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肿瘤
新型治疗靶点:
EZH1/2
2022-11-18
·
生物制药小编
临床结果
EZH2
及其高度相关的同源基因
EZH1
被认为是表观遗传沉默因子,它们作为多梳抑制性复合体2(PRC2)的核心成分,在细胞的生长和分化中起着关键作用。
EZH1
和
EZH2
在人类恶性肿瘤中起作用,这两个基因的变化与人类恶性肿瘤的转化有关。抑制
EZH1/2
已被证明可导致人类
肿瘤
的消退,并已在临床前和多个临床试验中进行了研究和评估。本文就
EZH1/2
的结构与功能、与
肿瘤
进展的关系以及靶向
EZH1/2
抑制剂的临床概况做一个简要介绍,旨在阐明
EZH1/2
作为
肿瘤
治疗靶点的意义。
EZH1/2
的结构与功能 PRC2是一种多蛋白转录抑制复合物,包含四个核心成分:
EZH2
及其高度相关的同源物
EZH1
、胚胎外胚层发育的抑制子(EED)、zeste 12的抑制子(
SUZ12
)和
视网膜母细胞肿瘤
相关蛋白46和48 (
RbAp46/48
) (图1)。这些主要的核心成分与一些其他非核心组件结合,以进行单甲基化、二甲基化和三甲基化, 从而促进染色质致密化并实现靶基因的转录抑制,其涉及发育、组织稳态的调节和谱系特异性。图1. PRC2复合物EZH1包含EZH1α和EZH1β两种异构体。EZH1α定位于细胞核,而EZH1β定位于分化的肌肉细胞胞浆基质。
EZH1
α全长747个氨基酸,从N-端到C-端的主要功能区是WD结构域(WD-40结合区)、SANT1(
SWI3-ADA2
-N-COR-TFIIIB)结构域、SANT2结构域、CXC(半胱氨酸区)结构域和SET结构域(图2)。WD和SANT1结构域的主要功能是与EED结合,SANT2、CXC和SET是与SUZ12结合。此外,CXC和SET结构域也是催化区。与EZH1α不同,EZH1β在C末端没有催化区域。EZH1β在骨骼肌中的作用是通过与细胞质中的
EED
靶基因结合来阻止
EED
、
SUZ12
和EZH1α在细胞核中的组装,从而控制PRC2-
EZH1
的活性以响应萎缩的氧化应激。总之, EZH1β间接调节PRC2-EZH1α在细胞核内的组装和功能。图2. EZH1α和EZH1β结构
EZH2
没有和
EZH1
一样的异构体,只有571个氨基酸的N-端到C-端结构。
EZH2
的结构域分为三个主要部分,第一部分是SDB,EBD,BAM,SAL,SRM,SANT1,中间部分是MCSS和SANT2,第三部分是催化CXC和SET结构域 (图3)。
EZH2
主要定位于胞核,但已有研究人员提出
EZH2
在细胞质中的作用,即在
三阴性乳腺癌
细胞中,T367处磷酸化的
EZH2
(
pT367-EZH2)
与胞浆蛋白结合,促进
肿瘤
侵袭和转移。 图3.
EZH2
结构
EZH1
和
EZH2
之间存在的结构相似性和差异,导致了它们的功能相似性和差异。
EZH1
和
EZH2
在细胞发育和分化过程中以相反的方式表达,
EZH2
主要在增殖细胞中表达,而
EZH1
在有丝分裂后的细胞中表达。虽然
EZH1
具有较弱的组蛋白甲基转移酶(HMTase)活性,在缺乏
EZH2
的情况下,它可以取代
EZH2
,将基础H3K27me3水平维持在PRC2的靶向水平,并促进染色质致密化(图4)。图4.
EZH1
和
EZH2
对H3K27me3的调控
肿瘤
学中的EZH1EZH1基因在
肿瘤
中的异常在常见
肿瘤
中,
EZH1
的表达低于正常组,只有少数
肿瘤
高表达。
EZH1
在
套细胞淋巴瘤
、
乳腺癌
、
T细胞淋巴瘤
和
胃癌
、
肝细胞癌
以及
胆管细胞癌
观察到高表达,而突变主要为
滤泡型甲状腺肿瘤
。
EZH1
与诊断及预后的关系
EZH1
在一些
肿瘤
中的高表达与其诊断和预后有关,如
乳腺癌
、
胃癌
、
结直肠癌
、
肝细胞癌
。此外,Chakraborty的团队指出,von Hippel-Lindau肿瘤抑制蛋白(PVHL)的失活是
肾透明细胞癌(ccRCC)
的标志性病变,而pVHL缺陷的
ccRCC
细胞高度依赖H3K27甲基转移酶EZH1生存。因此,靶向
EZH1
可能对
慢性肾细胞癌
有治疗作用。
EZH1
除了在
EZH1高表达肿瘤
EZH1
高表达肿瘤中作为诊断标志物的潜力外,在
套细胞淋巴瘤
等
肿瘤
中,当
EZH2
功能失活或耗尽时,
EZH1
代偿性增加所造成的预后不良也不容忽视。
EZH1
在
肿瘤
发生、发展和治疗中的生物学作用
EZH1
的过度表达与抑制细胞凋亡蛋白和诱导细胞周期蛋白有关。抑制细胞凋亡过程但促进细胞周期蛋白的表达可导致细胞不受控制的增殖,即癌变,提示
EZH1
与
肿瘤
生长之间存在联系。一些microRNA如microRNA-370-5p、
microRNA-20a
、microRNA-182-5p等可直接靶向
EZH1
,参与
肿瘤
生长、侵袭潜能和细胞凋亡等生物学过程的调控。此外,由于
EZH2
基因的突变或
肿瘤
细胞中EZH2特异性抑制剂的治疗后,
EZH1
的代偿作用将在很大程度上被激发,从而也可以维持一个良好的
肿瘤
发展环境。总体而言,
EZH1
在大多数
肿瘤
中的作用主要是维持H3K27me3的水平,以确保在
EZH2
失活或耗尽的情况下转录沉默模式的正常功能。因此,为了最大限度地发挥
