慢性肾脏病患者接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗和COVID-19疫苗研究进展

2023-01-07

疫苗临床终止临床研究

中文摘要通过全面综述慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者流感、肺炎、COVID-19疫苗接种的有效性和安全性研究显示，接种以上疫苗可降低CKD患者感染流感病毒、肺炎球菌、新型冠状病毒的风险，使该类人群受益。国内外指南均推荐高风险人群加强这些疫苗的接种。现阶段针对CKD患者疫苗接种安全性和有效性的数据尚不充足，且国内尚缺乏针对CKD患者疫苗接种的指南，如何优化该人群的疫苗免疫策略也仍待解决。应采取有效措施加强知识普及和指南宣传，提高疫苗接种率，进一步加强CKD患者接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗和COVID-19疫苗的临床研究，以切实改善CKD患者的生存现状和预后。正文慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是指各种原因引起的慢性肾脏结构或功能障碍，按照肾小球滤过率分为1—5期，进展至终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）后的 CKD 患者需通过透析或肾移植维持生命，给患者家庭和社会带来沉重的负担[1]。感染是CKD患者发病与死亡的主要原因，季节性流感、侵袭性肺炎以及COVID-19均可导致严重的疾病负担[2]。CKD患者的免疫功能受损，且常接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，其感染风险是健康人群的3〜4倍，预防感染可有效减少CKD患者肾功能急剧恶化的风险，延缓CKD进展[1]。疫苗接种是预防感染性疾病的重要手段，大多数国家已在健康人群中建立了完善的疫苗接种体系，然而对CKD患者等特殊人群的疫苗接种策略仍存在一定不足。目前，国内外已针对CKD患者开展相关疫苗的临床研究。本文旨在对CKD患者接种流感、肺炎、COVID-19疫苗现状进行阐述，为进一步指导CKD患者的免疫接种提供更多科学依据和借鉴。1CKD患者流感疫苗接种研究现状免疫功能低下人群是流感病毒感染的高危人群，发病和死亡风险远高于其他人群，但目前流感疫苗覆盖率远低于预期水平[3]。德国1项CKD患者流感疫苗接种率的随机对照研究结果显示，2012—2017年间CKD患者接种率仅为41.1%〜46.9%[4] 。1项研究对血液透析患者的流感疫苗流感疫苗接种知识、态度和行为调查发现，患者对疫苗接种的认知较差，拒绝接种疫苗的患者主要担心不良事件发生（29.2%）、认为接种疫苗无效（26.4%）或缺乏有关接种疫苗的信息（22.6%）[5]。鉴于CKD患者流感相关住院和死亡风险较高，改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）、免疫实践咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）、美国CDC等制定的指南均建议每年接种1剂流感疫苗用于一级预防[6-8]。《中国流感疫苗预防接种技术指南（2021—2022）》亦推荐按照优先顺序对重点和高风险人群进行接种，其中在慢性病患者流感疫苗接种中指出，肝肾功能不全、代谢性疾病等慢性病患者、患有免疫抑制疾病或免疫功能低下者，患流感后出现重症的风险很高，应优先接种流感疫苗[9]。1.1非透析CKD患者流感疫苗接种 1项队列研究分析了 2008—2013年因肾脏疾病住院的22 590例老年患者，发现流感疫苗接种与30 d住院死亡率、败血症和重症监护的低风险显著相关，流感疫苗接种可降低因肾脏疾病住院老年患者的并发症和死亡率，此外，接种过流感疫苗的患者住院时间较短，医疗费用较低[10] 。