FGL1

内容来源：小药说药 前言 在肿瘤免疫治疗中，免疫系统主要诱导细胞毒性淋巴细胞的细胞溶解作用来抑制疾病的进展。然而，肿瘤微环境中的CD8+T细胞往往因为持续的抗原刺激，发生耗竭。耗竭的CD8+T细胞持续存在，但逐渐失去其效应器功能、细胞毒性和增殖能力，导致免疫监视功能低下。 耗尽的CD8 T细胞通常表达一整套抑制性免疫检查点受体（ICR），由同源配体触发，通过下游信号通路调节T细胞反应。在耗竭的CD8+T细胞中，阻断ICR和免疫检查点配体（ICL）之间的相互作用是恢复CD8+T细胞的可行策略。考虑到肿瘤微环境中T细胞与其他免疫细胞之间的广泛相互作用，免疫细胞上的免疫检查点配体表达在促进抗肿瘤免疫应答方面与肿瘤细胞上的ICL表达同样重要。因此，有必要深入了解这些ICL，以及哪些因素导致ICL表达的患者间差异。 PD-1的配体 PD-1介导的T细胞抑制可归因于PD-1的两种众所周知的配体，即PD-L1和PD-L2（B7-DC、CD273）。 PD-L1 相比PD-L2，PD-L1是PD-1更主要的配体。肿瘤细胞的PD-L1表达通常发生在恶性转化过程中，然而，除了导致PD-L1在肿瘤细胞中组成性表达的内在因素外，肿瘤微环境中的外在因素也可促进PD-L1的表达，如营养缺乏、代谢物积累和缺氧。 炎症性肿瘤微环境提供了调节PD-L1表达的各种因子。IFN-γ主要由效应T细胞和NK细胞分泌，是各种肿瘤细胞PD-L1最有效的诱导剂。在机制上，IFN-γ诱导的PD-L1上调是通过JAK1/2–STAT1激活介导的，最终由干扰素调节因子1（IRF1）与PD-L1启动子直接结合。除干扰素外，其他炎症介质也调节PD-L1的表达，如TNF-α、IL-6、IL-27、TGFβ等。 肿瘤浸润性免疫细胞表达的PD-L1通过多种机制促进免疫逃逸。在抗原呈递细胞（APC）上表达的PD-L1，包括树突状细胞和巨噬细胞，与表达PD-1的T细胞或共刺激分子CD80顺式相互作用传递抑制信号。此外，来自活化T细胞的PD-L1与其他T细胞或巨噬细胞上表达的PD-1结合，后者促进M2极化。T细胞上表达的PD-L1本身作为受体，可导致活化T细胞的无能状态或凋亡。 PD-L2 作为PD-1的第二配体，PD-L2也赋予PD-1抑制功能，尽管其机制尚不完全清楚。PD-L2以比PD-L1更高的亲和力与PD-1结合，PD-L2的表达最初被认为仅限于树突状细胞或巨噬细胞，但最近的研究表明PD-L2的表达没有以前认为的那么受限制，已有报道表明其表达在许多人类恶性肿瘤中。 与PD-L1一样，PD-L2在肿瘤细胞中通过IFN-γ诱导上调，IFN-β通过促进STAT3与PD-L2启动子的相互作用也具有类似的作用。此外据报道，Th2型细胞因子IL-4和IL-13也可诱导食管腺癌中PD-L2的表达。 在免疫细胞中，IFN-γ和Th2细胞因子参与PD-L2的表达。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是巨噬细胞和树突状细胞中PD-L2的诱导剂。此外，常见的γ链细胞因子，如IL-2、IL-15和IL-21，可在单核细胞或巨噬细胞中诱导PD-L2表达。 TIGIT的配体 TIGIT是一种抑制性受体，主要由NK细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞和耗竭的CD8 +T细胞表达。人TIGIT可与三种配体结合，即脊髓灰质炎病毒受体（PVR，NECL5，CD155）、PVR相关2（PVRL2，NECIN2，CD112）和PVR相关3（PVRL3，NECIN3，CD113），其中PVR对TIGIT的亲和力最高。PVR/TIGIT结合通过磷酸化TIGIT胞内段的免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）或干扰PVR/DNAX相关分子1（DNAM-1，CD226）结合抑制T细胞反应。 