生物医药系列产品
数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
靶向半乳糖凝集素的
肿瘤
及
纤维化
治疗
2023-03-20
·
生物制品圈
免疫疗法
聚糖(Glycoconjugates)存在于细胞和组织,由于其结构的复杂性使其成为存储重要的生物学信息的资源库,这些信息在健康与疾病之间的微妙平衡对健康起着重要作用。但要将聚糖编码的信息转化为生物学信息至少部分依赖于内源性聚糖结合蛋白或凝集素的功能。凝集素在
炎症
和
肿瘤
微环境中起决定性作用,其中三个主要凝集素家族分别是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素,C型凝集素受体(C-type lectin receptors)和
半乳糖凝集素(Galectins)
。半乳糖凝集素是内源性聚糖结合蛋白家族,对含β-半乳糖苷的糖具有亲和力,在广泛的生理和病理发生发展过程中起着至关重要的作用。这类蛋白能够通过特定细胞内外机制通路包括聚糖依赖或者不依赖的途径来调控并决定多种细胞的命运和功能。因为在
癌症
和
组织纤维化
中显示出的重要性,半乳糖凝集素已经被确定为这些疾病的潜在治疗靶点。一、半乳糖凝集素的细胞作用半乳糖凝集素最初被定义为β-半乳糖苷结合蛋白,因为它们识别含有Galβ(1-4)GlcNAc的表位。然而最近对哺乳动物半乳糖凝集素的生化研究表明,它们的碳水化合物识别域(carbohydrate recognition domains, CRD)存在细微差异,这可以解释它们具有不同的生物活性。半乳糖凝集素家族的成员被分为三个亚家族:1. 原型半乳糖凝集素(GAL1、GAL2、GAL5、GAL7、GAL10、GAL11、
GAL13
、
GAL14
和GAL15),其具有相同CRD的单体或非共价同源二聚体;2.嵌合型半乳糖凝集素(GAL3),仅包含一个CRD,可以通过非凝集素N末端结构域寡聚;3. 串联重复型半乳糖凝集素(GAL4、GAL6、GAL8、GAL9 和 GAL12),它们包含两个CRD,每个CRD具有不同的特异性并由柔性接头肽连接。半乳糖凝集素表达和亚细胞定位差异很大,主要以胞质蛋白的形式合成,响应环境信号可以在细胞质和细胞核之间穿梭。通过特定的蛋白质-蛋白质或蛋白质-聚糖相互作用控制细胞内过程,可以响应特定的病理状况并进行剧烈的调节。半乳糖凝集素也通过独立于内质网和高尔基体的非规范途径从细胞分泌。细胞外空间,半乳糖凝集素可以交联细胞表面的糖基化受体,并建立多价晶格,从而将基于聚糖的信息转化为不同的信号调节广泛的细胞反应,包括增殖、分化和存活。二、半乳糖凝集素参与
肿瘤
发生发展半乳糖凝集素通过糖基化依赖性或独立机制对
肿瘤
进展具有广泛的影响,主要影响调节癌细胞增殖,逃避生长抑制因子和免疫反应,抵抗癌细胞死亡,诱导血管生成,诱发
炎症
和转移。受到半乳糖凝集素影响的回路可以在单个
肿瘤
微环境中塑造
肿瘤
、内皮和免疫区室。这些作用具有局部和全身影响,并可能影响
癌症
患者临床治疗效果。1. 半乳糖凝集素重新编程
肿瘤
细胞命运GAL1在大多数
肿瘤
组织及其相关基质中上调,因此并被提议作为
乳腺癌
、
结肠癌
、
肺癌
、
前列腺腺癌
和
黑色素瘤
预后不良的生物标志物。
GAL3
在消化道和泌尿系统的
肿瘤
,以及
甲状腺癌
和
黑色素瘤
中高表达,在
生殖道肿瘤
中的表达下调。
GAL9
表达的上调或下调与
肿瘤
转化相关,具体取决于特定的
肿瘤
类型。由于这些凝集素的表达在
肿瘤
进展过程中会发生变化,因此它们已被提议作为诊断、预后和/或干预各种