1项对所有分期的非透析CKD患者的开放性对照研究发现，接种1剂流感疫苗可产生足够的保护性抗体，接种2剂诱导的免疫应答更强，在CKD早期（1—3期）和晚期（4—5期）接种流感疫苗流感疫苗的效果无显著差异，接种20周后抗体阳转率和几何平均滴度（geometric mean titer，GMT）均下降[11]，表明非透析CKD患者有再次暴露于流感相关并发症的风险，因此建议非透析CKD患者接种流感疫苗后应监测其保护性抗体水平，必要时进行加强免疫。1.2透析CKD患者流感疫苗接种关于流感疫苗接种对血液透析患者的保护作用存在争议，流感疫苗的免疫应答可能受到许多因素，例如年龄、合并症或炎症的影响。1项对血液透析患者的血凝抑制抗体产生的影响因素分析发现，血液透析患者接种流感疫苗诱导的抗体生成主要与既往疫苗接种和年龄相关，与炎症和血液中铁含量无关[12]。在对血液透析患者接种流感疫苗的疗效和临床结果研究中发现，在接种疫苗的血液透析患者中流感感染相关并发症有减少趋势。亚组分析发现与未接种流感疫苗患者相比，接种流感疫苗的糖尿病血液透析患者中流感病毒感染发生率较低[13]。1项研究比较了接种和未接种流感疫苗流感疫苗的接受血液透析的ESRD患者住院率、发病率和死亡率，发现接受血液透析的ESRD患者，尤其是老年患者接种流感疫苗流感疫苗可降低其肺炎/流感等发病、住院、重症监护及死亡的风险[14]。1.3器官移植受者流感疫苗接种 1项单中心回顾性研究分析了 2009年流感大流行期间肾移植受者（22例）与非移植非免疫功能低下人群（53例）的流感病毒感染特点，发现虽然两者的发病率和死亡率无明显差异，但急性肾功能衰竭的发生率在前者中高达40.9%，而在后者中为17.0%[15]。肾移植受者流感病毒感染的发病和死亡风险可能增加或引起急性异体移植排斥反应，因此应考虑每年例行接种流感疫苗流感疫苗[16]。1项研究比较了肾移植受者和普通人群接种三价流感疫苗前后对流感病毒抗原的体液免疫和细胞免疫应答，其中9例患者研究期间接受隔日或每日低剂量的激素治疗，研究结果发现患者对所有流感病毒株都表现出显著的免疫应答，两组人群在接种流感疫苗后对任何流感病毒株的平均淋巴细胞刺激指数都没有明显变化，证明了流感疫苗在肾移植受者中的有效性。此外，肾移植受者接种流感疫苗后免疫应答或抗体水平、淋巴细胞刺激指数均与异体移植功能恢复程度、免疫抑制治疗剂量或持续时间之间没有相关性[16]。一般认为肾移植受者接种流感疫苗可能会导致其产生或增高抗HLA抗体水平，1项评估了2005—2006年流感季节肾移植受者接种流感疫苗的安全性研究发现，肾移植受者免疫应答率低于健康人群，接种流感疫苗后未出现排斥反应[17]。但仍需要扩大样本量，以进一步研究肾移植受者流感疫苗接种的免疫原性和安全性。1.4ESRD患者流感疫苗加强剂量接种标准剂量流感疫苗（standard-dose influenza vaccine，SDV）对ESRD患者的益处可能有限，而高剂量流感疫苗（high-dose influenza vaccine，HDV）是ESRD患者的一种替代接种策略[18]。1项纳入2010—2013年421 482例成年血液透析患者的回顾性队列研究显示，美国ESRD患者接种流感疫苗的比例从2010年的68.3%增加到2013年的72.4%。在研究期间，0.9%患者接种了HDV，其中仅16.7%<65岁患者接种了HDV，而在≥65岁患者中，高龄患者（>79岁）和在医院接受透析的患者接种HDV比例更高[18]。1项研究分析了2010—2016年流感季节期间老年ESRD患者接种流感疫苗的安全性，发现与接种SDV患者相比，接种HDV患者发生一般轻度不良事件的风险增加，这与在普通老年人群中的临床研究结果一致，2组患者发生严重不良事件的风险均低[19]。