Dendritic cell vaccine(Medigene Immunotherapies GmbH)

▎药明康德内容团队编辑本期看点1. 个体化治疗性癌症疫苗GNOS-PV02联用PD-1抑制剂与PD-1抑制剂单药相比，在一项早期临床试验中使晚期肝癌患者的总缓解率（ORR）近翻倍，患者的中位总生存期（mOS）获大幅延长。2. 癌症疫苗PDC*lung01联用PD-1抑制剂一线治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC），在一项1/2期临床试验中的疾病控制率（DCR）高达94.7%。3. CD47抑制剂evorpacept联用利妥昔单抗和来那度胺治疗惰性和侵袭性复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），在一项1/2期临床试验中的ORR为94%，完全缓解（CR）率为83%。4. 长效IL-2超级激动剂MDNA11治疗晚期实体肿瘤，使1例转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者在基线时存在的所有病变完全消退。药明康德内容团队整理GNOS-PV02：公布1/2期临床试验数据Geneos Therapeutics公司公布其个体化治疗性癌症疫苗GNOS-PV02的1/2期临床试验全部入组患者的安全性、免疫原性和疗效数据。这项试验中使用的癌症疫苗是一款DNA质粒递送的新抗原疫苗。该公司通过对每例患者的肿瘤进行测序，发现基于每个患者独特的肿瘤突变产生的新抗原，然后将表达这些新抗原的DNA序列导入到DNA质粒中。这种基于DNA的个体化治疗性癌症疫苗可能包含多达40种新抗原。此次公布的结果显示，该试验达到了安全性和免疫原性的主要终点，以及基于缓解率的疗效次要终点。在36名晚期肝癌患者中，有11名（30.6%）对该疫苗与PD-1抑制剂Keytruda联合疗法产生缓解，这大约是过去对照药物缓解率的两倍。其中3例患者达到了CR，8例患者达到了部分缓解（PR）。数据截止时，患者的mOS为19.9个月，而先前报道的Keytruda和其他PD-1抑制剂单药用于二线治疗时的mOS范围为12.9-15.1个月。▲GNOS-PV02治疗晚期肝癌患者的临床结果（图片来源：参考资料[28]）此外，免疫学分析证实，在14名可评估的患者中，100%的患者出现了对疫苗编码的新抗原的新T细胞反应。单细胞测序分析显示，这些T细胞克隆中的绝大多数是CD8 T效应记忆细胞，这是诱导抗肿瘤细胞毒性的关键细胞。PDC*lung01：公布1/2期临床试验的新数据 PDC*line Pharma公司公布了其用于NSCLC患者的现货型治疗性癌症疫苗候选药物PDC*lung01单药或与抗PD-1治疗联用的1/2期临床试验中最后一批患者的中期数据。浆细胞样树突状细胞（PDC）系是一种有效的专业抗原呈递细胞系，能够激发和增强患者的抗肿瘤细胞毒性CD8+ T细胞，并能与抗PD-1治疗协同作用。PDC*lung01是由7种活性组分组成的细胞悬液，装载着多种肿瘤抗原。此次公布的数据显示，中位随访时间为12.5个月时，在19例可评估的患者中，高剂量PDC*lung01与pembrolizumab联用一线治疗IV期（转移性）NSCLC患者的DCR为94.7%，ORR为63.2%，获得缓解的患者均为PR。患者的中位无进展生存期（mPFS）为10.9个月，中位缓解持续时间为9.49个月。Evorpacept（ALX148）：公布1/2期临床试验数据ALX Oncology公布了其CD47抑制剂evorpacept（ALX148）联用利妥昔单抗和来那度胺治疗惰性和侵袭性复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的1/2期临床试验数据。Evorpacept是一种下一代CD47阻断疗法，它将高亲和性CD47结合结构域与经特殊处理的Fc结构域相结合，因此无法激活Fc受体，有望降低CD47靶向抗体因激活Fc受体可能产生的毒副作用。