SUZ12

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Rainbow 导读： 肺癌是全球最常见的癌症之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因，每年估计有200万新病例和176万人死亡。 12月10日，沈阳药科大学陈国良、王立辉共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“The Interplay Between HIF-1α and EZH2 in Lung Cancer and Dual-Targeted Drug Therapy”的研究论文， 研究证明了表观遗传修饰酶EZH2参与了HIF-1α抑制剂耐药过程。抑制HIF-1α会导致PRC2复合物中SUZ12的转录抑制丧失，进而增加EZH2酶活性。同时，EZH2作为HIF-1α的转录抑制因子。HIF-1α和EZH2相互作用形成负向反馈环路，促进癌症发展。双靶向抑制剂DYB-03在体外和体内结合EZH2和HIF-1α，发挥抗肿瘤作用。结果为双靶向HIF-1α和EZH2提供了药理学基础。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202303904 研究背景 01 肺癌是全球最常见的癌症之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因，每年估计有200万新病例和176万人死亡。非小细胞肺癌（NSCLC）根据组织病理类型的诊断约占所有病例的85%。NSCLC的治疗异常复杂，原因在于存在同时发生的基因组变异、代谢重编程和表观遗传异常。 低氧是NSCLC等实体肿瘤的一个显著特征。肿瘤内低氧和反应性氧化物种、细胞因子和生长因子等信号分子的参与导致HIF（低氧诱导因子）高度活化。HIF是一个转录因子，由两个亚基组成，即HIF-1α（或其类似物HIF-2α和HIF-3α）和HIF-1β。 表观遗传修饰是一种生物学过程，其中DNA序列保持不变，但由于可逆的调节作用，主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰，表型被改变。表观遗传失调在肿瘤的发展、进展和获得治疗抵抗中发挥着重要作用，包括实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。除了在单药治疗中潜在的作用外，表观遗传药物可能在与其他抗癌疗法协同作用或逆转耐药方面发挥重要作用。 DYB-03通过靶向 HIF-1和EZH2发挥抗肿瘤功能 02 研究人员建立了一个稳定的EZH2/HIF-1α双基因敲除细胞系。与亲本细胞相比，EZH2/HIF-1α双基因敲除细胞在增殖和迁移能力上部分丧失，表明这两种蛋白在肿瘤发生中起到了作用。集落形成和划痕愈合实验显示，与对照相比，DYB-03对双基因敲除细胞的增殖和迁移没有显著影响。Transwell实验显示，DYB-03抑制细胞迁移的能力消失，但当重新输入HIF-1α和EZH2时，这种抑制效果被逆转，表明DYB-03作用于HIF-1和EZH2。研究人员在体内验证了DYB-03的靶向特异性，并显示双基因敲除HIF-1α和EZH2可以减缓A549的肿瘤生长，类似于DYB-03对亲本细胞的抑制效果。 此外，DYB-03的给药对A549双基因敲除细胞的肿瘤生长没有显著抑制作用，表明DYB-03通过作用于HIF-1α和EZH2发挥其抗肿瘤活性。免疫印迹验证了A549双基因敲除细胞的蛋白稳定性。肿瘤组织的组织学分析还检测了Ki67和CD31的表达。双基因敲除肿瘤组织中Ki67和CD31的表达要比亲本肿瘤组织低得多。DYB-03的给药在亲本组中显示出明显的抗增殖和抗血管生成作用，而在A549双基因敲除组中作用较小。 上述结果表明，DYB-03通过作用于HIF-1和EZH2在体内也发挥其抑制肿瘤的效果。 研究结果 03 综上所述， 研究证明了表观遗传修饰酶EZH2参与了HIF-1α抑制剂耐药过程。抑制HIF-1α会导致PRC2复合物中SUZ12的转录抑制丧失，进而增加EZH2酶活性。同时，EZH2作为HIF-1α的转录抑制因子。HIF-1α和EZH2相互作用形成负向反馈环路，促进癌症发展。双靶向抑制剂DYB-03在体外和体内结合EZH2和HIF-1α，发挥抗肿瘤作用。结果为双靶向HIF-1α和EZH2提供了药理学基础。 参考资料： https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202303904 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情