在接种HDV透析患者中的有效性研究发现，与SDV相比，2016—2017年接种HDV与透析患者住院率较低相关[20]。但另1项研究发现接种HDV与SDV的维持性血液透析患者的死亡率、因流感或肺炎住院以及流感样疾病的风险无差异，对于HDV在ESRD人群中的接种策略仍需进一步探索[21]。1项评估血液透析、腹膜透析患者和肾移植受者接种流感疫苗的有效性Meta分析结果显示，HDV不能有效增强免疫原性，因此不建议血液透析、腹膜透析患者和肾移植受者使用HDV[22］。2CKD患者肺炎球菌疫苗接种研究现状作为肺炎球菌感染的高风险人群，ACIP和KDIGO建议CKD患者应接种肺炎球菌疫苗，且5年后应加强免疫[6，8]。1项前瞻性队列研究比较了1995—2010年的3 800例CKD患者与非CKD患者肺炎的流行病学、临床特征和结局，结果发现肺炎球菌是最常见的病原体且CKD患者较非CKD患者肺炎的死亡率更高[2]。在CKD患者中年龄和住院期间心脏并发症是死亡的独立危险因素，而既往肺炎球菌疫苗接种是保护因素。肺炎是CKD患者的严重并发症，因此CKD患者接种肺炎球菌疫苗十分必要。2.1CKD患者肺炎球菌疫苗接种 ACIP推荐免疫缺陷患者接种23价肺炎球菌多糖疫苗（23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV23）和13价肺炎球菌结合疫苗（13-valent pneumococcal conjugate vaccine，PCV13）[23]。然而，关于疫苗对CKD患者效果的数据仍然相对较少。与健康人群相比，CKD患者接种肺炎球菌疫苗后的抗肺炎球菌IgG滴度较低，肺炎球菌感染发作次数较多[24]。1项多中心研究评估了接种PPV23与因肺炎和急性心脏事件住院和死亡风险的关系。PPV23接种与血液透析患者预后良好、发生心脏事件风险低相关，提示PPV23可通过直接预防心血管事件改善患者预后[25]。另1项研究评估了 PCV13在CKD患者中的免疫原性，结果发现接种PCV13后注射部位疼痛是最常见的局部反应，在ESRD患者和透析患者接种PCV13后2个月，可产生血清抗体应答，但接种PCV13后12个月抗体水平下降，仍需进一步研究CKD患者接种肺炎球菌疫苗后的免疫应答及抗体监测间隔时间[26]。2.2透析患者肺炎球菌疫苗接种在透析患者中，肺炎球菌疫苗接种率仍低于预期水平，美国1项研究发现，2006—2016年期间，季节性流感疫苗的接种率由2006—2007年的52%稳步上升至2015—2016年的71%，而肺炎球菌疫苗接种率仅为53%，遵循ACIP建议接种疫苗可能直接降低ESRD透析患者罹患疫苗可预防疾病的并发症风险[27]。1项对血液透析患者流感和肺炎球菌疫苗接种率及影响因素的研究结果显示，纳入的360例血液透析患者中51.4%至少接种过1次流感疫苗，而仅有14.4%曾接种肺炎球菌疫苗。在未接种肺炎球菌疫苗的患者中，76.2%表示未接种疫苗的原因是缺乏相关疫苗知识，因此向患者提供有关肺炎球菌疫苗接种的信息对提高疫苗接种率至关重要[28]。 1项纳入155例血液透析患者的前瞻性纵向研究发现，PCV13接种1个月后抗体阳转率为23.5%~94.1%，接种12个月后降至23.5%~65.0%[29]。1项回顾性研究分析了2003—2005年间的流感疫苗与肺炎球菌疫苗的接种率并评估了肺炎球菌疫苗接种对118 533例血液透析患者住院和死亡影响。结果显示，肺炎球菌疫苗的接种与降低死亡率、心血管死亡和因菌血症/尿毒症/脓毒症住院风险显著相关，且肺炎球菌疫苗与流感疫苗同时接种可能具有增益协同作用。此外，CKD患者接种肺炎球菌疫苗后抗体水平衰减较快，可通过加强免疫提高接种效果。与建议每5年接种1次相比，血液透析患者缩短再次接种时间可能获益更明显[30]。