PVR是一种粘附分子，在许多类型的实体和血液系统恶性肿瘤中过度表达，其过度表达与不良预后相关。PVR是连接蛋白和连接蛋白样（Necl）分子家族的成员，并参与各种生理过程，包括细胞间粘附、运动、增殖和分化，其过度表达可能以肿瘤细胞固有的方式产生促肿瘤作用。同时，致癌的RAS/RAF/MEK/ERK信号通路通过激活蛋白-1（AP-1）与小鼠成纤维细胞中PVR启动子的直接结合来上调PVR的表达，但尚不清楚RAS/RAF/MEK/ERK信号是否也增加了人类肿瘤细胞中PVR的表达。 然而，就抗肿瘤免疫反应而言，PVR过度表达是否具有促肿瘤或抗肿瘤作用仍不确定。在调节抗肿瘤免疫反应时，PVR可与三种不同的受体结合——DNAM-1、TIGIT和CD96，根据其结合的受体，可能会产生矛盾的效应。许多研究表明PVR是NK细胞功能的刺激因子，然而，鉴于TIGIT与PVR的结合亲和力高于DNAM-1，且TIGIT在肿瘤浸润淋巴细胞上高度表达，因此，肿瘤细胞上的PVR表达如何影响体内效应细胞需要进一步研究。 TIM-3的配体 TIM-3是T细胞耗竭的标志，是免疫治疗中最常见的靶点之一。Tim-3有四种配体：半乳糖凝集素-9（Gal-9）、磷脂酰丝氨酸（PtdSer）、高迁移率族蛋白盒1（HMGB1）和癌胚抗原相关细胞粘附分子1（CEACAM1）。 其中，Gal-9和CEACAM1通过从TIM-3分离HLAB相关转录物3（BAT3）来减弱TCR信号，并最终导致细胞凋亡。此外，TIM-3和CEACAM1之间的细胞内相互作用支持TIM-3的成熟和表面转运。因此，T细胞内缺乏CEACAM1会导致TIM-3在细胞内积聚，并且无法与配体相互作用，从而使T细胞从TIM-3介导的抑制中释放出来。 另一方面，暴露在凋亡细胞外小叶上的PtdSer可触发CD8+树突状细胞或巨噬细胞亚群上表达的TIM-3并诱导吞噬作用。而HMGB1，一种报警蛋白，可以释放到肿瘤微环境中，与游离DNA形成复合物，复合物的形成有助于DNA内化到树突状细胞中以激活内体TLR。而TIM-3结合HMGB1可抑制复合物的形成和随后的树突状细胞激活。迄今为止，已知TIM-3与PtdSer或HMGB1之间的相互作用间接影响T细胞功能，但PtdSer或HMGB1是否直接影响表达TIM-3的T细胞还有待研究。 LAG-3的配体 迄今已发现了五种LAG-3配体：MHC II、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）、α-突触核蛋白原纤维（α-syn）和纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）。与其他配体不同，LAG-3结合α-syn与神经系统中病理性α-syn纤维的细胞间传递有关，与免疫反应无关。 尽管有报道称，LAG-3可以高亲和力结合MHCII，并通过阻止MHCII和CD4之间的相互作用来调节CD4+T细胞，但最近的研究表明，LAG-3与MHCII/肽复合物（pMHCII）的结合通过转导抑制信号抑制CD4+T细胞。 此外，研究还发现，大量表达pMHCII的APC通过LAG-3依赖机制抑制CD8+T细胞的激活。另外，其他配体包括Gal-3、LSECtin和FGL1与LAG-3结合，都可以对肿瘤微环境中的CD8+T细胞进行负性调节。 肿瘤内CD8+T细胞和基质细胞是Gal-3的主要来源，但Gal-3也可由多种类型的肿瘤细胞分泌。LSECtin或FGL1在正常生理条件下在肝脏中表达，在一些肿瘤细胞中高度上调。在肿瘤细胞中通过IL-6或IL-10可诱导LSECtin表达，或通过IL-4也可以在人类单核细胞来源的树突状细胞中诱导LSECtin表达。此外，L-6还增加人肝癌细胞中的FGL1的表达。未来的研究需要验证这些配体的精确分子机制以及它们在LAG-3介导的T细胞抑制中的作用。 