介绍T细胞功能调控通路方面，探索长期酸性环境能通过抑制MYC-SLC7A5轴调控T细胞代谢，从而维持T细胞的干性特征。李教授在大会中的介绍不仅对T细胞抗原筛选提供强有力的工具，也让我们对肿瘤微环境影响T细胞功能提供更深入的认识圆桌讨论： Thomas Gajewski博士, 王俊博士, 卢宏韬博士，苏冰博士主持人: 沈宏博士罗氏 Topic: Immuno-oncology Opportunities and Challenges PD-1开启了以“阻断肿瘤免疫逃逸”为核心思想的肿瘤免疫疗法的新时代，并被认为是最有前景的疗法，但20%左右临床有效应答率亟待提高。在圆桌讨论环节，几位嘉宾就肿瘤免疫面临的机遇和挑战进行了激烈的讨论，从学术和工业领域提出了很多新颖的想法和观点。各位嘉宾分享了这几年一些印象深刻的疗法和技术，包括：DLL3-TCB的临床疗效，对靶点/疾病机制的探索对新疗法的启发，临床样本单细胞数据分析更好地帮助了临床转化。大家对Immunogenic cell death（ICD), B细胞相关疗法，致癌病毒（Oncogenic virus）以及小分子药物等在IO领域的机会和挑战进行了充分的讨论。讨论的最后，几位嘉宾对未来几年肿瘤免疫领域的突破进行了展望：包括髓系细胞疗法，TCR-T/CAR-T等在实体瘤治疗上能有所突破，还包括对疾病和生物领域基础机制的深入了解，新的工程改造技术等能更好地帮助临床转化。肿瘤免疫的2.0时代，创新和合作是共识，交流和讨论是捷径，这也是我们这次会议的宗旨。在苏州这片宛如诗画般的美景中，经过两天激荡智慧与创新火花的深入探讨与交流，科望医药主办的 “免疫细胞衔接器与肿瘤免疫治疗国际研讨会” 圆满落下帷幕。我们期待在不久的将来再度相聚，共同见证更多令人振奋的科研突破。关于科望医药科望医药是一家处于临床阶段的生物医药公司，致力于开发变革性的肿瘤免疫治疗药物，旨在造福全世界的癌症患者。公司的创新聚焦在肿瘤微环境的研究，探索和验证更有效的杀伤肿瘤的机制。基于自主开发的专利平台，科望已建立起全球创新的肿瘤免疫治疗产品管线，包括新型的BiME®平台，连接和激活巨噬细胞以消灭肿瘤细胞，同时不会引发炎性细胞因子风暴。更多信息，请访问科望网站www.elpiscience.com

