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无休止的鼻堵、鼻痒、流鼻涕、打喷嚏......每到春秋花粉季，过敏性鼻炎患者便饱受折磨。最新数据显示，我国花粉过敏性鼻炎患者人数已超1亿，即使接受常规药物治疗，仍有高达60%的患者症状得不到控制，不仅严重影响个人生活质量，还带来了沉重的社会经济负担，已然成为我国不容忽视的公共卫生健康问题。2025年4月4日，首都医科大学附属北京同仁医院张罗团队在国际医学期刊《自然·医学》（Nature Medicine）发表突破性研究成果——《司普奇拜单抗治疗中重度季节性过敏性鼻炎：一项随机3期试验》（Stapokibart for moderate-to-severe seasonal allergic rhinitis: a randomized phase 3 trial）。该研究发现，对于经常规治疗仍未控制的中重度季节性过敏性鼻炎患者，新型生物制剂司普奇拜单抗可显著改善其临床症状及生活质量。这一“中国方案”为过敏性鼻炎这一全球性健康难题提供了全新治疗选择，标志着过敏性鼻炎治疗迈入生物制剂治疗的时代，为全球数亿患者带来福音。攻坚克难，开创过敏性鼻炎治疗新格局过敏性鼻炎是一种由敏感个体接触环境过敏原引发的、IgE介导的鼻黏膜慢性炎症性疾病，全球患病率持续攀升，严重影响患者生活质量。根据发病特点，过敏性鼻炎可分为常年性和季节性两种。其中，季节性过敏性鼻炎在我国北方地区尤为突出，主要致敏原为蒿属、杨柳及柏科等风媒花粉，播散高峰期为春季（3-5月）和夏秋季（8-10月），该期间由于高浓度的花粉过敏原暴露于空气中，患者出现鼻部和眼部的过敏症状。更令人担忧的是，即使采用抗组胺药、鼻用糖皮质激素等常规治疗方案，仍有部分患者疗效不佳，临床亟需更有效的治疗手段。基于临床需求，张罗团队开展了名为“天玑”的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，在全国18个研究中心纳入108例中重度季节性过敏性鼻炎患者，以证实新型生物制剂司普奇拜单抗的临床疗效。司普奇拜单抗是一种靶向白细胞介素4受体α亚基（IL-4Rα）的人源化单克隆抗体，通过阻断IL-4和IL-13的信号通路，有效抑制2型炎症反应。张罗团队在前期的II期临床试验“天璇”研究中已证实，司普奇拜单抗在治疗中有良好的安全性和耐受性。此次III期临床试验研究结果显示，司普奇拜单抗能有效改善患者的鼻部和眼部症状，在治疗第4天即显现出显著疗效，第14天达到最佳治疗效果。进一步研究发现，给予司普奇拜单抗治疗后，患者血清总 IgE、花粉特异性 IgE 水平显著下降。同时，CLC、CST1 等 2 型炎症相关基因活跃度也会降低。这表明司普奇拜单抗从全身和局部层面发挥对2型炎症相关生物标志物和基因表达网络的调节作用。领跑全球，开启生物制剂治疗新纪元“天玑”研究开创了过敏性鼻炎靶向生物制剂治疗的先河，司普奇拜单抗已于2025年2月7日获得国家药品监督管理局批准上市，成为目前全球唯一获批治疗季节性过敏性鼻炎的IL-4Rα单抗药物，为广大患者提供了全新的升级治疗选择。这一突破性研究成果，不仅彰显了中国临床学者在过敏性鼻炎临床研究领域的全球领先地位，更对未来该领域的临床研究起到重要的指引作用。研究团队北京同仁医院张罗主任医师、教授和王成硕主任医师、教授为本文的共同通讯作者；张媛主任医师、教授，李景云副研究员，王梦琳博士后，黎仙博士和闫冰副研究员为共同第一作者。本研究由国家重点研发计划项目和国家杰出青年科学基金等支持。