癌症
阶段的生物标志物。细胞外GAL1和GAL3通过与
糖基化肿瘤
相关受体(包括
表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)
、
转化生长因子β(transforming growth factor β, TGFβ)受体
和细胞表面整合素)的相互作用,直接调节
肿瘤
细胞适应性、迁移、EMT和干性,导致
癌症
进展和转移。
GAL1
可引发
胃癌
EMT和
肝细胞癌
通过刺猬途径的非规范激活,下调E-钙粘蛋白和诱导
αvβ3
整合素依赖性
AKT
信号传导,这些作用对
索拉非尼
和
多柔比星
的临床结果和治疗反应都有影响。
GAL1
还调节促进
胰腺腺癌
生长,包括
肿瘤
细胞增殖,侵袭和转移,
GAL1
沉默通过抑制
雄激素受体
和
AKT
介导的信号传导进而抑制转移性去势
抵抗性前列腺癌
细胞的迁移和侵袭。相反地,
GAL3
与糖基化跨膜蛋白粘蛋白1(mucin 1, MUC1)之间的相互作用增强了EGF受体的二聚化和活化,从而通过激活
ERK1/2
和
AKT
信号通路促进
上皮癌
细胞的增殖和运动。
GAL3
还通过其损害恶性细胞表面表达的粘附分子与细胞外基质内N-糖基化蛋白(如层粘连蛋白和纤连蛋白)之间的相互作用的能力来促进侵袭。
GAL3
通过与
转移性肺肿瘤
细胞表达的Tf抗原结合来促进转移性生态位的建立并促进同型和异型聚集以及栓子形成。同样,
GAL3
的过表达通过增强的WNT-β-连环蛋白信号传导和EMT促进口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma, OSCC)细胞的增殖、迁移和侵袭。 当在细胞内隔室中时,
GAL1
和
GAL3
还促进致癌信号传导、细胞凋亡抵抗和细胞周期进程。
GAL1
与
HRAS
相关,并通过增加激酶RAF1的信号传导来增强
HRAS
膜锚定和癌变。同样,
GAL3
通过与活化的
KRAS
相互作用促进癌细胞增殖和存活,并通过
RAF-MEK
-
ERK
信号传导的组成性激活增强
结直肠肿瘤
细胞侵袭。体外研究表明,
KRAS
抑制剂salirasib和
GAL3
抑制剂修饰的柑橘果胶(modified citrus pectin, MCP)的组合诱导间变性甲状腺细胞中的细胞周期停滞和凋亡。其他研究表明,
GAL3
表达被
p53
抑制。这种反应在具有
TP53
突变的细胞中在很大程度上被消除,从而解释了
TP53
突变肿瘤中GAL3表达水平升高的原因。2. 半乳糖凝集素诱导异常血管生成异常血管生成和预先存在的血管转移在
肿瘤
以及
炎症
和
纤维化疾病
中至关重要,因为这些过程提供了维持缺氧环境所需的营养和氧气。
GAL1
与
血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 受体2(VEGFR2)
上的复合N-糖相互作用,促进受体磷酸化,然后激活
AKT
和
ERK1/2
信号通路,从而保留抗
VEGF
治疗耐药
肿瘤
的血管形成。这些作用将
肿瘤
缺氧与
黑色素瘤
以及
肺癌
、
前列腺癌
和
胰腺癌
中发现的异常血管生成途径联系起来。GAL3促进血管生成是通过与
αvβ3
整合素和
VEGFR2
上的支链N-糖复合物相互作用实现的。
GAL9
通过不同的机制介导血管生成。单个 GAL9
CRD
的体外研究揭示了相反的抗血管生成和促进血管生成作用,表明这种凝集素在调节血管网络中具有双重作用。除了促进血管生成的作用外,
GAL3
与
EC