免疫疗法

2024-03-26

·生物谷

JASN：新研究揭示WWP2调控肾脏纤维化和成肌纤维细胞中的代谢重编程

研究表明，WWP2 是一种新的潜在靶点，可用于开发阻止多种疾病纤维化进展的药物。在一项新的研究中，来自杜克-新加坡国立大学医学院的研究人员发现了一个基因，这个基因在调节驱动肾脏衰竭的细胞的能量供应方面起着至关重要的作用。这一发现为旨在减轻肾脏瘢痕和损伤的疗法提供了一个新的靶点。相关研究结果于2024年3月19日发表在Journal of the American Society of Nephrology期刊上，论文标题为“WWP2 Regulates Kidney Fibrosis and the Metabolic Reprogramming of Profibrotic Myofibroblasts”。慢性肾病（CKD）是一个全球性健康问题，导致全球死亡率居高不下。新加坡受到的影响尤为严重，肾衰竭新增病例居世界第五位，每天约有六名新增患者被确诊。在肾病的晚期，肾脏组织会发生纤维化，造成永久性瘢痕和不可逆转的器官损伤。这通常会导致终末期肾衰竭，而目前的治疗方法非常有限。杜克-新加坡国立大学医学院心血管与代谢紊乱项目的Jacques Behmoaras博士说，“我们的研究重点是成肌纤维细胞（myofibroblast），即一种对纤维化肾组织中的瘢痕形成至关重要的肾细胞。通过研究这些细胞的代谢活动与这种疾病进展之间的联系，我们发现通过调节成肌纤维细胞的能量供应，我们可以控制它们的功能，并有可能阻止肾脏纤维化。” 这些作者分析了来自中国和意大利患者的130多份活检样本。他们的研究结果表明，成肌纤维细胞中WWP2基因的存在与肾脏纤维化的进展有关。该基因对调节线粒体至关重要。线粒体也被称为细胞的能量工厂，因为它们能产生细胞功能所需的能量。论文第一作者、杜克-新加坡国立大学医学院心血管与代谢紊乱项目首席研究科学家Chen Huimei博士说，“在我们的CKD临床前模型中，我们发现较高水平的 WWP2 会重编程这些细胞的代谢，从而促进纤维化的发展。另一方面，缺乏WWP2会促进肾细胞的代谢，减缓瘢痕的形成，从而减轻肾功能障碍和纤维化的严重程度。” 图片来自Journal of the American Society of Nephrology, 2024, doi:10.1681/ASN.0000000000000328 在早先的研究中，这些作者已发现 WWP2 控制着心脏病中的瘢痕形成。靶向患者中的这个基因可以阻止过多瘢痕组织的形成，延缓心力衰竭的进展。杜克-新加坡国立大学医学院计算生物学中心主任Enrico Petretto博士说，“我们的研究表明，WWP2 是一种新的潜在靶点，可用于开发阻止多种疾病纤维化进展的药物。对于CKD来说尤其如此，这种疾病会发展为肾功能衰竭，不治疗会致命。我们的发现为设计治疗这类治疗选择有限的疾病的新型、有前景的疗法铺平了道路。”为此，这些作者正在与风险投资人洽谈开发WWP2抑制剂，以治疗心脏病和肾病。杜克-新加坡国立大学的Patrick Tan 教授说，“鉴于新加坡肾病发病率不断上升，这是一个突破性的发现。这项研究不仅揭示了肾病的遗传机制，还开辟了进行治疗干预的新途径，着就为全球数百万CKD患者带来了希望。”（生物谷 Bioon.com）参考资料： Huimei Chen et al. WWP2 Regulates Kidney Fibrosis and the Metabolic Reprogramming of Profibrotic Myofibroblasts. Journal of the American Society of Nephrology, 2024, doi:10.1681/ASN.0000000000000328. Scientists discover 'powerhouse' gene, opening doors to new treatments for kidney diseasehttps://medicalxpress.com/news/2024-03-scientists-powerhouse-gene-doors-treatments.html