此外，与其它抗CD47抗体相比，evorpacept的分子量更小，更容易渗透到实体瘤中，从而提高疗效。截至目前，evorpacept已在500多名受试者中使用，并在与各种抗癌抗体联用时，在一系列血液和实体恶性肿瘤中显示出良好的活性和耐受性。该研究中，20名惰性和2名侵袭性复发/难治性B-NHL患者接受了evorpacept联用利妥昔单抗和来那度胺的治疗，该组合疗法的耐受性良好，安全性与利妥昔单抗联用来那度胺相似，未报告剂量限制性毒性。接受evorpacept联用利妥昔单抗和来那度胺的患者的最佳ORR为94%，83%的患者实现了CR。与之相比，在先前的一项3期基准试验中，接受利妥昔单抗联用来那度胺的此类患者的ORR为78%，CR率为34%。MDNA11：公布1/2期临床试验的新数据 Medicenna Therapeutics公司公布了其下一代长效IL-2超级激动剂MDNA11治疗晚期实体瘤的新临床结果。MDNA11具有优秀的CD122（IL-2受体β）结合作用，而没有CD25（IL-2受体α）亲和力，从而能优先刺激癌症杀伤效应T细胞和NK细胞。此次公布的结果显示，MDNA11的耐受性良好，没有报告剂量限制毒性和血管渗漏综合征。截至2024年3月22日的数据，14例患者中有4例达到了PR，3例达到了疾病稳定（SD），ORR为29%，DCR为50%。MDNA11已使3名转移性黑色素瘤患者获得了6个月至18个月的持久SD，并且这些患者的肿瘤有缩小。第66周时，1例转移性胰腺导管腺癌患者在基线时存在的所有病变均完全消退。一例双检查点抑制剂治疗后进展的黑色素瘤患者的靶病灶在第28周时完全消退，非靶病灶在第36周持续缩小。Autogene cevumeran（BNT122，RO7198457）：公布1期临床试验的新数据 BioNTech公司在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，公布了其针对胰腺导管腺癌的个体化癌症疫苗autogene cevumeran的临床试验随访成果。Autogene cevumeran是基于BioNTech的iNeST癌症疫苗技术平台生成的个体化新抗原疫苗，它可以编码数十种新抗原，旨在激发人体针对肿瘤细胞产生更为全面的免疫反应，防止肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。此前公布的结果显示，16名接受过手术治疗的患者在atezolizumab治疗后接受了autogene cevumeran治疗。在这16人中，8人（50%）产生了T细胞免疫反应，由疫苗诱导产生了大量新抗原特异性的T细胞——其中一半的T细胞可以靶向一种以上的新抗原。▲去年5月所公布autogene cevumeran与抗PD-L1抗体atezolizumab和化疗联用，治疗PDAC患者的疗效结果（图片来源：参考资料[27]）此次公布的分析表明，患者在接种PDAC癌症疫苗3年后，体内的T细胞免疫应答持续激活，并且患者的无复发生存期（RFS）得到了持续的延长。这一结果印证了该癌症疫苗的免疫持久性。DOC1021：公布1期临床试验的中期数据Diakonos Oncology公司公布了其树突状细胞疫苗DOC1021用于治疗多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者的1期开放标签试验的中期分析结果。该公司的树突状细胞疫苗由患者自身的免疫细胞与从肿瘤样本中提取的RNA和蛋白质结合制成。这种独特的方法可以靶向完整的癌症抗原谱，而无需进行任何基因修饰。通过利用天然的免疫信号通路，这种策略使免疫系统能将癌细胞视同病毒感染的细胞一样进行识别和清除。此次公布结果时，GBM患者的mOS期尚未达到，但有望大幅超过接受标准治疗（SOC）患者12.7个月的预期mOS。平均随访时间为12.9个月时，16名新确诊的GBM患者中有12名仍然存活，且未发生可归因的严重不良事件。2021年10月入组的首例GBM患者已存活了两年多。尽管接受的治疗剂量不到预计治疗剂量的25%，接下来入组的4名患者中的每一位都存活了15个月以上，其中两名在20.3个月和17.5个月时仍然存活。