无进展生存超577天！免疫“狙击手”DC细胞，精准打击肺癌、肠癌

2024-04-11

疫苗免疫疗法细胞疗法临床3期

树突状细胞（DC）因其独特的分支突起（称为树突）而得名，存在于淋巴结、皮肤真皮层等处，1973年由RalphSteinman博士率先发现，并因此而获得诺贝尔奖。 DC细胞作为至关重要的前哨细胞，在肿瘤免疫中发挥着关键作用，研究人员经过数十年的努力，终于“物尽其用”研发出针对各类癌种的树突细胞疫苗，目前该肿瘤疫苗正在全球范围内被迅速、广泛的研究，并取得了积极的成果。其中，肾癌、黑色素瘤、脑癌的树突细胞疫苗已进入临床三期研究阶段，距离上市“指日可待”，此外，还有部分国家的树突细胞疫苗已经正式进入临床应用，剑指多款癌种。免疫细胞疗法“狙击手”：树突状细胞树突状细胞（dendritic cell，DC）是一类多功能抗原呈递细胞（包括巨噬细胞、DC细胞、B淋巴细胞），通过捕获、处理抗原，并将其呈递给其他免疫细胞（主要是T细胞），来发挥抗癌作用。树突状细胞的抗癌原理众所周知，肿瘤中含有异质癌细胞，这也是导致癌细胞经常逃避免疫监视，甚至有时对化疗药物表现出相对抵抗力的原因之一，而树突状细胞（DC）可激活T细胞，以克服癌细胞异质性引起的耐药性。一方面，DC细胞作为T细胞的导师，可识别、处理和呈递抗原：即先教育初始T细胞进行适应性免疫反应，然后识别多样化和异质性的癌症抗原，并将其加工成小的生物活性肽，最后再将抗原呈递给T细胞等其他免疫细胞。另一方面，DC细胞有助于调节炎症、维持免疫激活、抑制和记忆之间的平衡，从而在肿瘤治疗领域展现出巨大的应用潜力。树突状细胞（DC）的治疗流程第一步：抽取患者的外周血，从中分离提取单核细胞（树突状细胞前体），然后经过培养、扩增、诱导分化为DC。第二步：制备患者自身肿瘤组织裂解物，将其呈递给前述的树突状细胞，来识别肿瘤特异性抗原。第三步：将活化完成的DC，回输到患者体内，以增加体内DC细胞的数量，并对免疫系统下达“消灭指令”，让免疫细胞能精准识别并杀灭这类带有特异性抗原的“癌细胞”。 “定制版”WT1-DC治疗肺癌全身转移，无进展生存期超577天 ▲截图源自“Cureus” “WT1-DC”即“WT1树突状细胞疫苗”，是根据人类白细胞抗原（HLA）检测结果，将适合患者的 WT1肽（日本树突状细胞疫苗的常用抗原，在多类肿瘤中高表达），掺入培养的树突状细胞中，制备与患者HLA相容且疗效更好的“定制版”树突状疫苗，可用于实体瘤及血液肿瘤的治疗。知名医学杂志《Cureus》报道了一例“ 复发性和多发性肺癌全身转移患者，经WT1-DC治疗后，肿瘤明显缩小，无进展生存期超过577天 ”的案例。该患者为一名69岁男性，诊断为“ 右肺中叶IV期鳞状细胞癌 ”，伴多发性肝转移、多发性骨转移、双侧肾上腺转移等全身转移症状，此时已无法接受手术和放射治疗。抱着最后一丝希望，患者接受了“ WT1-DC （WT1树突状细胞疫苗）联合化疗（紫杉醇+卡铂AUC6）”后，结果显示： 1、实验室检查：白细胞总数减少，中性粒细胞百分比降低，C反应蛋白（CRP）降低，N/L比（中性粒细胞对淋巴细胞比率）降低。在治疗第254~577天， N/L平均值为3.27，始终保持在低水平；淋巴细胞百分比平均值为21.0%，保持相对有利。 2、 CEA ：CEA（癌胚抗原）持续升高，在联合雷莫芦单抗+多西他赛后， CEA值降至5.9 。 3、胸部CT ：患者在诊断时的胸部CT显示，原发性肺癌（右下肺），同时伴左右胸腔积液；治疗第114天，胸部CT显示肺部原发病灶几乎消失；在治疗第213天，原发病灶有一定程度的复发；但在治疗第338天复查胸部CT示，原发性及复发性病灶缩小（详见图1）。图1 治疗前后胸部CT图像对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：图1 A：诊断时治疗前的CT图像。图1 B：治疗第114天的CT图像。图1 C：治疗第213天的CT图像。图1 D：治疗第338天的CT图像。 4、 PET-CT ：在治疗第479天，PET-CT显示，患者除肝脏转移病灶（1.7cm）、右肺转移病灶（1.0cm）外，未见其他转移灶（详见图2）。图2 治疗前后全身PET-CT对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除注：图2 A（诊断时治疗前的全身PET-CT）：右下肺原发肿瘤，伴双侧肾上腺转移、多发性肝转移、多发性双侧肺内转移、多发性骨转移。图2 B（治疗第479天的全身PET-CT）：右肺可见2个小转移（直径为1.0cm），肝脏有1处小转移（直径为1.7cm）。 5、其他：患者无进展生存期（PFS）＞577天，体能状态为1 ，可正常的生活，临床状况良好。总之，WT1是一种常见的癌症抗原，在鳞状细胞肺癌中的表达率超过90%，上述结果表明， WT1-DC改善了患者免疫系统，并可长期维持化疗的显著效果。可提交病历至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 ADC疫苗联合Avelumab治疗结直肠癌，中位OS达12.2个月一项关于“ 阿维单抗（Avelumab）联合自体树突状细胞（ADC）,治疗转移性结直肠癌" 的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03152565）。在入组可评估疗效的18例患者中，既往均接受过伊立替康、奥沙利铂和氟嘧啶治疗，年龄≥18岁、体能状态为0或1。入组接受Avelumab联合ADC疫苗治疗后，结果显示： 1、中位无进展生存期（PFS）： PFS为3.1个月（2.1~5.3个月）。 2、中位总生存期（OS）： OS为12.2个月（3.2–23.2个月）。优于使用抗PD-1作为单一疗法的5个月、使用其他策略的10~11个月。 3、病情稳定（SD）： 22% （4例）患者病情稳定。 4、安全性：治疗的耐受性良好，未见3-4级毒性。患者治疗后的常见不良反应包括疲劳、腹泻、流感样症状等。