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文每到春秋季节，约 1/3 的成年人饱受季节性过敏性鼻炎（SAR）困扰，喷嚏、鼻塞、眼痒等症状严重影响生活质量。尽管现有鼻喷激素和抗组胺药是标准治疗方案，但超过 60% 患者仍无法有效控制症状，这凸显出对有效治疗干预措施的巨大需求未得到满足。此外，未来气候变化的预期后果包括花粉浓度上升和花期延长，这预示着季节性过敏性鼻炎可能会成为全球性的更普遍的健康问题。2025 年 4 月 4 日，首都医科大学附属北京同仁医院张罗教授、王成硕教授团队（张媛教授、李景云副研究员、王梦琳博士后、黎仙博士及闫冰副研究员为共同第一作者）在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为：Stapokibart for moderate-to-severe seasonal allergic rhinitis: a randomized phase 3 trial 的研究论文。这项 3 期临床试验数据显示，我国自主研发的 IL-4Rα 单抗 Stapokibart（司普奇拜单抗）在治疗中重度季节性过敏性鼻炎方面具有优异的效果和安全性。机制革新：精准阻断过敏的信号枢纽司普奇拜单抗（Stapokibart）是一种靶向白介素-4 受体α（IL-4Rα）的人源化单克隆抗体（由康诺亚生物开发），能有效阻断 IL-4Rα 与 IL-4 以及 IL-13 的结合，从而有效抑制 2 型炎症反应，阻断 IL-4，能够抑制 B 细胞产生 IgE 抗体，而阻断 IL-13，能够减少嗜酸性粒细胞浸润。这种双通道阻断机制，可同时干预过敏反应的早期致敏阶段和后期炎症放大阶段，进而根源抑制 2 型炎症反应。研究团队此前已在一项双盲、随机、安慰剂对照的 2 期临床试验中证实了司普奇拜单抗在中重度季节性过敏性鼻炎患者中具有良好的耐受性和安全性。临床试验设计：精准定位受益人群在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期期临床试验中，研究团队在全国 18 个研究中心纳入了 108 例中重度季节性过敏性鼻炎成年患者，以验证司普奇拜单抗作为标准治疗方案的季节性附加疗法的临床疗效和安全性。这 108 例中重度季节性过敏性鼻炎患者的基线血嗜酸粒细胞≥300个/μL，严格模拟真实临床场景：双盲设计：1:1 随机分组，2 周用药一次，持续 4 周治疗；联合用药：所有患者同步使用标准治疗（鼻喷激素+口服抗组胺药物）；动态监测：每日记录鼻部/眼部症状评分，定期检测炎症标志物。核心疗效数据：症状改善立竿见影1、鼻部症状显著缓解（主要临床试验终点）研究团队使用每日回顾性鼻部症状总分（rTNSS）来评估过敏性鼻炎患者的鼻部症状（包括打喷嚏、流鼻涕、鼻塞等）严重程度（总分为0-12分，分数降低代表症状减轻），从而揭示患者的症状变化情况‌。结果显示，2 周时 rTNSS评分降低 3.6 分，4 周时降低 4.9 分，相比安慰剂组，效果改善明显。2、眼部症状同步改善治疗 2 周时眼部症状总分降幅达 36.4%，治疗 4 周时 70% 的患者眼部症状完全缓解。3、生活质量显著提升QOL 评分改善幅度超最小临床意义差的 2 倍，100% 治疗组患者在 4 周时达到有临床意义的改善。起效迅速、持久控制、安全性优异司普奇拜单抗（Stapokibart）治疗后，患者在第 4 天即出现显著症状改善，在第 14 天达到最大疗效（日症状评分降幅达 2.1 分）；持续治疗可使 64% 的患者在花粉季保持无症状或轻度症状。进一步检测显示，司普奇拜单抗治疗后，患者血清总 IgE、花粉特异性 IgE 水平显著下降。同时，CLC、CST1 等多个 2 型炎症相关基因表达水平显著降低。这表明司普奇拜单抗从全身和局部层面发挥了对 2 型炎症相关生物标志物和基因表达网络的调控作用。在安全性方面，没有参与者出现炎症不良事件，治疗组不良事件发生率与安慰剂组相当，最常见不良事件为上呼吸道感染（18%）、尿路感染（8%），且均为轻中度。已获批上市这项临床试验首次证实了 IL-4Rα 单抗在季节性过敏中的疗效，表明季节性短期用药即可实现症状控制。这项临床研究开创了过敏性鼻炎靶向生物制剂治疗的先河，基于这项临床研究结果，司普奇拜单抗已于 2025 年 2 月 7 日获得国家药品监督管理局批准上市（商品名为康悦达®，该药物此前已批准用于治疗成人中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉），这也是目前全球唯一获批治疗季节性过敏性鼻炎的 IL-4Rα 生物制剂，标志着过敏性鼻炎的治疗从对症控制转向病因干预的新纪元。论文链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-025-03651-5设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