MGMT未甲基化GBM患者目前的12个月生存率为88%，而接受SOC的MGMT未甲基化GBM患者的12个月生存率仅为53%。OBX-115：公布1期临床试验的新数据 Obsidian Therapeutics公司公布了其肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法OBX-115用于晚期或转移性黑色素瘤患者的1期临床试验的最新进展，包括25周的中期研究随访安全性数据和最新的详细疗效数据。OBX-115是一种新型工程化的TIL疗法，该TIL具有表达于细胞膜上受调节的白介素-15（IL-15）蛋白，因此患者在接受OBX-115治疗时不需要同时接受传统TIL治疗方案中要求的高剂量IL-2。临床前数据显示，与未经改造的TIL疗法相比，OBX-115具有增强的持久性与效力，动物模型的肿瘤控制得到改善，因此具潜力改善不同类型实体瘤患者的临床结果。此次公布的结果显示，OBX-115的耐受性良好，与使用高剂量IL-2的非工程化TIL疗法具有差异化的安全性，未报告剂量限制性毒性和≥4级的非血液学事件。OBX-115诱导了深入且持久的缓解，ORR为50%，其中CR率为33%，mPFS尚未达到，6个月无进展生存率为67%。此外，所有患者在接受治疗后肿瘤负荷有所减轻，疾病控制时间≥12周。TILT-123：公布1期临床试验的初步数据 TILT Biotherapeutics公司公布了其溶瘤病毒疗法TILT-123联合Keytruda治疗铂类耐药或难治性卵巢癌的1期临床试验的安全性和有效性数据。TILT-123是一种溶瘤腺病毒，不但能够在肿瘤内部复制、裂解肿瘤并且释放肿瘤相关抗原，还可以产生免疫刺激细胞因子TNFα和IL-2。该病毒的另一个优势是它不会在正常细胞中繁殖，而且可以使用肿瘤内注射或者静脉注射给药。TILT-123在临床前癌症模型中表现出100%的缓解率。这项研究中，患者接受了瘤内或腹膜内注射TILT-123联合静脉注射Keytruda的治疗。结果显示，71%可评估患者的疾病得到了控制，其中一名粘液腺癌患者获得了长期PR。注射和未注射的肿瘤都出现了肿瘤体积缩小和显著的免疫调节，这表明该疗法有可能导致全身性的缓解。ELVN-001：公布1期临床试验数据  Enliven Therapeutics公司公布了其小分子激酶抑制剂ELVN-001治疗复发/难治性或对现有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不耐受的慢性髓系白血病（CML）患者的1期临床试验的积极数据。ELVN-001是一种强效、高选择性、潜在“best-in-class”的小分子激酶抑制剂，专门针对CML患者的致癌驱动因子BCR-ABL融合蛋白。ELVN-001还具有针对耐药性最强的BCR-ABL1耐药突变体T315I和其他已知耐药突变体的活性。截至2024年3月18日的数据，ELVN-001的耐受性良好，未报告≥3级治疗相关的非血液学毒性反应。治疗12周时，既往接受过asciminib和/或对TKI耐药的患者的初始累积主要分子缓解（MMR）率为44%（7/16），与已获批的BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂在1期临床试验中的数据相比具有优势。在可评估的患者中，所有患者在12周时BCR-ABL1融合蛋白的转录水平都有改善或保持稳定。大家都在看药明康德为全球生物医药行业提供一体化、端到端的新药研发和生产服务，服务范围涵盖化学药研发和生产、生物学研究、临床前测试和临床试验研发、细胞及基因疗法研发、测试和生产等领域。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看）[1] Inozyme Pharma Announces Positive Topline Data from Ongoing Phase 1/2 Trials of INZ-701 in Adults with ABCC6 Deficiency (PXE) and ENPP1 Deficiency. 