综上，阿维单抗联合ADC疫苗是安全且耐受性良好的，而且其在转移性结直肠癌治疗中表现出适度的临床活性。树突疫苗DCVax-L为脑胶质瘤带来希望，5年生存率翻倍！全球备受瞩目的脑瘤树突细胞疫苗-DCVax®-L的Ⅲ期临床研究（NCT00045968）结果已公布，能显著延长脑胶质瘤患者的生存期，至此，这项长达15年的研究终于交出了满意答卷，也给无数饱受脑瘤摧残的患者带来了新的希望！这也是近20年来首个针对全身性治疗的Ⅲ期研究。 “DCVax-L疫苗”即“自体肿瘤裂解物负载树突状细胞疫苗” ，是由美国Northwest Biotherapeutics生物科技公司研发的一款使用患者自身的肿瘤标本，来制造针对脑胶质瘤的树突状细胞疫苗，对新诊断和复发性脑胶质瘤的长期存活率都有显著影响。本次研究共入组331例患者（232例新诊断GBM、64例复发性GBM），中位（范围）年龄为56（19-73）岁，所有患者在入组前均接受了手术切除、白细胞去除术和6周的术后SOC放化疗。入组治疗后结果如下：对于新诊断的脑胶质瘤（nGBM）患者 1、中位总生存期（OS）：OS为DCVax-L组 19.3个月 vs 对照组 16.5个月（详见下图）；图3 新诊断胶质母细胞瘤患者的总生存期 ▲图源“JAMA Network”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、生存率：4年的生存率为DCVax-L组 15.7% vs 对照组 9.9% ；5年的生存率为DCVax-L组 13.0% vs 安慰剂组 5.7% 。这意味着，相较于安慰剂组而言， DCVax-L组的5年生存率翻了一倍多！对于复发性脑胶质瘤（rGBM）患者 1、中位总生存期（OS）：OS为DCVax-L组 13.2个月 vs 对照组 7.8个月，这意味着首次复发时接受DCVax-L治疗的患者，其死亡风险降低了42% （详见下图）。图4 复发性胶质母细胞瘤患者的总生存期 ▲图源“JAMA Network”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、总生存率：复发后2年的总生存率为DCVax-L组 20.7% vs 对照组 9.6% ；复发后30个月的总生存率DCVax-L组 11.1% vs 对照组 5.1% 。这意味着随着时间推移，存活率持续升高。小编寄语癌症作为一种高度突变的复杂疾病，很难仅靠单一治疗手段，达到理想的治疗效果。目前比较理想的治疗手段是在权威医院（手术、放化疗等）传统治疗的基础上，结合患者病情、个体情况，突变靶点、经济状况等，辅助靶向药、免疫细胞治疗（如CAR-T、NK细胞疗法、DC疫苗）、电场疗法、质子治疗等新型治疗手段，以达到巩固传统治疗效果、降低肿瘤复发风险、提高患者生存质量、延长生存期等目的。其中，树突状细胞（DC）作为唯一能激活初始T细胞的抗原提呈细胞，在机体免疫中发挥着重要的作用。DC疫苗就是利用其独特的免疫特性，来治疗癌症的方法！参考资料 [1]Wang Y,et al.Dendritic cell biology and its role in tumor immunotherapy[J]. Journal of hematology & oncology, 2020, 13: 1-18. https://jhoonline-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13045-020-00939-6 [2]Nagai H,et al.WT1 Dendritic Cell Vaccine Therapy Improves Immune Profile and Prolongs Progression-Free Survival in End-Stage Lung Cancer[J].Cureus,2023,15(10). https://www.cureus.com/articles/193305-wt1-dendritic-cell-vaccine-therapy-improves-immune-profile-and-prolongs-progression-free-survival-in-end-stage-lung-cancer#!/ [3]Español-Rego M,et al.A Phase I-II multicenter trial with Avelumab plus autologous dendritic cell vaccine in pre-treated mismatch repair-proficient (MSS) metastatic colorectal cancer patients; GEMCAD 1602 study[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy,2023, 72(4): 827-840. https://link-springer-com.libproxy1.nus.edu.sg/article/10.1007/s00262-022-03283-5 [4]Liau L M,et al. Association of autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination with extension of survival among patients with newly diagnosed and recurrent glioblastoma: a phase 3 prospective externally controlled cohort trial[J]. JAMA oncology, 2023, 9(1): 112-121. https://jamanetwork-com.libproxy1.nus.edu.sg/journals/jamaoncology/fullarticle/2798847