VISTA的配体 对于VISTA配体的研究长期处于空白状态。然而，目前多个已发表的研究都强调了潜在的VISTA配体。最近，一项研究确定VSIG3（或 IgSF11）为VISTA配体，这种相互作用有助于抑制T细胞反应。由于VSIG3在造血细胞中的表达是无法检测到的，这种相互作用在体内的生理相关性仍有待验证。 此外，有研究发现，VISTA和P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）之间存在pH依赖性相互作用。研究人员强调了VISTA细胞外结构域的一个独特特性，它富含组氨酸残基。组氨酸的侧链在酸性pH条件下发生脱质子化，例如在TME中发现的侧链，这种翻译后修饰允许与 PSGL-1 结合。鉴于VISTA多聚体（包括 VISTA-Fc）只在酸性条件下与白细胞结合，这种翻译后修饰在决定VISTA配体相互作用中的重要性是不可低估的。 对这一发现的热情有多种原因。首先，PSGL-1和VISTA在调节T细胞活性和肿瘤免疫方面的作用越来越受到重视。其次，pH 和离子环境是调节免疫受体相互作用的一个新的和有价值的概念。这在离子环境在明显影响T细胞免疫命运的肿瘤中尤为重要。更重要的是，这项研究提出了一种创新的策略来构建pH选择性抗体，即配体只针对pH失调的部位（如肿瘤）。 小结 在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过诱导表达和调控不同的ICR和ICL，建立了一个适宜生长的环境。随着肿瘤的发展，ICRs同时受到共同因素的诱导，而相应ICLs的表达具有重叠但独立的调控。此外，肿瘤微环境中存在多种调节因子，每种调节因子都可能对ICL表达产生不同的影响。 由于ICL表达模式可能指示免疫检查点途径的活动，个体间ICL的差异表达谱可用于预测免疫检查点阻断的治疗反应。例如，许多研究表明PD-L1表达与PD-1阻断剂的治疗反应相关。因此，通过识别基于ICL的稳健生物标记物，有可能实现更高的应答率和精确的免疫治疗。 参考文献： 1.Perspectives on immunecheckpoint ligands: expression, regulation, and clinical implications. BMB Rep. 2021Aug 31; 54(8): 403–412. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Jerry 导读： 非小细胞肺癌(NSCLC)在世界范围内具有发病率高、预后差的特点。深入了解非小细胞肺癌的发病机制，寻找新的治疗靶点，对改善非小细胞肺癌的预后至关重要。 8月1日，中国医科大学赵明芳研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“FGL1: a novel biomarker and target for non-small cell lung cancer, promoting tumor progression and metastasis through KDM4A/STAT3 transcription mechanism”，在这项研究中，研究人员发现纤维蛋白原样蛋白1 (FGL1)促进非小细胞肺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。在机制上，研究人员发现Stat3作为一种转录因子，可以被募集到FGL1启动子上，增强FGL1启动子的活性。赖氨酸特异性去甲基化酶4A (KDM4A)与Stat3相互作用，促进甲基从H3K9me3中去除，从而增强Stat3介导的FGL1转录。此外，研究人员观察到Stat3和KDM4A部分通过上调FGL1的表达来促进NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭。另外，FGL1在癌组织(n = 90)中的表达明显高于癌旁非癌组织(n = 90)。而且，与FGL1低表达的患者相比，FGL1高表达的患者总生存期(OS)更短。这些发现提示FGL1表达的动态变化可以作为预测非小细胞肺癌治疗效果的潜在生物标志物。 总之，本研究揭示了FGL1在非小细胞肺癌发生发展中的重要作用及其调控机制，提示其可能成为非小细胞肺癌患者的治疗靶点。 https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-03140-6#Sec10 背景知识 01 肺癌在所有恶性肿瘤中的死亡率排名第一，约占所有癌症相关死亡病例的21%。根据其组织病理类型，肺癌可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中后者约占所有病例的85%。尽管诊断方法有了显著进步，但相当一部分患者在晚期才被诊断出来，失去了手术机会。近年来，治疗模式的进步，特别是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入，显著提高了晚期肺癌患者的生存率。然而，靶向治疗和免疫治疗的疗效仅限于特定人群。此外，不可避免地会出现药物耐药性，导致治疗失败。因此，探索新的治疗靶点仍然是未来努力的关键方向。 2019年，研究人员在Cell上发表了一项研究，强调了纤维蛋白原样蛋白1 (FGL1)作为一种新型免疫检查点的作用，它以受体-配体的方式抑制T细胞活性，可能调节对PD-1/PD-L1治疗的耐药性。同时靶向PD-L1和FGL1可增强肺癌患者的免疫应答和抗癌作用，FGL1作为一种新的免疫治疗靶点，有望成为预测PD-1/PD-L1治疗疗效的生物标志物。除了免疫抑制作用，FGL1还影响肿瘤过程，如上皮-间质转化(EMT)、增殖和耐药性。然而，FGL1更广泛的生物学功能及其在非小细胞肺癌中的作用尚未完全阐明。因此，FGL1在NSCLC中的生物学功能有待进一步研究。以往关于FGL1在肿瘤组织中异常表达的研究表明，IL6/Stat3信号通路、YY1、HNF1a等因素可能影响FGL1的转录。为了阐明FGL1在NSCLC中异常表达的原因，需要进一步研究FGL1的上游调控机制。 FGL1敲低抑制NSCLC的增殖和转移 02 研究人员通过表型实验来阐明FGL1对NSCLC细胞恶性行为的影响。在NSCLC细胞系中，研究人员发现A549和H1975细胞FGL1水平差异最大。因此，以A549和H1975细胞为实验模型，建立了稳定的FGL1沉默细胞系。采用MTS法和集落形成法评价了FGL1对NSCLC细胞增殖能力的影响。抑制FGL1表达可减少菌落形成，显著抑制增殖能力。随后研究人员对A549和H1975细胞进行迁移实验，发现抑制FGL1表达可抑制细胞迁移和侵袭。相反，FGL1在H1299细胞中的过表达增强了NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭。 FGL1敲低抑制NSCLC的增殖和转移 为探讨FGL1在体内的作用，研究人员将携带sh FGL1的慢病毒感染A549细胞建立异位异种移植瘤模型，并将其作为阴性对照慢病毒(sh NC)。这些结果表明，与对照组相比，FGL1敲低组的肿瘤生长显著下降。因此，FGL1通过促进肿瘤细胞的增殖和转移促进NSCLC的进展。FGL1可作为NSCLC新的治疗靶点和预测疗效的生物标志物，具有良好的临床应用潜力。 FGL1可预测NSCLC的疗效 03 研究人员收集了65例局部晚期或转移性NSCLC患者的外周血样本。患者的基线特征见表3。所有患者均接受标准一线ICI治疗，每2个周期进行1次疗效评估。非疾病进展(Non-PD)包括CR、PR和SD患者。共有42例患者采集了2次及以上的外周血标本。截至2024年1月31日，32例患者仍处于非PD状态，10例患者出现疾病进展(PD)。