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树突状细胞（DC）因其独特的分支突起（称为树突）而得名，存在于淋巴结、皮肤真皮层等处，1973年由RalphSteinman博士率先发现，并因此而获得诺贝尔奖。 DC细胞作为至关重要的前哨细胞，在肿瘤免疫中发挥着关键作用 ，研究人员经过数十年的努力，终于“物尽其用”研发出针对各类癌种的树突细胞疫苗，目前该肿瘤疫苗正在全球范围内被迅速、广泛的研究，并取得了积极的成果。其中， 肾癌、黑色素瘤、脑癌的树突细胞疫苗已进入临床三期研究阶段 ，距离上市“指日可待”，此外，还有部分国家的树突细胞疫苗已经正式进入临床应用，剑指多款癌种。 免疫细胞疗法“狙击手”：树突状细胞 树突状细胞（dendritic cell，DC）是一类 多功能抗原呈递细胞（包括巨噬细胞、DC细胞、B淋巴细胞） ，通过 捕获、处理抗原 ，并将其 呈递给其他免疫细胞 （主要是T细胞），来发挥抗癌作用。 树突状细胞的抗癌原理 众所周知，肿瘤中含有异质癌细胞，这也是导致癌细胞经常逃避免疫监视，甚至有时对化疗药物表现出相对抵抗力的原因之一，而树突状细胞（DC）可激活T细胞，以克服癌细胞异质性引起的耐药性。 一方面，DC细胞作为T细胞的导师，可 识别、处理和呈递抗原 ：即先教育初始T细胞进行适应性免疫反应，然后识别多样化和异质性的癌症抗原，并将其加工成小的生物活性肽，最后再将抗原呈递给T细胞等其他免疫细胞。 另一方面，DC细胞有助于 调节炎症、维持免疫激活、抑制和记忆之间的平衡 ，从而在肿瘤治疗领域展现出巨大的应用潜力。 树突状细胞（DC）的治疗流程 第一步： 抽取患者的外周血，从中分离提取单核细胞（树突状细胞前体），然后经过培养、扩增、诱导分化为DC。 第二步： 制备患者自身肿瘤组织裂解物，将其呈递给前述的树突状细胞，来识别肿瘤特异性抗原。 第三步： 将活化完成的DC，回输到患者体内，以增加体内DC细胞的数量，并对免疫系统下达“消灭指令”，让免疫细胞能精准识别并杀灭这类带有特异性抗原的“癌细胞”。 “定制版”WT1-DC治疗肺癌全身转移，无进展生存期超577天 ▲截图源自“Cureus” “WT1-DC”即“WT1树突状细胞疫苗”，是根据 人类白细胞抗原（HLA） 检测结果，将适合患者的 WT1肽 （日本树突状细胞疫苗的常用抗原，在多类肿瘤中高表达），掺入培养的 树突状细胞 中，制备 与患者HLA相容且疗效更好的“定制版”树突状疫 苗，可用于 实体瘤 及 血液肿瘤 的治疗。知名医学杂志《Cureus》报道了一例“ 复发性和多发性肺癌全身转移患者，经WT1-DC治疗后，肿瘤明显缩小，无进展生存期超过577天 ”的案例。 该患者为一名69岁男性，诊断为“ 右肺中叶IV期鳞状细胞癌 ”，伴 多发性肝转移、多发性骨转移、双侧肾上腺转移 等全身转移症状，此时已无法接受手术和放射治疗。抱着最后一丝希望，患者接受了“ WT1-DC （WT1树突状细胞疫苗） 联合化疗 （紫杉醇+卡铂AUC6）”后，结果显示： 1、 实验室检查 ：白细胞总数减少，中性粒细胞百分比降低，C反应蛋白（CRP）降低，N/L比（中性粒细胞对淋巴细胞比率）降低。在治疗第254~577天， N/L平均值为3.27，始终保持在低水平 ；淋巴细胞百分比平均值为21.0%，保持相对有利。 2、 CEA ：CEA（癌胚抗原）持续升高，在联合雷莫芦单抗+多西他赛后， CEA值降至5.9 。 3、 胸部CT ：患者在 诊断时 的胸部CT显示，原发性肺癌（右下肺），同时伴左右胸腔积液；治疗第114天，胸部CT显示 肺部原发病灶几乎消失 ；在治疗第213天，原发病灶有一定程度的复发；但在治疗第338天复查胸部CT示， 原发性及复发性病灶缩小 （详见图1）。 图1 治疗前后胸部CT图像对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：图1 A：诊断时治疗前的CT图像。 图1 B：治疗第114天的CT图像。 图1 C：治疗第213天的CT图像。 