尽管疫苗接种后CKD患者对某些病原体和疫苗的长期免疫应答可保持不变，但疫苗效力可能会降低，研究表明CKD患者抗体阳转率较低且体液免疫应答受损[31]。1项研究评估了透析和非透析CKD老年患者接种非佐剂季节性流感疫苗佐剂季节性流感疫苗（T细胞依赖性）和PPV23（T细胞非依赖性）的免疫应答，结果发现既往巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）血清抗体阳性与PPV23免疫原性较低相关，非透析CKD患者对疫苗的应答与年龄和性别匹配的健康人群相似，CKD患者的免疫特征与疫苗免疫原性无关，既往PPV23接种和CMV感染可能会影响疫苗的免疫原性。需要对疾病特异性和环境免疫调节因素加以重视，以优化老年高危人群的疫苗接种策略[31]。虽然研究发现PCV13在某些免疫功能低下的成人中较PPV23的免疫原性更高，但既往研究发现接种PPV23可能会降低PCV13的免疫原性。1项准实验设计Ⅳ期临床研究比较了 PCV13与PPV23在预先接种或未接种PPV23的≥50岁的血液透析患者中的免疫原性，结果发现在未接种PPV23的血液透析患者中，既往接种PPV23的患者接种PCV13的免疫原性较低[29]。PPV23接种后免疫应答可能导致B细胞亚群的长期变化，尤其是与免疫应答中记忆性B细胞显著减少相关，这可能会降低既往PPV23免疫后再接种PCV13的CKD患者免疫原性[32]。另1项临床研究比较了在预先接种或未接种PPV23的重度CKD（4—5期）患者中PCV13的免疫原性和安全性，结果发现与未接种PPV23的患者相比，既往接种PPV23的患者中大多数血清型特异性IgG和IgM以及血清型3型特异性IgA均高于无PPV23接种史的患者。接种PPV23超过1年的CKD患者对PCV13的免疫应答弱于无PPV23接种史的患者。PCV13接种后几乎所有血清型特异性抗体均显著升高，部分血清型特异性IgG和IgM升高持续1年。此外，虽然既往接种PPV23的患者接种PCV13后可能导致更多的全身性不良事件发生，但均在轻到中度的范围[33]。2.3肾移植受者肺炎球菌疫苗接种根据美国CDC数据，器官移植受者的侵袭性肺炎球菌性疾病发生率是普通人群的25倍[27]。建议免疫功能低下的人群接种肺炎球菌疫苗，目前已证实其可以降低侵袭性肺炎球菌性疾病的发生率[34]。1项横断面调查描述了220例丹麦肾移植受者和肾移植等候名单患者的流感和肺炎球菌疫苗的接种水平和预测因素，结果发现自我报告的流感疫苗接种率为41.8%〜53.2%，并且肾移植等候名单患者接种率高于肾移植受者，而肺炎球菌疫苗的总接种率仅为4%，未接种疫苗的原因主要是缺乏信息、认为自己的健康状况良好以及担心不良反应，因此，流感和肺炎球菌疫苗在该人群中的接种率仍不理想，提高患者和医生对指南的认知教育十分必要[35]。此外，移植受者接种肺炎球菌疫苗是否会引发排斥反应仍然存在争议，1项研究发现接种PCV13后抗HLA抗体总体情况没有变化，女性肾移植受者在接种PCV13后可能更容易诱导抗HLA抗体[34]。1项包括18项前瞻性研究的Meta分析表明，与健康对照组相比，肾移植受者对肺炎球菌疫苗的血清学反应降低，免疫应答水平下降更快[36]。疫苗接种计划中的推荐免疫方案在肾移植受者中的反应率和持久性仍不确定，此外对免疫应答相关因素的影响尚未明确，还需要进一步的研究来优化肾移植受者肺炎球菌疫苗接种方案。3CKD患者COVID-19疫苗接种研究现状 COVID-19目前已成为45〜84岁人群的第3大死亡原因，CKD极大增加了罹患该疾病的风险，有效和安全的COVID-19疫苗以及持续感染缓解策略是目前遏制持续疫情和降低新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染风险的重要选择[37]。