研究人员从外周血中提取CTCss并进行免疫荧光染色。结果显示，所有患者外周血CTCs中均可检测到FGL1。与基线相比，非PD组患者CTCs的FGL1表达显著降低。另一方面，与基线相比，PD组患者CTCs中FGL1的表达显著增加。更重要的是，研究人员发现随着治疗的进展，非PD组中FGL1的表达逐渐降低。相反，在PD组中，随着疾病的进展，患者的FGL1水平显著高于基线和2个周期的时间点。影像学结果显示，患者1接受以替雷利珠单抗为基础的一线治疗，治疗期间获得良好反应。随着FGL1+ CTCs比例的下降，患者的肿瘤评估显示为PR (PFS = 10.3个月)。而接受替雷利珠单抗一线治疗的患者2在治疗期间FGL1+ CTCs比例升高。肿瘤评估提示PD (PFS = 0.9个月)。患者3接受基于信迪利单抗一线治疗2个周期后，FGL1+ CTCs比例下降，肺部病灶减少。随后，FGL1+ CTCs比例增加，导致PD的肿瘤评估(PFS = 6.8个月)。此外，研究人员发现在CTCs中，KDM4A或Stat3的表达与FGL1呈正相关。FGL1与NSCLC预后密切相关，可作为预测NSCLC治疗后进展的生物标志物。 研究小结 04 综上所述，本研究结果表明FGL1在NSCLC组织中异常高表达，促进了NSCLC细胞的恶性行为。组蛋白去甲基化酶KDM4A作为Stat3信号通路的新型共激活因子，激活FGL1启动子，增加FGL1和其他Stat3靶基因的表达。CTCs上FGL1的表达可无创、实时监测NSCLC的疗效和预后，有望成为NSCLC精准治疗的潜在靶点。综上所述，本研究结果为开发新的靶向FGL1的NSCLC治疗策略提供了强有力的理论基础。 参考资料： https://jeccr-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13046-024-03140-6#Sec10 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！ 点击对应文字 查看详情

6月29日 “免疫细胞衔接器与肿瘤免疫治疗国际研讨” 进入到第二天，大会由科望医药卢宏韬博士和赛诺菲肖昌春博士主持。会议从不同角度探讨了肿瘤免疫治疗目前遇到的挑战，肿瘤免疫治疗耐药机制研究的前沿进展，及有可能提高临床获益的肿瘤免疫治疗新靶点、新方案。道阻且长，但专家们坚信行则将至，免疫治疗仍是未来能给予肿瘤患者深度持久获益的终极解决方案。 大会主持：科望医药 卢宏韬博士 大会主持：赛诺菲 肖昌春博士 6月29日大会精彩内容速递： 傅阳心博士 清华大学 Topic: Rejuvenating TIL by Antibody-guided Cytokines 傅博士分享课题组通过抗体递送细胞因子特异靶向肿瘤微环境新一代的免疫治疗策略。该治疗策略在临床前多种小鼠肿瘤模型中不仅展现显著抑制肿瘤生长能力，并且避免细胞因子治疗产生的毒性。主要介绍IFN，IL-2和IL-15细胞因子通过与免疫检查点PD-1抗体 (AntiPD-1-laIL-2; AntiPD-1-IL15Rβ+), 肿瘤相关抗原CLDN18.2(CLDN18.2-proIL-2)和 EGFR抗体(EGFR-IFN)组合的多种融合蛋白设计策略，也在机制研究中验证了抗体细胞因子融合蛋白不仅激活肿瘤内预先存在的CD8 T细胞激活达到杀伤肿瘤的效果，而且也为机体提供长久的免疫记忆保护。傅博士在本次大会中的介绍提供了一种免疫治疗的新思路，也为抗体-细胞因子的改造，细胞因子在肿瘤治疗的应用提供了重要的价值。 Vijay Kuchroo博士，哈佛医学院 Topic: Checkpoint Molecules, FoxP3+Tregs and Induction of Anti-tumor Immunity Kuchroo 博士介绍了他关于 TIM-3 和 TIGIT 两个免疫检查点蛋白在抗肿瘤免疫功能方面的最新研究结果。