EZH2
小分子抑制剂的作用,即要完全抑制
EZH2
的功能,又要抑制
EZH1
的代偿作用。
肿瘤
学中的EZH2EZH2基因在
肿瘤
中的异常表达通常情况下,
EZH2
在大多数人类
实体肿瘤
中过表达。
EZH2
的低表达或突变在
血液肿瘤
中更为常见。研究表明,在超过20%的
弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)
和7%的
滤泡性淋巴瘤(FL)
中,已经检测到EZH2酪氨酸641位的功能性获得突变(Y641N和Y641F) ,但在
实体瘤
中很少发现。
EZH2
与诊断及预后的关系
EZH2
的过度表达与大多数
肿瘤
的侵袭性、不良预后和复发有关。由于其酶活性,
EZH2
可以与靶基因的启动子结合,诱导甲基化并影响其表达。
EZH2
有助于促进
肿瘤
进展,并影响
宫颈癌
、
三阴性乳腺癌
、
结直肠癌
等
肿瘤
患者的总体生存(OS)和无进展生存(PFS),这揭示
EZH2
可作为大多数
肿瘤
的诊断标记物。
EZH2
普遍被认为是一种
肿瘤
促进因子,然而,一些研究报道,
EZH2
也可能在
实体肿瘤
中发挥
肿瘤
抑制作用,如
胃癌
、
髓母细胞瘤
。这些表明,
EZH2
发挥相反的作用并不是因为
实体瘤
和
血液瘤
的区别,而是因为还有其他原因有待探索。总体而言,在大多数
肿瘤
中,
EZH2
可被认为与诊断和预后呈正相关。
EZH2
在
肿瘤
发生、发展和治疗中的生物学作用
EZH2
主要参与癌细胞增殖和侵袭的增加。例如,
EZH2
水平升高通常与细胞周期停滞抑制、凋亡和自噬抑制、
肿瘤
细胞侵袭和迁移能力增强有关。具体地说,
EZH2
在
肝细胞癌
、
非小细胞肺癌
和
套细胞淋巴瘤
中的高表达被发现抑制自噬、细胞周期停滞和细胞凋亡。
EZH2
被报道在
脑瘤
、
鼻咽癌
、
葡萄膜黑色素瘤
、
肾透明细胞癌
中诱导了细胞侵袭和迁移。此外,在
结直肠癌
中发现了细胞干性的调节。针对
EZH1/2
的临床抑制剂
EZH2
和EZH1蛋白作为表观遗传沉默因子,在细胞的不同发育阶段发挥着重要作用。尽管它们在表观遗传上使
肿瘤
促进基因和
肿瘤
抑制基因沉默,但它们的高表达也以不同的比率导致不同的
癌症
亚型。因此,研究者合成了多种EZH1/2特异性抑制剂,其中部分已进入临床研究。例如,
EZH2
抑制剂:
CPI-0209
(Constellation Pharmaceuticals)、
CPI-1205
(Constellation Pharmaceuticals)、
Tazemetostat (Epizyme)
、
GSK2816126
(GSK)和
SHR2554
(
江苏恒瑞医药
)。
EZH1
和
EZH2
双抑制剂包括
Ezharmia
(
DS-3201b
DS
-3201b,Daiichi Sankyo)、
PF-06821497
(Pfizer)和
HH2853
(Haihe Biopharma)。除了FDA以及MHLW批准的
Tazemetostat
和
Ezharmia
外,其他药物目前正在进行临床评估(图5)。图5.
EZH1/2
抑制剂
EZH1/2
抑制剂与其他药物的联合应用由于单一疗法的局限性,目前许多临床试验使用两种或两种以上药物组合使用(图6)。例如,
Epizyme
开发
tazemetostat
已经进行了12项临床试验,并将
tazemetostat
与其他各种药物联合使用。
EZH1/2双抑制剂DS3201b
EZH1/2
双抑制剂DS3201b联合
伊立替康
目前正在招募
小细胞肺癌
患者进行I/II期临床试验(NCT03879798)。图6.
EZH1/2
抑制剂与其他药物联合应用的临床试验小编小结
EZH1/2
的过度表达或功能突变会扰乱正常的PRC2功能,再加上
EZH1
和
EZH2
的相互补偿和替代作用,从而导致
肿瘤
细胞异常生长、粘附性和侵袭性增加,从而不利于患者生存。因此,
EZH1/2
在靶向治疗中具有重要意义。由于仅使用EZH2特异性抑制剂的临床疗效不佳,现有的治疗集中在了联合治疗或寻找有效治疗的双重抑制剂。目前,对
EZH1
和
EZH2
的双重抑制以及靶向和非靶向组合正在联合进行临床研究,结果是令人振奋的。我们期待后续更多的临床进展,希望这些药物可以早日造福于患者。参考文献EZH1/2 as targets for cancer therapy.Targeting excessive EZH1 and EZH2 activities for abnormal histone methylation and transcription network in malignant lymphomas.
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机构
Epizyme, Inc.
江苏恒瑞医药股份有限公司
适应症
葡萄膜黑色素瘤
T细胞淋巴瘤
实体瘤
[+20]
靶点
EZH1
EZH2
SUZ12
[+5]
药物
EZH2-targetedPROTACs(Sichuan University)
Tulmimetostat
Lirametostat
[+7]
标准版
¥
16800
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