考虑到疫苗对重症COVID-19的免疫潜力超过了潜在感染风险，英国肾脏协会和美国国家肾脏基金会等主要肾脏病学协会均建议CKD患者优先接种COVID-19疫苗[38]。我国《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》也指出，免疫功能受损人群（如恶性肿瘤、肾病综合征患者等）是感染SARS-CoV-2后的重症、死亡高风险人群，建议该类人群接种COVID-19疫苗[39]。3.1透析患者COVID-19疫苗接种由于免疫性疾病患者和应用免疫抑制剂者在COVID-19疫苗前期临床研究中多被排除在外，因此COVID-19疫苗的免疫原性和安全性在CKD患者这一高危人群中仍未明确[40]。目前仅有少量在血液透析患者、肾移植受者中进行COVID-19疫苗接种的研究报道。1项多中心前瞻性观察研究中，53.5%和54.5%的CKD患者分别在接种第1剂和第2剂COVID-19疫苗后产生免疫应答，28 d时95%患者产生抗体，其中肾移植受者79%、血液透析患者98%、腹膜透析患者99%、非透析CKD患者100%[41]。1项观察性、前瞻性多中心队列研究评估了该人群对mRNA-1273（美国Moderna公司）或BNT162b2（美国Pfizer公司）mRNA COVID-19疫苗的体液免疫和细胞免疫应答。结果显示，97.7%患者出现了免疫应答，血清抗体阳转率为95.4%，高龄和免疫抑制治疗与低抗体水平相关。在接受维持性透析的肾衰竭患者中，mRNA疫苗接种产生了较高水平的体液和细胞免疫应答[42]。另1项研究评估了582例接种2剂BNT162b2或mRNA-1273疫苗的CKD患者抗体应答，在首次接种疫苗后91 d发现12.5%CKD患者、12.1%血液透析患者和50%肾移植受者无免疫应答，且CKD患者的抗体滴度明显高于血液透析患者或肾移植受者[43]。1项纳入27项研究的Meta分析评估了2 789例接受肾脏替代治疗的ESRD患者接种BNT162b2或mRNA-1273疫苗后4周内的免疫应答变化趋势，结果显示血液透析患者第1周和第4周的体液和细胞免疫应答比例分别为87.29%〜88.78%和62.86%〜85.78%，肾移植患者第1周和第4周的体液和细胞免疫应答比例分别为2.60%〜29.87%和5.13%〜59.84%。在整个随访过程中，健康对照组体液和细胞免疫应答比例均维持在93%以上，血液透析和肾移植组低于健康对照组[44]。1项多中心观察性研究结果显示，血液透析患者首次接种mRNA或腺病毒载体COVID-19疫苗后2周，其抗体相关应答低于腹膜透析患者和健康人群或既往感染SARS-CoV-2未接种疫苗的血液透析患者[45]。1项回顾性观察研究中，39例腹膜透析患者接种2剂mRNA-1273疫苗后血清阳转率高达97.4%，而且接种后抗体滴度高，耐受良好，最常见的局部不良事件是注射部位疼痛（71%），无严重不良事件发生[46]。但相关研究发现透析患者对COVID-19疫苗的体液免疫应答异常，且接种COVID-19疫苗后抗SARS-CoV-2刺突蛋白IgG抗体水平达到峰值的时间较长，出现免疫应答延迟。而在非CKD患者中，延长mRNA疫苗Vaxzevria和腺病毒载体疫苗Comirnaty第1剂和第2剂的接种间隔时间可改善免疫应答。1项关于延长第1和第2剂COVID-19疫苗的间隔时间对血液透析患者体液免疫应答影响的横断面研究发现，大多数患者接种了2剂mRNA疫苗，抗SARS-CoV-2抗体滴度水平的增高与疫苗剂量、间隔时间延长、低血清钙水平、既往COVID-19疫苗接种独立相关；疫苗接种后抗体阳转率高达89.9%，但39.3%患者第3剂接种后47 d才出现高水平抗体滴度[47]。