的相互作用还刺激促进转移的细胞因子的分泌以及细胞粘附分子的表达。3. 半乳糖凝集素塑造免疫景观半乳糖凝集素通过靶向淋巴细胞和骨髓细胞来抑制抗
肿瘤
免疫反应。半乳糖凝集素-聚糖相互作用改变了几种
癌症
类型的免疫景观。此外,半乳糖凝集素调节
癌症
相关的成纤维细胞,并可影响其促致瘤和促转移活性。半乳糖凝集素在抑制抗
肿瘤
免疫中的作用涉及与先天性和适应性免疫反应相关的多种途径。例如,
GAL10
诱导抗炎细胞因子如
IL-27
和
IL-1
的合成,抑制NK细胞介导的细胞毒性。GAL3诱导单核细胞髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)的扩增。半乳糖凝集素还可以通过形成限制相关免疫受体流动性的多价晶格来损害T细胞活化。例如,
GAL3
通过形成限制
TCR
和CD8受体之间相互作用的糖蛋白晶格来降低T细胞受体(T cell receptor, TCR)的迁移率,从而抑制抗
肿瘤
反应。通过阻断免疫激活机制或触发免疫抑制途径,半乳糖凝集素挫败了各种免疫治疗方式。例如,
GAL1
可以重新编程
肿瘤
内皮以上调
PDL1
和
GAL9
,阻断该通路增加了T细胞浸润到
肿瘤
中,并改善了对抗
PD1
治疗的反应。三、半乳糖凝集素在纤维化中作用病理性纤维化是组织修复机制异常的结果,通常与细胞应激、
慢性炎症
和/或严重组织损伤有关。组织再生不足包括
慢性纤维增生性疾病
(如
IPF
)和
慢性炎症性疾病
(如
NASH
)。异常的伤口愈合过程导致瘢痕形成是通过涉及成纤维细胞、上皮和内皮细胞以及免疫细胞(尤其是巨噬细胞)的机制,导致胶原蛋白沉积过多。
GAL3
表达在人类受试者的纤维化病变中上调,然而
GAL3
缺陷小鼠肝肺纤维化的严重程度降低。因此,
GAL3
已成为
纤维化疾病
的有希望的治疗靶点。与
GAL3
类似,
GAL1
和
GAL9
也被认为有助于纤维化过程,主要是基于对
半乳糖凝集素缺乏
小鼠的研究。因此,半乳糖凝集素的调节可能通过靶向几种病理条件下的成纤维细胞、巨噬细胞和ECs来控制
纤维化
过程,包括
IPF
和
NASH
。四、半乳糖凝集素靶向策略随着人们对半乳糖凝集素在
癌症
和
纤维化
中的作用的理解提高,已经开发了靶向
GAL1
,
GAL3
和
GAL9
的各种化学和生物制剂。1. 小分子碳水化合物抑制剂半乳糖凝集素与β-半乳糖苷的结合是由几种不同的非共价相互作用决定,包括糖羟基与半乳糖凝集素中保守氨基酸Arg、His、Asn和Glu之间的亲水氢键网络。其他相互作用包括半乳糖苷与半乳糖凝集素CRD中含Trp的侧链之间疏水性的CH-π键。因此设计β-半乳糖苷衍生物是开发半乳糖凝集素拮抗剂的合理方法。但由于单一碳水化合物与凝集素相互作用的亲和力低,选择性不容易实现,并且碳水化合物容易被糖苷酶降解。 新型α-硫代半乳糖苷和N-,C-和S-糖苷被认为是潜在稳定的半乳糖凝集素配体。化合物
GB1107
是α-硫代半乳糖苷衍生物,能够在模型中(人(A549)和小鼠(LLC1))降低
肺腺癌
的生长速度。此外,用
GB1107
处理导致
肿瘤
内巨噬细胞的M1极化增加,有利于
CD8
+T细胞浸润,从而增强抗
PDL1
单克隆抗体的免疫刺激作用,并诱导干扰素-γ(interferon-γ, IFNγ)、颗粒酶B、穿孔素、
Fas
配体和
半胱天冬酶3
的表达水平更高。
GB1107
还抑制了
胃癌
原位小鼠模型中的
肿瘤
生长,从而证实了该抑制剂在相关
肿瘤
条件下的治疗相关性。
Galecto
基于
GB1107
开发了
GB1211
,被认为是一种高选择性的口服