//   • 不同MET抑制剂中，卡马替尼展现OS获益趋势和安全性优势； • 两年OS成就METex14跳突NSCLC一线优选方案； • 中国研究与真实世界研究进一步验证一线疗效； • 颅内疗效显著，颅内病灶完全缓解率高； • 唯一有证据支持适用于重度肝损患者的MET抑制剂。 近期，世界肺癌大会（WCLC）上展示的一项不同MET抑制剂治疗METex14跳突NSCLC患者的研究引起行业关注。METex14跳突是明确的致癌驱动变异，在NSCLC患者中的突变率约为1%～3%。据研发客不完全统计，全球已有5款针对METex14跳突NSCLC的MET抑制剂获批上市，分别是卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼和伯瑞替尼。 匹配调整间接比较（MAIC）评估发现，在一线治疗中，卡马替尼对比赛沃替尼、特泊替尼均展现出数值更优的总生存期（OS），死亡风险分别降低约47%和13%，谷美替尼由于OS尚不成熟未做比较。在安全性方面，无论在总体人群还是亚洲人群中，卡马替尼的治疗相关不良反应（TRAE）发生率均较低，尤其在亚洲患者中可将TRAE发生风险显著降低约10%。 不同MET抑制剂OS和TRAE对比  来源｜WCLC 这不仅为医生和患者在临床实践中的用药选择提供了参考，也展现了卡马替尼具有OS获益趋势和安全性优势。 卡马替尼是全球首个获得美国FDA批准的MET抑制剂，近年来又相继在日本、欧盟、瑞士、巴西、新加坡等地上市，2023年全球营收已达1.54亿美元。随着今年9月中旬该药在国内多省市开出首批处方，中国市场有望成为该药新的增长点。 OS超2年，成就一线优选方案 从PoC到商业化蜕变，卡马替尼用了大约10年。这背后，一项代号为GeoMETry mono-1的核心注册临床研究功不可没。这项全球多中心II期研究共计纳入373例METex14跳突及MET扩增的NSCLC患者，他们根据MET状态、治疗线数不同被分配至7个队列。 拓展阅读 MET抑制剂研发之路：从INC280的序幕到卡马替尼的舞台 据悉，GeoMETry mono-1最初研究设计以MET扩增作为生物标志物，纳入不同基因拷贝数（GCN）的原发MET扩增患者。但随着后续研究明确METex14跳突是更为有效的治疗靶点，单药治疗疗效更为显著，METex14跳突NSCLC最终成为卡马替尼获批的适应症人群。 该研究的另一个特点在于不同队列独立入组，相互验证。其中，队列4和5b作为试验队列分别纳入了METex14跳突的经治和初治的患者。正是基于这两个队列的优异疗效，卡马替尼曾先后获FDA突破性疗法认定、优先审评资格，并于2020年5月在美国获加速批准。同年9月，mono-1研究结果全文正式发表于《新英格兰医学杂志》。 队列6和7是后来增加的验证性队列，纳入的也分别是METex14跳突经治和初治患者，由于结果与队列4和5b高度一致，卡马替尼也因此获得了FDA的完全获批。 来源｜诺华提供 在最新的队列5b+7汇总分析中，卡马替尼一线治疗METex14跳突NSCLC的客观缓解率（ORR）达68.3%，疾病控制率（DCR）为98.3%。中位无进展生存期（PFS）达12.5个月，中位OS达到25.5个月。 此外，患者报告结局（PRO）也显示，卡马替尼与受试者临床上有意义的咳嗽改善、生活质量提高，以及肺部症状恶化的延迟有关。全转录组分析表明，基线MET高表达与患者的最佳总体反应相关，而PD-L1表达则与反应无关。