另1项研究分析了初次接种BNT162b2疫苗的血液透析患者在接种6个月后的结合抗体和中和抗体滴度，在第6周时，96.6%患者可检测到免疫应答，第12和24周时血清阳转率分别降至91.5%和79.7%，中和抗体阳性率从第6周的79.6%下降到第24周的32.8%，与免疫应答消失关联性最强的危险因素是低血清白蛋白，因此接受BNT162b2接种6个月后的血液透析患者仍有感染和传播SARS-CoV-2的风险[48]。1项多中心前瞻性对照研究评估了接种2剂mRNA-1273疫苗的CKD患者的免疫原性和安全性，发现透析患者及肾移植受者发生全身接种相关不良事件较少；4—5期CKD和透析患者接种疫苗后的免疫应答几乎与对照组相当，而肾移植受者的应答较差，与对照组相比，中和抗体滴度和T细胞应答显著降低，因此有必要针对该人群制定替代疫苗接种策略[49]。越来越多的证据表明，免疫抑制人群接种COVID-19疫苗后可出现免疫应答延迟，在初次接种疫苗后1〜2个月内给予第3剂可显著提高抗体水平，特别是在初始应答较差的患者中。透析患者对腺病毒载体疫苗的免疫应答低于mRNA疫苗。尽管透析患者免疫应答并不理想，但初步数据显示，接种疫苗可部分预防SARS-CoV-2感染和需要住院治疗的严重疾病。随着免疫力的逐渐减弱和具有高免疫逃逸潜力SARS-CoV-2变异株的出现，透析患者需要在初次强化疫苗接种4〜6个月后再进行加强免疫[50]。3.2肾移植受者COVID-19疫苗接种早期数据表明COVID-19疫苗是安全的，因此强烈建议所有移植受者使用，但多份报告表明接种2剂mRNA疫苗后抗体应答减弱。COVID-19疫苗在普通人群中具有较高的免疫原性，而近50%的移植受者没有对疫苗产生免疫应答，且关于移植受者接种疫苗后出现突破性感染病例的报告越来越多，即相当大比例的移植受者仍然存在感染风险[50]。1项比较了299例等待移植患者和237例移植受者在移植后1年内的SARS-CoV-2感染率和预后的队列研究发现，在等待移植患者中感染更为常见，在移植受者中COVID-19相关死亡风险更高[51]。1项前瞻性队列研究纳入145例接受了肾移植和31例等待肾移植的ESRD患者，分别观察他们接种首剂疫苗后（包括BNT162b2和mRNA-1273）产生的抗体滴度，旨在研究肾移植受者接种单剂疫苗后早期的抗体产生和免疫应答情况，结果发现ESRD患者在接受肾移植后，产生抗体的能力明显下降，可能与肾移植受者的免疫抑制状态有关，建议患者在移植前尽可能完成COVID-19疫苗接种[52]。KDIGO指南及国内《肾移植受者新型冠状病毒疫苗接种建议》中也明确建议在移植前完成普通人群和免疫功能低下人群的疫苗接种，减毒活疫苗应至少在移植前4周接种完毕，而术前未接种者则建议术后3个月开始接种[7，53]。 1项非随机早期观察性研究纳入接受首剂COVID-19疫苗（50% mRNA-1273，50% BNT162b2）接种的187例实体器官移植（solid organ transplantation，SOTR）受者（52% 肾移植、19%肝移植、14%心脏移植、9%肺移植、6%其他），所有接种者无任何急性排斥反应、神经系统疾病或过敏反应的报告，大多是轻微的局部反应如接种部位疼痛，少见发热或寒战等全身不良反应，局部/全身不良反应的发生率与非SOTR相似，且在早期随访中没有发现移植排斥[54]。另1研究显示，SOTR受者接种2剂COVID-19疫苗不良反应严重度与1剂相似[55]。2项前瞻性队列研究分别纳入了242例和205例接种了1剂和2剂 mRNA-1273疫苗的肾移植受者，在接种后28 d检测其抗体滴度，发现在接种1剂mRNA-1273后有10.8%患者血清抗体阳性，在接种2剂疫苗后有48.0%患者血清抗体阳性[56-57]。1项前瞻性队列研究纳入136例接种了2剂BNT162b2疫苗的肾移植受者和25例接受1剂疫苗健康对照，发现肾移植受者接种疫苗后的抗体阳性率低于健康人群[58]。