GAL3
抑制剂,该化合物目前在
肺纤维化
相关疾病的临床I/II期试验中,并展现出良好的治疗效果和良好的耐受性。除了α-硫代半乳糖苷以外,乳糖(Lac)和LacNAc二糖、非还原性二糖硫代二半乳糖苷(thiodigalactoside, TDG)以及天然多聚体配体(如多天线N-糖)都可以作为设计半乳糖凝集素抑制剂的结构基础。2. 多糖及其衍生物源自天然来源的复杂多糖,如果胶、半乳甘露聚糖、pH 和热改性果胶以及半乳甘露聚糖衍生的化合物已显示出抗
肿瘤
、抗转移和抗炎活性。
EcoNugenics
公司开发的PectaSol和PectaSol-C能够通过抑制
MAPK
信号传导和诱导半胱天冬酶3裂解对
前列腺癌
细胞系产生细胞毒性。PectaSol-C目前在
前列腺癌
II期临床试验中,数据展现了有明显延缓疾病进程的效果。由拉霍亚制药公司开发的
GCS-100
具有广泛的抗
肿瘤
活性,包括诱导
多发性骨髓瘤
细胞凋亡,其在
慢性淋巴细胞白血病
患者的II期临床试验中表现出优异的耐受性和缓解部分患者症状的能力。
GR-MD-02
GR
-MD-02已经作为
GAL3
抑制剂,该化合物还在两项I期临床试验中与抑制免疫检查点蛋白的单克隆抗体联用可以用于
黑色素瘤
患者的治疗。
GM-CT-01
CT
-01已被证明可以增强化疗剂
5-氟尿嘧啶(5-FU)
在
结肠癌
和
乳腺癌
模型中的功效。RN1,从中华参植物(三七)的花中分离出的阿拉伯半乳聚糖多糖被提出作为
GAL3
抑制剂,该化合物在体外和体内均在
胰腺导管腺癌
中显示出抗
肿瘤
活性。3. 肽和拟肽Anginex是基于抗血管生成蛋白的结构设计,后来发现是一种潜在的抗半乳糖凝集素治疗药物,这种化合物通过阻断EC粘附和迁移的能力从而抑制血管生成和
肿瘤
生长。通过生物物理学的实验鉴定出Anginex的靶标为
GAL1
。Anginex的衍生物6DBF7,能够增强Anginex的稳定性,并在
卵巢癌
小鼠模型中有着更强的抗血管生成和抑制
肿瘤
生长的能力。6DBF7的优化物DB21,是一种能够更强抑制
黑色素瘤
,
肺腺癌
和
卵巢癌
模型中血管生成和
肿瘤
生长的衍生物。
OTX008
是基于Anginex的非肽性衍生物,在多种模型中显示出来抗血管生成和抑制
肿瘤
生长的能力。基于
OTX008
的衍生物PTX013在体外实验中有着更高的活性,但因其体内毒性被认为是一种细胞毒性药物而不是细胞抑制剂。半乳糖凝集素靶向肽G3-A9和G3-C12,它们阻断了
GAL3
与Tf抗原的相互作用,并在体外抑制了
人乳腺癌
细胞MDA-MD-435对
EC
的粘附。为了克服G3-C12的肾脏毒性,通过纳米递送系统装载到抗癌药物bufalin上,可以对
前列腺癌
的小鼠模型表现出受控的药物释放和更强的
肿瘤
抑制能力。4. 生物制剂为了避免“脱靶”效应并实现更高的选择性,人们正在努力开发针对半乳糖凝集素家族成员的生物制剂,包括半乳糖凝集素特异性中和mAb、诱饵、适配体和使用siRNA的RNA沉默策略。目前研发出多种GAL1的单克隆抗体,能够明显抑制了
卡波西肉瘤
、
肺腺癌
、
黑色素瘤
和
T细胞淋巴瘤
模型中的
肿瘤
生长。GAL3单克隆抗体用于治疗
肝纤维化
,
肺纤维化
,
NASH
和各种肿瘤性疾病。GAL9的单克隆抗体
LYT200
正在I/II期临床试验中,被用来治疗
胰腺癌
和人
T细胞急性淋巴细胞白血病