他从介绍 TIM 基因家族的鉴定开始讲起，研究证明 TIM-3 是免疫细胞的负调节因子，而TIM-3/PD-1 联合阻断能够抑制肿瘤生长。进一步研究证明 TIM-3 在调节 DC 功能方面起重要作用。TIM-3 和 TCF1 之间存在互相拮抗的功能。他还展示了对 TIGIT 研究的最新进展。TIGIT 是“检查点”模块(PD1，LAG-3，TIM-3等免疫检查点分子在T细胞上一般会共表达)的一部分，而敲除 TIGIT 可以显著促进抗肿瘤免疫。机制研究证明 TIGIT 是调节 Treg 细胞功能的主要因子。TIGIT 的配体之一 CD155 在不同肿瘤细胞上都有表达，TIGIT 与 CD155 的相互作用能够反向增加肿瘤癌基因的表达，促进肿瘤生长。 李斌博士，上海交通大学 Topic: Regulatory T Cell and Personalized Immunotherapy 调节性T细胞（Regulatory T cell，Treg）是一群具有负调节机体免疫反应功能的淋巴细胞，通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的重要作用，Treg也参与肿瘤细胞逃避机体免疫监视和慢性感染。李博士授介绍了实验室近年来针对Treg稳定性、可塑性的调控机制及不同组织特异性Treg所作的研究工作，介绍了靶向Treg细胞在肿瘤免疫治疗，器官移植，治疗自身免疫性疾病和I型糖尿病等领域的潜在应用。李博士授指出个性化治疗是未来肿瘤免疫治疗的发展方向，并对个性化治疗面临的挑战给出了自己的思考。 Thomas Gajewski博士，芝加哥大学 Topic: Advancing Cancer Immunotherapy by Understanding Mechanisms of Resistance Gajewski博士重点介绍了其如何从肿瘤病人的样本信息中探寻肿瘤免疫治疗的耐药机制。Gajewski博士的研究发现存在炎性特征T细胞的肿瘤微环境有助于提高抗PD1治疗的疗效，并且依赖Batf3+DC细胞和CD8+T细胞之间的相互作用；进一步的研究发现存在炎性特征T细胞的肿瘤微环境受多种因素调节，包括肿瘤细胞内在致癌基因，共生微生物群以及免疫调节基因的遗传多样性；其它研究发现肿瘤微环境中多种因素可以影响髓系细胞的功能，比如Beta-catenin，Batf3+ DC细胞减少，M2型细胞增加，肠道微生物群以及遗传型PKCδ缺失型突变促进M1细胞极化等等，增强Batf3+ DC的募集和活性具有潜在的临床治疗价值。Gajewski博士思维敏捷，演讲风趣幽默，不仅对免疫治疗的基础研究有深入的见解，同时作为一名临床医生，从转化医学研究和临床角度提出了很多建设性的建议值得借鉴。 苏冰博士，上海交通大学 Topic: Single Cell RNAseq Profiling Colorectal Cancer Immune Microenvironment 苏博士分享了其团队在过去几年中从不同阶段的结直肠癌（CRC）患者中获得的单细胞RNA测序数据。团队不仅关注表达变化，还从更高层面研究，试图了解不同因素之间的相互作用。他们展示了在CRC组织中成纤维细胞和髓样细胞的高度相关性，并进一步调查了这两种细胞类型的亚群，发现FAP+成纤维细胞与MARCO+巨噬细胞在CRC肿瘤中高度相关。FAP+成纤维细胞与MARCO+巨噬细胞之间的相互作用可能会刺激肿瘤中免疫排除结构的形成。临床数据进一步支持了这一点，高FAP和MARCO水平表现出对免疫检查点抑制治疗的低响应。靶向这两种细胞类型可能是一种潜在的治疗策略。同时，数据还显示了CRC进展过程中的肿瘤内异质性的动态变化。人们认为，不同阶段的CRC可能涉及不同的因素。在未来，我们希望通过进一步研究确认CRC进展和免疫检查点抑制耐药性是否可以预测。 