Moderna今年最有希望上市产品：呼吸道合胞病毒mRNA疫苗

2024-01-22

疫苗信使RNA临床1期临床2期

RSV可感染全年龄段的人，对大部分人来说，就是个普通感冒，扛个一两周也就好了。要命的是，这种病毒对于婴幼儿（5岁以下）、老年人（65岁以上）和免疫功能低下的人群来说是巨大威胁。据老美统计，他们国家每年有五六万儿童因RSV住院，每年感染RSV死亡的65岁以上老人可达万人。在美国，RSV感染是一岁以下儿童毛细支气管炎和肺炎的最常见原因。一直到去年，预防RSV感染还主要是做一些预防感冒的常见卫生习惯，例如，戴口罩、勤洗手和避免接触病人。倒是有一款1998 年上市的RSV抗体药物帕利珠单抗，每次注射可为婴儿提供长达一个月的被动免疫，需要多次注射才能有效保护，但是，注射成本过高，美国儿科学会建议将该抗体的使用限制于婴儿中最为脆弱的早产儿群体。GSK与Pfizer抢先上市RSV疫苗2023年5月份，RSV疫苗得以攻克，FDA批准GSK和Pfizer分别开发的两款呼吸道合胞病毒（RSV）蛋白疫苗上市，用于预防65岁老人感染RSV引发的下呼吸道疾病，此时距离1956年首次从黑猩猩上分离出该病毒已过去了六十七年。科学家在攻克RSV疫苗的道路上从未停歇，但 20 世纪 60 年代的一些灾难性临床试验和数十次其他失败的尝试多年来严重拖慢了RSV疫苗开发的脚步。不过，这期间积累的大量疫苗开发经验，尤其是基于结构的疫苗设计原理，为新冠mRNA疫苗短时间内的研发上市趟平了道路。所以说，科研摸索，没有白白浪费掉的努力，回报不在这里，也会出现在那里。2023年11月1日，GSK称其针对呼吸道合胞病毒的新型 Arexvy 疫苗在上市的头几个月就获得 8.6 亿美元美元收入。这一销售数字超过了竞争对手辉瑞公司的推出的竞品疫苗Abrysvo—第三季度收入为 3.75 亿美元。RSV疫苗市场潜力巨大，据估计全球有 4 亿 60 岁以上的老人可接种RSV疫苗。GSK似乎抢占了先机，其声称自己拥有美国零售市场 60% 以上的份额。国内RSV-mRNA疫苗初露锋芒目前，国内并无针对RSV的预防性疫苗上市。2023年6月19号，CDE官网显示，GSK研发的RSV疫苗（AS01E佐剂系统）获批临床默示许可。2023年10月9日，GSK同智飞生物达成独家合作协议，自2024 年 1 月 1 日起，智飞生物将拥有GSK开发的带状疱疹疫苗欣安立适在中国的独家进口和经销权。这意味着，GSK 正在撞开国内RSV疫苗市场的大门。2023年12月18号，达冕生物开发的呼吸道合胞病毒mRNA疫苗RV-1770获FDA新药临床试验批准，即将展开1期临床试验。RV-1770在棉鼠中可触发针对RSV A型和B型毒株良好的免疫反应及中和抗体滴毒。1期临床将招募受试者分为年轻组（18-49岁）和老年组（60-79岁），各81名。RV-1770采用肌肉注射，剂量分为50ug、100ug及200ug，用以评估RV-1770的安全性和免疫原性。★还记得大概两年前，听过达冕沈总的线上讲座，PPT末尾放了联系方式，于是加了微信。沈总特别喜欢发朋友圈，疯狂的时候，大概一天能刷到十几条。从封控开始，一直到去年，沈总孤独地在朋友圈发着一阳难求。两年多的四处奔波，两地研发，激情满满的沈总终于拿到自己公司的首个IND。作为朋友圈的旁观者，就像是看一步热血的励志剧。国内mRNA行业正是因为沈总这样众多的前行者，即便遇到再厉害的冰山，也能撞开一条路。2024年1月12日，深信生物研发的二价RSV疫苗IN006获FDA新药临床试验批准，成为全球首款获得FAD IND许可的二价RSV mRNA疫苗。虽然RSV单价疫苗对于RSV-A/B均表现出很强的免疫保护，但是，采用二价RSV疫苗会获得更好的免疫广谱性。mRNA-1345今年有望上市最早，Moderna是和默沙东共同合作开发RSV mRNA疫苗，项目名为mRNA-1172，采用的是默沙东的脂质纳米颗粒进行递送，于2019年进入临床1期。