2023-08-11

·生物谷

《细胞》重磅：癌细胞，你躲不住了！华人科学家首次在癌细胞中发现抗原呈递蛋白MHC-I的负调控因子，有望诞生新免疫疗法

免疫细胞和癌细胞之间的“猫鼠大战”，很多时候都以癌细胞的胜利而告终。免疫细胞和癌细胞之间的“猫鼠大战”，很多时候都以癌细胞的胜利而告终。其中一个重要原因，是癌细胞通过清除表面呈递抗原的MHC-I，隐藏了自己的身份，导致免疫细胞认不出迎面走来的癌细胞。这也是炙手可热的免疫治疗拿很多癌症没办法的重要原因之一。由纽约大学格罗斯曼医学院王俊和Iannis Aifantis领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表重磅研究成果，报道了癌细胞表面MHC-I的首个负调控机制，有望催生新的免疫治疗方案。具体来说，他们发现在急性髓系白血病（AML）和一些实体肿瘤的癌细胞中，膜蛋白SUSD6和TMEM127会与MHC-I结合，并招募E3泛素连接酶WWP2泛素化MHC-I，促进MHC-I的降解，进而赋予癌细胞对免疫细胞隐身的功能。好消息是，抑制SUSD6/TMEM127/WWP2这个免疫抑制轴，就可以促进癌细胞MHC-I的抗原呈递，并以CD8阳性T细胞依赖的方式抑制肿瘤生长，延长模式动物的生存时间。纽约大学格罗斯曼医学院的陈旭峰和鲁峤是论文的共同第一作者。论文首页截图由于癌细胞的MHC-I抗原呈递是免疫细胞识别癌细胞的重要方式，因此围绕癌细胞MHC-I调控的研究非常多。不过，绝大部分研究都是围绕MHC-I抗原呈递过程中一些关键蛋白展开的。这些研究发现，一些关键蛋白编码基因的突变或缺失，会导致MHC-I水平下降或者抗原加工/呈递不畅。不过，在王俊等看来，上面的这些MHC-I正调控机制不能完全代表大部分肿瘤免疫原性低的一般机制。更关键的是，因基因变异导致的蛋白功能缺失，很难通过药物干预恢复正常，也就是说，围绕这些靶点很难研发相关的治疗药物。因此，王俊团队将研究重点放在了MHC-I的负调控机制上，也就是寻找那些表达上调会导致癌细胞表面MHC-I水平降低的调控因子。这条路并不好走，因为到目前为止还没有人找到这样的调控因子。不过，王俊团队注意到，这种负调控机制在病毒感染中非常常见。为了找到相关的负调控因子，王俊团队先构建了抗原特异性多肽MHC-I（pMHC-I）报告细胞系，然后在全基因组的水平上开展CRISPR-Cas9功能缺失筛选。经过多次的筛选和分析之后，一个反复出现且排名一直靠前的负调控因子SUSD6浮出水面。由于SUSD6和MHC-I一样定位于细胞膜，王俊团队决定将它作为研究对象。抢占前排的SUSD6 在小鼠和人的AML细胞系中，王俊团队证实，膜蛋白SUSD6确实可以抑制抗原特异性pMHC-I和一般MHC-I的表达，而且SUSD6的缺乏可以促进抗原特异性CD8阳性T细胞反应，增强T细胞对癌细胞的杀伤力。小鼠体内实验也证实了上述结论。更重要的是，除了AML之外，SUSD6在几种人类实体瘤中也显著上调，如胰腺腺癌（PAAD）、胆管癌（CHOL）、胶质母细胞瘤（GBM）和脑低级别胶质瘤（LGG）等。这意味着，实体瘤中可能也存在上述的MHC-I负调控机制。实体瘤可能也存在类似的机制于是，王俊团队将黑色素瘤细胞系B16F10-OVA、肺癌细胞系CMT167、胰腺癌细胞系KPC和肠癌细胞系MC38/CT26的Susd6基因敲除，发现这些实体瘤癌细胞细的MHC-I表达都增强了。基于B16F10-OVA和CT26的小鼠体内研究表明，Susd6的敲降能增加MHC-I的表达和肿瘤微环境中CD8阳性T细胞的占比，延缓两种实体肿瘤的进展，并改善小鼠的存活率，但不影响癌细胞系在体外的生长。如果耗竭两个小鼠模型体内的CD8阳性T细胞，Susd6的敲降的抗癌作用就会消失。以上数据说明，在AML和一些实体瘤中，SUSD6可以通过降低癌细胞表面MHC-I的水平，促进免疫逃逸。敲降Susd6的抗癌效果很明显，且依赖于CD8阳性T细胞至于SUSD6负调控MHC-I的机制，王俊团队也做了深入的探索。原来SUSD6发挥负调控作用，需要膜蛋白TMEM127和E3泛素连接酶WWP2的帮忙。具体来说，SUSD6和TMEM127会与MHC-I结合形成一个三聚体，然后招募E3泛素连接酶WWP2对MHC-I进行泛素化，导致MHC-I被降解。在研究的最后，王俊团队发现，无论是敲降SUSD6还是TMEM127，都能增强肿瘤（AML或实体瘤）MHC-I的表达，并延缓肿瘤生长，延长动物生存时间。机制示意图总的来说，王俊团队的这项研究表明，SUSD6/TMEM127/WWP2是癌细胞表面MHC-I的重要负调控因子，靶向这一组合可以增加肿瘤MHC-I的水平，破除癌细胞对免疫细胞的隐身技能，增强免疫细胞对癌细胞的监视和杀伤作用。不难想见，这一发现对于癌症的免疫治疗，尤其是免疫原性低的“冷”肿瘤的治疗有重要的指导意义。