导读：胆管癌(CCA)是指与预后不良相关的一系列恶性肿瘤。目前，手术切除是治疗CCA的唯一方法。可用的全身治疗仅限于吉西他滨加顺铂;然而，这种治疗本质上是治标不治本的。因此，仍然需要探索新的有效的治疗靶点来干预CCA。近日，华中科技大学研究人员在权威期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“Targeting polycomb repressor complex 2-mediated bivalent promoter epigenetic silencing of secreted frizzled-related protein 1 inhibits cholangiocarcinoma progression”的研究论文，本研究中，研究人员分析了EZH2在CCA中的表达和患者预后。通过异种移植模型和原发性CCA小鼠模型，检测并验证了基因敲低和过表达后CCA细胞的增殖、迁移和侵袭能力。针对DNA甲基化，在EZH2和SUZ12敲除的CCA细胞中进行了基于RNA测序的转录组学分析。数据强烈表明，靶向PRC2可促进SFRP1的表达，从而抑制CCA的进展。https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.1502研究背景 01 胆管癌(CCA)是指与预后不良相关的一系列恶性肿瘤。在全球许多国家，CCA的发病率呈上升趋势。目前，手术切除是唯一有效的治疗选择。然而，不幸的是，在诊断时，几乎三分之二的CCA患者已经患有晚期疾病。此外，即使在切除后，仍有相当比例的患者(68%至86%)经历局部或远处肿瘤复发。目前，CCA患者可用的全身治疗仅限于吉西他滨+顺铂，这仍然是标准的化疗选择。然而，这种治疗是治标不治本的，收效甚微。因此，仍然需要探索新的药物靶点来进行CCA治疗干预。多梳抑制复合物2 (PRC2)由EZH2、SUZ12和EED三个核心因子组成，作为染色质相关的甲基转移酶，催化组蛋白H3上赖氨酸27的单、二和三甲基化(H3K27)。PRC2是唯一在H3K27上具有活性的甲基转移酶，EZH2作为PRC2的催化亚基，但需要EED和SUZ12的物理存在才能产生催化活性。多项研究证明，PRC2在血液学和实体肿瘤中都具有致癌特性。此外，其亚基在前列腺癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌和胰腺癌等多种癌症中均存在显著失调。PRC2的作用包括通过多种机制促进癌症进展。首先，PRC2催化赖氨酸27处组蛋白H3的甲基化，即H3K27me3，它与癌症转移和生长有关。此外，EZH2具有非组蛋白甲基化酶催化活性，这也有助于癌症的进展。目前还没有足够的证据来确定PRC2是否有助于CCA的进展并在CCA中发挥作用。研究进展 02 大量研究揭示了PRC2在癌症进展中的重要作用，并表明它可能是一个有用的治疗靶点。从PRC2的分子功能来看，它在肿瘤细胞的起源和肿瘤的发展过程中建立了一些基因的抑制状态。EZH2是PRC2复合体的一个酶亚基，通过其催化和非催化活性在肿瘤发展中发挥重要作用。靶向EZH2治疗肿瘤是当前涉及肿瘤免疫、肿瘤代谢和肿瘤耐药的研究课题。在本研究中，研究人员从临床数据、CCA细胞、异种移植小鼠和原代CCA模型中证实了PRC2的核心催化亚基EZH2的致癌作用。研究人员发现，敲除PRC2的三个核心亚基(EZH2、SUZ12和EED)以及EZH2抑制剂GSK126、GSK343，会损害PRC2特异性H3K27me3的催化功能，并进一步导致SFRP1启动子的DNA低甲基化和SFRP1的转录激活。研究人员之前证实了SFRP1是CCA中DNA甲基化转录的高度调控基因。研究表明PRC2和DNA甲基化共同保护癌症中的肿瘤细胞。事实上，EZH2作为募集DNA甲基转移酶的平台，是某些基因启动子中DNA甲基化所必需的。在一些肿瘤中，EZH2可以募集DNA甲基转移酶到相关基因的启动子区域，促进DNA甲基化。研究人员也证实了组蛋白修饰的沉积不足以抑制靶基因的转录。其原因是靶基因的表达受到H3K27me3和DNA甲基化的二价表观遗传调控。从本研究结果来看，敲除CCA中PRC2的三个亚基之一会导致其他两个亚基的蛋白水平降低，这两个亚基也会损害PRC2的H3K27me3催化功能。相反，SUZ12的转录后修饰通过增强PRC2功能促进催化和抑制靶基因。针对EZH2，目前出现了多种抑制剂，包括针对EZH2特异性H3K27me3催化活性的抑制剂和降低EZH2或EED蛋白水平的抑制剂。包括地西他滨在内的DNA甲基转移酶抑制剂对DNMT3a、DNMT3b和DNMT1具有显著的抑制作用，已被批准用于治疗血液肿瘤和向实体肿瘤扩展。