2020年10月8号，根据协议，默沙东将完成1期的RSV项目移交给Moderna。但是，Moderna在同一天宣布要展开自己独家研发的RSV疫苗mRNA-1345的临床1期试验。至此，mRNA-1172便没了音讯。FDA为加速未满足医疗需求的新药研发和快速审查，专门设置了Fast Track(快速通道)。一旦制药公司拿到Fast Track，便可以同FDA更加频繁地进行沟通交流，还能获得优先审查（Priority Review）和快速批准（Accelerated Approval）。更加重要的是，公司要是进行BLA或者NDA的申请，不用等到整体完成再提交，只要每个部分有完成的就可提交FDA预先审查。2021年8月3号，Moderna开发的mRNA-1345获得FDA的快速通道，此前仅有新冠疫苗（mRNA-1273）、寨卡候选疫苗 (mRNA-1893)、甲基丙二酸血症 (MMA) (mRNA-3704) 和丙酸血症 (PA) (mRNA-3927) 项目获得快速通道认定。2022年，Moderna公布了一项关于mRNA-1345的1期临床数据，旨在评估mRNA-1345在年轻人（18-49岁）和老年人（65-79岁）中的安全性和免疫原性。总体来说，mRNA-1345在两组人群中均具有良好的耐受性。不同剂量的mRNA-1345 （50ug、100ug及200ug）在两组人群中具有相当的免疫原性，相比安慰剂组，均可触发明显的针对RSV-A/B的中和抗体滴度。数据来源：Safety and Immunogenicity of mRNA-1345, an mRNA-Based RSV Vaccine in Younger and Older Adult Cohorts: Results from a Phase 1, Randomized Clinical Trial. Open Forum Infect Dis. 2022 Dec 15.2022年2月2号，mRNA-1345 3期临床试验正式启动。2023年1月30号，基于良好的3期临床数据，FDA授予mRNA-1345突破性疗法认定。 2023年12月14号，The New England Journal of Medicine正式刊登发表Moderna ConquerRSV 研究小组开发的 mRNA-1345 三期临床数据。这是一项随机的、双盲、安慰剂对照、临床2/3期试验，共招募35541名老年人受试者（60岁以上），注射1剂50 ug mRNA-1345，预防至少2种RSV相关的下呼吸道感染症状的效率为83.7%，预防至少3种RSV相关的下呼吸道感染症状的效率为82.4%，预防RSV相关的急性呼吸道感染效率为68.4%。此外，对于RSV-A/B两种毒株均具有免疫保护效果。2023年7月5号，Moderna已正式向欧洲、瑞士、澳洲及美国的药监局提交营销授权申请（marketing authorization applications）或者生物制剂许可申请（BLA）。这意味，mRNA-1345 有望在2024年成为Moderna第二个全球上市的mRNA疫苗。数据来源：Efficacy and Safety of an mRNA-Based RSV PreF Vaccine in Older Adults小结在RSV疫苗的开发中，人们首次开始使用结构生物学指导疫苗抗原设计，Science杂志分别在2013年和2022年将RSV疫苗研发列为年度十大科学突破。2023年，GSK和Pfizer开发的重组蛋白RSV疫苗的成功上市，Moderna开发已有三年多的mRNA-1345 RSV疫苗也向各国药监局提交上市申请，至此，人们才算是真正为婴幼儿和老年人提供了有效预防RSV感染的屏障。下期内容，我们将沿着Jason McLellan解析RSV Pre-fusion 构象之路，回顾RSV疫苗抗原设计，感受结构指导的疫苗设计原理。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。