盘点近期有望上市的COPD生物制剂

2024-06-18

临床3期临床结果临床成功

关注并星标CPHI制药在线慢性阻塞性肺疾病（COPD）简称"慢阻肺"，是最常见的慢性呼吸系统疾病，与高血压，糖尿病一起，并称为三大严重危害居民公共卫生健康的慢性病。作为一种进行性呼吸系统疾病，COPD是全球高发病率和高死亡率的第三大原因之一。2019年，全球约3亿COPD患者，其中有320万人死于COPD。 COPD不但会导致患者的肺功能持续下降，出现咳嗽、咳痰以及呼吸困难等症状，同时还可能导致焦虑、抑郁以及睡眠障碍。迄今为止，COPD的发病机制仍未完全明了，因此仅能通过药物治疗缓解症状，不能治愈。常用的缓解症状药物为使用支气管扩张剂（β2受体激动剂和胆碱能受体拮抗剂）和糖皮质激素等。为了实现对因治疗，业界已开始进行靶向炎症细胞因子的生物制剂研究，不过推进至临床阶段的产品依然很少，多款疗法先后遭遇临床失利，如阿斯利康和GSK的IL-5抑制剂Fasenra和Nucala，均在COPD适应症上折戟沉沙。虽然如此，仍有COPD生物制剂已推进至临床III期研究。 Dupixent（度普利尤单抗） Dupixent是赛诺菲/再生元共同研发的一款靶向IL-4Rα的单克隆抗体，可通过阻断IL-4（白细胞介素-4）和IL-13（白细胞介素-13）与其受体复合物的结合，从而抑制IL-4和IL-13参与的2型炎症反应。另外对IL-4/IL-13通路的抑制也可以达到抑制粘液产生、舒张气管等治疗效果。在名为NOTUS的III期临床试验中，935名年龄在40-85岁的成年人随机分配接受Dupixent（470人）或安慰剂（465人）治疗。研究发现，与安慰剂相比，接受Dupixent治疗的患者：在52周内中度或重度COPD疾病加重显著减少34%（p=0.0002）。肺功能从基线开始，在12周时提高了139 mL，而安慰剂组仅提高了57 mL（p=0.0001）。而且与安慰剂相比，这一优势在第52周仍然保持，Dupixent组提高了115 mL，而安慰剂组仅提高了54 mL（p=0.0182）在BOREAS研究中，Dupixent组患者的COPD急性加重发生率相比安慰剂组显著降低了30%（P=0.0005）。在进行COPD适应症研究之前，Dupixent已在特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、结节性痒疹、慢性自发性荨麻疹（CSU）等适应症上进行了充分探索。 2024年5月31日，Dupixent作为COPD患者的附加维持治疗的补充生物制品许可申请（sBLA）获欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）推荐批准。但FDA将该sBLA的PDUFA时间由原定的2024年6月27日延长至2024年9月27日。 Mepolizumab（美泊利单抗）葛兰素史克（GSK）的Mepolizumab（美泊利单抗）是一种抗IL-5抗体，可选择性识别并结合IL-5，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体结合，抑制嗜酸性粒细胞的生物活性并使其数量持续降低至正常水平，从而减少嗜酸性粒细胞所介导的炎症和组织损伤。2015年11月，Mepolizumab获FDA批准上市，用于治疗嗜酸性粒细胞性哮喘。此外，Mepolizumab曾在2014年4月启动两项针对COPD适应症的III期临床研究。但到2017年1月，二者均未达到终点。2019年10月，Mepolizumab开展了优化试验方案后的后续III期临床，预计2024年8月完成。 Tezepelumab（Tezspire） Tezepelumab是安进/阿斯利康研发的一款抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP) 单抗。2021年12月，Tezepelumab获FDA批准，用以作为附加维持疗法，治疗12岁以上儿童和成人严重哮喘患者。TSLP是一种类IL-7的细胞因子，参与调控多种免疫细胞，是维持免疫稳态和调节黏膜屏障的关键因子，与2型炎症机制及哮喘的发生、发展密切相关。在治疗COPD的Ⅱa期COURSE试验中，与安慰剂相比，tezepelumab治疗使中度或重度COPD急性发作的年发生率数值降低了17%，但统计学上并不显著（90% CI：-6，36；单侧p值=0.1042）。然而，值得一提的是，这项概念验证研究显示，在BEC ≥150细胞/μL的患者中，tezepelumab与安慰剂相比，中度或重度COPD恶化发生率在数值上减少了37%。在BEC ≥300细胞/μL的患者中，tezepelumab导致中度或重度COPD恶化的发生率数值上减少了46%。目前，已开展Tezepelumab用于COPD适应症的III期临床研究。截至目前，处于临床阶段的COPD生物制剂大约20款，以靶向IL-4/IL-4Rα、IL-5/IL-5Rα、IL-13和IL-33/IL-33R为主，未来生物制剂或将在COPD领域掀起一场治疗范式的变革。主要参考资料： 1、https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/dupixentr-dupilumab-significantly-reduced-copd-exacerbations. 2、A. Mohan, A. Bagheri, R. Senn, H. Harwood, J. Fergan, B. Derstine, and N.L. Lugogo. A Real-world Experience With Tezepelumab as the First Biologic Option in Severe Asthma Patients (abstract). Am J Respir Crit Care Med 2024;209:A5392. 3、陈雨欣. 胸腺基质淋巴细胞生成素对免疫细胞的调控作用及其研究进展 [J] .中华微生物学和免疫学杂志，DOI: 10.3760/cma.j.cn112309-20211204-00413. 【智药研习社直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~