王俊博士，纽约大学 Topic: Probing Novel Tumor-immune Feedback Modulators for Next-generation Cancer Immunotherapy 王俊博士师从陈列平教授，发现了Siglec-15和FGL1/LAG-3两个全新的抗肿瘤免疫靶点, 2019年在纽约大学建立自己的实验室，继续肿瘤免疫逃避机制的研究。在本次大会上，王博士介绍了他的研究团队对于免疫反馈机制在肿瘤免疫逃逸中机制的最新研究成果。1.LAG-3 二聚体在LAG-3通路的作用；针对LAG-3二聚体形成关键的D2区，开发了best-in-class anti-LAG3抗体，显示出更为显著的抗肿瘤效应。2.抗原呈递蛋白MHC-I的负调控因子- SUSD6/TMEM127/WWP2，在免疫冷肿瘤机制中的重要作用；抑制SUSD6/TMEM127/WWP2这个免疫抑制轴，就可以促进癌细胞MHC-I的抗原呈递，并以CD8阳性T细胞依赖的方式抑制肿瘤生长，延长模式动物的生存时间。3.除了PD-1之外，其他免疫检查点分子的研究进展。王博士团队的研究成果，将促进开发针对PD-1/PD-L1治疗不应答肿瘤患者，特别是免疫冷肿瘤的新治疗途径。 李贵登博士 苏州系统医学研究所 Topic: Innovative Technologies for Advancing TCR-T Cell Therapies 李教授分享了课题组新型TCR抗原筛选平台以及T细胞功能调控通路的研究。在介绍TCR抗原筛选平台方面，大会主要介绍基于胞的，微流控以及doublet seeker高通量平台精确解析膜蛋白相互作用，尤其在TCR-T细胞抗原筛选方面具有独特的优势; 在介绍T细胞功能调控通路方面，探索长期酸性环境能通过抑制MYC-SLC7A5轴调控T细胞代谢，从而维持T细胞的干性特征。李教授在大会中的介绍不仅对T细胞抗原筛选提供强有力的工具，也让我们对肿瘤微环境影响T细胞功能提供更深入的认识 圆桌讨论： Thomas Gajewski博士, 王俊博士, 卢宏韬博士，苏冰博士 主持人: 沈宏博士  罗氏 Topic: Immuno-oncology Opportunities and Challenges PD-1开启了以“阻断肿瘤免疫逃逸”为核心思想的肿瘤免疫疗法的新时代，并被认为是最有前景的疗法，但20%左右临床有效应答率亟待提高。在圆桌讨论环节，几位嘉宾就肿瘤免疫面临的机遇和挑战进行了激烈的讨论，从学术和工业领域提出了很多新颖的想法和观点。各位嘉宾分享了这几年一些印象深刻的疗法和技术，包括：DLL3-TCB的临床疗效，对靶点/疾病机制的探索对新疗法的启发，临床样本单细胞数据分析更好地帮助了临床转化。大家对Immunogenic cell death（ICD), B细胞相关疗法，致癌病毒（Oncogenic virus）以及小分子药物等在IO领域的机会和挑战进行了充分的讨论。 讨论的最后，几位嘉宾对未来几年肿瘤免疫领域的突破进行了展望：包括髓系细胞疗法，TCR-T/CAR-T等在实体瘤治疗上能有所突破，还包括对疾病和生物领域基础机制的深入了解，新的工程改造技术等能更好地帮助临床转化。肿瘤免疫的2.0时代，创新和合作是共识，交流和讨论是捷径，这也是我们这次会议的宗旨。 在苏州这片宛如诗画般的美景中，经过两天激荡智慧与创新火花的深入探讨与交流，科望医药主办的 “免疫细胞衔接器与肿瘤免疫治疗国际研讨会” 圆满落下帷幕。我们期待在不久的将来再度相聚，共同见证更多令人振奋的科研突破。 关于科望医药 科望医药是一家处于临床阶段的生物医药公司，致力于开发变革性的肿瘤免疫治疗药物，旨在造福全世界的癌症患者。公司的创新聚焦在肿瘤微环境的研究，探索和验证更有效的杀伤肿瘤的机制。基于自主开发的专利平台，科望已建立起全球创新的肿瘤免疫治疗产品管线，包括新型的BiME®平台，连接和激活巨噬细胞以消灭肿瘤细胞，同时不会引发炎性细胞因子风暴。更多信息，请访问科望网站www.elpiscience.com