图1 D：治疗第338天的CT图像。 4、 PET-CT ：在治疗第479天，PET-CT显示，患者除肝脏转移病灶（1.7cm）、右肺转移病灶（1.0cm）外， 未见其他转移灶 （详见图2）。 图2 治疗前后全身PET-CT对比 ▲图源“Cureus”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 注：图2 A（诊断时治疗前的全身PET-CT）：右下肺原发肿瘤，伴双侧肾上腺转移、多发性肝转移、多发性双侧肺内转移、多发性骨转移。 图2 B（治疗第479天的全身PET-CT）：右肺可见2个小转移（直径为1.0cm），肝脏有1处小转移（直径为1.7cm）。 5、 其他 ：患者 无进展生存期（PFS）＞577天 ， 体能状态为1 ，可正常的生活，临床状况良好。 总之，WT1是一种常见的癌症抗原，在鳞状细胞肺癌中的表达率超过90%，上述结果表明， WT1-DC改善了患者免疫系统，并可长期维持化疗的显著效果 。可提交病历至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估。 ADC疫苗联合Avelumab治疗结直肠癌，中位OS达12.2个月 一项关于“ 阿维单抗（Avelumab）联合自体树突状细胞（ADC）,治疗转移性结直肠癌" 的Ⅰ/Ⅱ期临床研究（NCT03152565）。在入组可评估疗效的18例患者中，既往均接受过伊立替康、奥沙利铂和氟嘧啶治疗，年龄≥18岁、体能状态为0或1。入组接受Avelumab联合ADC疫苗治疗后，结果显示： 1、 中位无进展生存期（PFS） ： PFS为3.1个月 （2.1~5.3个月）。 2、 中位总生存期（OS） ： OS为12.2个月 （3.2–23.2个月）。优于使用抗PD-1作为单一疗法的5个月、使用其他策略的10~11个月。 3、 病情稳定（SD） ： 22% （4例）患者病情稳定。 4、 安全性 ：治疗的 耐受性良好 ，未见3-4级毒性。患者治疗后的常见不良反应包括 疲劳、腹泻、流感样症状 等。 综上，阿维单抗联合ADC疫苗是安全且耐受性良好的，而且其在转移性结直肠癌治疗中表现出适度的临床活性。 树突疫苗DCVax-L为脑胶质瘤带来希望，5年生存率翻倍！ 全球备受瞩目的脑瘤树突细胞疫苗-DCVax®-L的Ⅲ期临床研究（NCT00045968）结果已公布，能 显著延长脑胶质瘤患者的生存期 ，至此，这项长达15年的研究终于交出了满意答卷，也给无数饱受脑瘤摧残的患者带来了新的希望！这也是近20年来首个针对全身性治疗的Ⅲ期研究。 “DCVax-L疫苗”即“自体肿瘤裂解物负载树突状细胞疫苗” ，是由美国Northwest Biotherapeutics生物科技公司研发的一款使用患者自身的肿瘤标本，来制造针对 脑胶质瘤的树突状细胞疫苗 ，对新诊断和复发性脑胶质瘤的长期存活率都有显著影响。本次研究共入组331例患者（232例新诊断GBM、64例复发性GBM），中位（范围）年龄为56（19-73）岁，所有患者在入组前均接受了手术切除、白细胞去除术和6周的术后SOC放化疗。入组治疗后结果如下： 对于新诊断的脑胶质瘤（nGBM）患者 1、 中位总生存期（OS） ：OS为DCVax-L组 19.3个月 vs 对照组 16.5个月 （详见下图）； 图3 新诊断胶质母细胞瘤患者的总生存期 ▲图源“JAMA Network”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 生存率 ：4年的生存率为DCVax-L组 15.7% vs 对照组 9.9% ；5年的生存率为DCVax-L组 13.0% vs 安慰剂组 5.7% 。这意味着，相较于安慰剂组而言， DCVax-L组的5年生存率翻了一倍多！ 对于复发性脑胶质瘤（rGBM）患者 1、 中位总生存期（OS） ：OS为DCVax-L组 13.2个月 vs 对照组 7.8个月 ，这意味着首次复发时接受DCVax-L治疗的患者，其 死亡风险降低了42% （详见下图）。 