然而，它非特异性地降低全基因组甲基化并导致基因组不稳定，这反过来增加了肿瘤增殖和侵袭的风险。因此，一种新的抗癌思路是通过EZH2抑制剂靶向prc2介导的DNA超甲基化引起的肿瘤进展。在体外和体内，抑制EZH2可破坏胆管癌(CCA)的进展研究结论 03 本研究为PRC2在CCA中的作用和潜在机制提供了深入的见解。它主要针对PRC2介导的H3K27me3和DNA超甲基化，导致SFPR1的二价启动子表观遗传沉默，抑制CCA的进展。这些发现表明，靶向PRC2，例如使用EZH2抑制剂，可能是开发CCA抗癌药物的一种有希望的方法。参考资料：https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/ctm2.1502识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▎医药观澜报道12月23日，和径医药发布新闻稿称，其在研新型胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂新药HJM-353先后获得美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验许可，拟在晚期血液肿瘤和实体瘤患者中开展1期临床试验。多梳抑制性复合体2（PRC2）是组蛋白甲基转移酶复合体，它的失调与血液系统及实体肿瘤的发生、进展及不良预后相关。PRC2包括三个核心亚基：EZH2（或EZH1）、EED和SUZ12。其中，EZH2在多种癌症中存在过表达或者功能获得性突变，而EZH2抑制剂在癌症治疗方面的作用已在临床上得到验证。然而，EZH2的二次突变引起的获得性耐药问题，会限制此类抑制剂在临床中的应用。研究发现，EED可以变构调节EZH2的活性，同时对稳定PRC2复合物的结构起重要作用。EED抑制剂与EZH2抑制剂作用相当，且完全不受EZH2耐药突变的影响，还可以同时抑制EZH1的活性，从而提供了一种具有更持久疗效的靶向治疗的可能性。HJM-353正是一款具有口服活性、新型强效、高选择性EED抑制剂，由和径医药与上海科技大学合作开发。它通过阻断三甲基化的组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27me3）与EED的结合，破坏了H3K27me3-EED-EZH2的相互作用，从而实现对PRC2整体活性的抑制。前期研究显示，HJM-353具有良好的药代动力学性质，在多种属动物中具有很好的生物利用度，且安全窗口较大。临床前研究表明，该产品在多种肿瘤细胞和动物模型中具有很好的抗肿瘤活性，并且对EZH2抑制剂他泽司他的耐药株同样有效。在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，HJM-353的临床前研究结果还曾以海报形式展示。和径医药首席执行官（CEO）曾雳博士表示：“HJM-353的临床试验申请在中美两地先后获批，是和径医药全球创新实力的表现。HJM-353具有新颖的作用机制，在体外和动物体内实验均表现出很强的抗肿瘤活性。我们期待进一步探索其临床疗效，早日为患者带来临床获益。”和径医药成立于2017年，致力于开发治疗性小分子，泛素化蛋白降解剂和单克隆抗体新药，聚焦肿瘤和免疫等疾病领域。该公司已与上海科技大学多个实验室达成新药研发合作，多个项目已取得明显进展，进入临床前开发阶段。参考资料：[1]和径医药EED抑制剂HJM-353获批中美临床试验许可. Retrieved Dec 23 , 2022. From http://www.jingmedicine.com/details.html?id=25[2] 1258P - HJM-353: A potent, selective and orally bioavailable EED inhibitor with robust anti-tumor activities. Retrieved Sep 10, 2022, from https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/hjm-353-a-potent-selective-and-orally-bioavailable-eed-inhibitor-with-robust-anti-tumor-activities[3] 和径医药官网. From http://www.jingmedicine.com/aboutus/本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。转发授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。