。 GAL3阻断的另一种策略是开发这种凝集素(GAL3C)的N末端截短形式,N末端片段不参与碳水化合物识别,但对于结合和交联至关重要。因此,GAL3C通过阻止GAL3与聚糖结构相互作用来发挥竞争性抑制剂的作用。五、半乳糖凝集素抑制剂的未来潜力半乳糖凝集素抑制剂设计的一个关键挑战是通过阻止与其他细胞蛋白(包括其他家庭成员)结合来避免“脱靶”效应。为了实现选择性靶向,可能需要利用半乳糖凝集素表达模式和生物活性的差异以及它们的配体结合特异性、交联单个糖基化受体的能力以及细胞外或细胞内分布的差异。此外,还应考虑控制其聚糖依赖性或独立相互作用的生化因素(稳定性、氧化还原状态、pH 值和多聚化)。目前的半乳糖凝集素抑制剂包括小分子、多肽和多糖类药物都有非常明显的脱靶或脱靶的可能性极大。更深入地了解各种半乳糖凝集素的多功能性和疾病特异性表达谱,改进细胞糖醛的表征以及进一步鉴定半乳糖凝集素结合伴侣和受体对于设计具有不同选择性的新型半乳糖凝集素抑制剂至关重要。 此外,可用的半乳糖凝集素抑制剂的作用机制彼此差异很大,甚至一些抑制剂的具体靶点和作用机制仍不清楚。未来侧重研究半乳糖凝集素抑制剂的功能和靶点机制,对于提高其治疗潜力是必要的。 糖生物学的快速发展,一些半乳糖凝集素抑制剂在临床前研究和临床试验中表现良好,以及目前人们对治疗
癌症
和
纤维化
疾病迫切需要替代疗法,这些都有助于加速抗半乳糖凝集素疗法转化为临床实践。参考文献1. Mariño, K.V., Cagnoni, A.J., Croci, D.O. et al. Targeting galectin-driven regulatory circuits in cancer and fibrosis. Nat Rev Drug Discov. 2023, doi: 10.1038/s41573-023-00636-22. Croci, D. O. et al. Glycosylation-dependent lectin-receptor interactions preserveangiogenesis in anti-VEGF refractory tumors. Cell 2014, 156, 744–758.3. Smith, B. A. H. & Bertozzi, C. R. The clinical impact of glycobiology: targeting selectins, siglecs and mammalian glycans. Nat. Rev. Drug Discov. 2021, 20, 217–243.4. Partridge, E. A. et al. Regulation of cytokine receptors by golgi N-glycan processing andendocytosis. Science. 2004, 306, 120–124.
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
Galecto, Inc.
EcoNugenics, Inc.
适应症
癌症
纤维化
炎症
[+26]
靶点
Galectins
LGALS13
LGALS14
[+29]
药物
甲苯磺酸索拉非尼
盐酸多柔比星
Gal-300
[+7]
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
来和芽仔聊天吧
热门报告
特应性皮炎深度解析:药物开发、专利分析与风险评估
智慧芽生物医药
2024年7月全球首批及特殊审评药物报告
智慧芽生物医药
GPRC5D靶点专利调研报告
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务