肾移植受者免疫后抗刺突蛋白抗体生成率较低，而其他CKD患者免疫后抗刺突蛋白抗体生成率接近100%，这表明肾移植受者是感染SARS-CoV-2的高风险人群，尽管存在免疫应答低下、抗体滴度低等问题，但肾移植受者可通过持续的隔离措施和增加疫苗接种剂次来提高免疫应答[41]。此外，需注意的是虽然多种COVID-19疫苗已在临床广泛应用，但有文献报道接种COVID-19疫苗后出现新发肾小球病或原有肾小球病复发，在首剂或第2剂接种后均有发病；新发病例多对激素敏感，复发病例经药物调整治疗后预后良好，部分可自行缓解[59-60]。因此，采取个体化接种策略有助于促进CKD患者COVID-19疫苗接种受益。4结语 CKD患者较普通人群的感染风险更高，感染是CKD患者发病与死亡的高危因素。疫苗接种是预防感染的强有效措施之一，接种后可产生针对疾病的保护性抗体。尽管CKD患者自身免疫状态导致了疫苗接种后保护性抗体产生的不确定性，疫苗接种后存在抗体阳转率相对较低、抗体滴度低于普通人群且抗体水平衰减快等问题，但该人群仍可通过接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗和COVID-19疫苗显著受益。结合国内外指南推荐，CKD患者应加强流感疫苗、肺炎球菌疫苗和COVID-19疫苗的接种。目前，国内尚缺乏针对CKD患者疫苗接种的推荐指南，如何优化CKD患者的疫苗免疫策略也仍待解决。疫苗联合接种的安全性和免疫原性已得到大量研究证实，提高疫苗覆盖率与社会经济效益相关[61]，当前针对中国健康人群的SARS-CoV-2灭活疫苗（国药集团 BBIBP-CorV）、四价流感病毒裂解疫苗和PPV23 肺炎疫苗联合接种安全且免疫原性良好[62]，但现阶段针对CKD患者疫苗接种及疫苗联合接种的安全性和有效性的数据尚不充足，需进一步关注这些问题，采取有效措施加强知识普及和指南宣传，提高疫苗接种率，研究和了解如何在罹患肾脏疾病的特殊健康状态人群中更好地实施疫苗接种[55]，进一步加强CKD患者接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗肺炎球菌疫苗和COVID-19疫苗的临床研究，以切实改善CKD患者的生存现状和预后。作者随海田1 刘娜2，3 郭昱1 杨中楠1 苏锦锋1 舒祥1 张杨1 王华庆2 杨晓明11中国生物技术股份有限公司，北京 100029；2中国疾病预防控制中心免疫规划中心，北京 100050；3苏州市疾病预防控制中心免疫规划科，苏州 215004通信作者：王华庆，Email：hqwang@vip.sina.com；杨晓明，Email：yangxiaoming@sinopharm.com引用本文：随海田，刘娜，郭昱，等. 慢性肾脏病患者接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗和COVID-19疫苗研究进展 [J]. 国际生物制品学杂志，2022，45(6)：301-309. DOI：10.3760/cma.j.cn311962-20220901-00057专家简介杨晓明（研究员，博士生导师）:现任国家联合疫苗工程技术中心主任。曾先后获得国家科技进步二等奖，甘肃省科技进步一等奖，湖北省科技进步一等奖，中国药学会科学技术一等奖，第二届全国创新争先奖，2019年度北京市突出贡献中关村奖等，以及卫生部生物制品系统优秀青年，甘肃省优秀青年科技工作者，甘肃省十佳科技青年，中国首届青年科技创业奖，湖北省优秀科技工作者，湖北省科技创业企业家，武汉市五一劳动奖章，中央企业优秀共产党员标兵，全国抗击新冠肺炎疫情先进个人、全国抗击新冠肺炎疫情全国优秀共产党员，2019—2020年度全国优秀企业家，第五届“央企楷模”，第四届（2020年）“杰出工程师”，2007年入选新世纪百千万人才工程国家级人选，2009年享受国务院政府特殊津贴。