图4 复发性胶质母细胞瘤患者的总生存期 ▲图源“JAMA Network”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 总生存率 ：复发后2年的总生存率为DCVax-L组 20.7% vs 对照组 9.6% ；复发后30个月的总生存率DCVax-L组 11.1% vs 对照组 5.1% 。这意味着随着时间推移，存活率持续升高。 小编寄语 癌症作为一种高度突变的复杂疾病，很难仅靠单一治疗手段，达到理想的治疗效果。目前比较理想的治疗手段是在权威医院（手术、放化疗等）传统治疗的基础上，结合患者 病情、个体情况，突变靶点、经济状况 等，辅助 靶向药、免疫细胞治疗 （如CAR-T、NK细胞疗法、DC疫苗）、 电场疗法、质子治疗 等新型治疗手段，以达到 巩固传统治疗效果、降低肿瘤复发风险、提高患者生存质量、延长生存期 等目的。 其中，树突状细胞（DC）作为唯一能激活初始T细胞的抗原提呈细胞，在机体免疫中发挥着重要的作用。DC疫苗就是利用其独特的免疫特性，来治疗癌症的方法！ 参考资料 [1]Wang Y,et al.Dendritic cell biology and its role in tumor immunotherapy[J]. Journal of hematology & oncology, 2020, 13: 1-18. https://jhoonline-biomedcentral-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/10.1186/s13045-020-00939-6 [2]Nagai H,et al.WT1 Dendritic Cell Vaccine Therapy Improves Immune Profile and Prolongs Progression-Free Survival in End-Stage Lung Cancer[J].Cureus,2023,15(10). https://www.cureus.com/articles/193305-wt1-dendritic-cell-vaccine-therapy-improves-immune-profile-and-prolongs-progression-free-survival-in-end-stage-lung-cancer#!/ [3]Español-Rego M,et al.A Phase I-II multicenter trial with Avelumab plus autologous dendritic cell vaccine in pre-treated mismatch repair-proficient (MSS) metastatic colorectal cancer patients; GEMCAD 1602 study[J]. Cancer Immunology, Immunotherapy,2023, 72(4): 827-840. https://link-springer-com.libproxy1.nus.edu.sg/article/10.1007/s00262-022-03283-5 [4]Liau L M,et al. Association of autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination with extension of survival among patients with newly diagnosed and recurrent glioblastoma: a phase 3 prospective externally controlled cohort trial[J]. JAMA oncology, 2023, 9(1): 112-121. https://jamanetwork-com.libproxy1.nus.edu.sg/journals/jamaoncology/fullarticle/2798847