提示METex14跳突患者无论是否伴随PD-L1表达，接受卡马替尼治疗都有同等的获益。 GeoMETry mono-1研究还探索了液体活检（LDx）检测METex14与组织活检相比的一致性，并用以指导卡马替尼的疗效。研究显示，排除LDx无效结果时，这些患者的阳性百分比一致性（PPA）和阴性百分比一致性（NPA）分别为68.7%和100%，提示液体活检可作为组织活检的有效补充检测方式。且在通过液体活检确定为METex14跳突患者中，初治队列的ORR可达81.3%，mPFS为12.4个月，与组织活检指导的卡马替尼的疗效相似。 《中国肺癌杂志》曾在2023年6月发表的《MET14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》中，用“优越”一词形容卡马替尼等多款高选择性单靶点MET抑制剂。原因是METex14跳突NSCLC一线接受化疗的整体疗效不佳，既往研究的中位OS仅为6.7个月。免疫治疗的疗效同样不理想，一线应用的ORR为17%～35.7%，中位PFS仅有1.9～4.9个月。 作为生存期超过2年的MET抑制剂，卡马替尼目前已被国际权威指南（如NCCN、ASCO）列为METex14跳突NSCLC的一线优先推荐。它的到来，不仅开启了MET领域靶向治疗的时代，也为患者带来快速缓解、延长生存的全新治疗选择。 复制“成功”，再添力证 卡马替尼在GeoMETry mono-1研究中取得的成功，能否复制到更广泛的人群？诺华用临床实践给出了肯定的答案。 一项专门针对中国人群的注册临床研究GeoMETry-C结果显示，在队列1可评估人群中，卡马替尼一线治疗METex14跳突NSCLC患者疗效显著，盲态独立审查委员会评估（BIRC）的ORR为61.5%，研究者评估（INV）的ORR为69.2，DCR为100%。87.5%的BIRC评估患者在基线后的首次评估中即达到最优缓解，提示该药起效迅速且病灶缓解程度深。在安全性方面，中国人群中所有级别不良事件（AE）及3～4级AE发生率均低于全球人群。 这表明卡马替尼治疗中国患者疗效与全球人群相似，且安全性更优。凭借全球和中国临床数据，卡马替尼已于今年6月在中国获批用于METex14跳突NSCLC一线治疗。9月14日起，该药已在北京、上海、广东、浙江、福建等多省市药店实现供货。 来源｜诺华提供 无独有偶，今年4月Future Oncology发表的一项真实世界研究US-RWE结果也验证了卡马替尼的疗效。该研究回顾性收集了来自全美国医疗网络自2017年1月开始一线治疗的287例METex14跳突晚期NSCLC患者，对比一线接受卡马替尼、免疫单药、免疫联合化疗、单纯化疗的临床结局。 结果显示，相比较以化疗和免疫治疗为基础的方案，卡马替尼作为METex14跳突NSCLC一线治疗肿瘤缓解更优，疾病进展的风险更低，生存期更长。具体而言，卡马替尼一线治疗的ORR可达73.4%，DCR为95%，中位PFS和中位OS暂未达到，18个月PFS率和OS率分别达68%和92.6%。 上述两项研究结果进一步证明了卡马替尼一线治疗数据稳定，并且能够在不同队列、不同人群、不同研究场景中相互验证。当然，这也离不开这款产品在早期分子设计和结构优化阶段打下的坚实基础，包括更精准地与MET激酶结构域结合，更高的c-MET受体激酶选择性，更优的METex14跳突肿瘤细胞抑制效力等。 颅内病灶控制率100%，进军脑转移 一项回顾性分析发现，METex14跳突NSCLC中约36%存在脑转移，其中17%在初诊时即存在，19%在疾病发展过程中发生，无论哪种都给患者生存质量和预后造成极大影响。 在动物模型中的研究显示，卡马替尼的脑脊液(CSF)-血浆比值高达0.34～0.89，提示其具有较强的血脑屏障穿透力。同时，该药还是转运蛋白P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，可有效抑制药物外排，使药物可以更好的发挥颅内疗效。这一点在多项临床研究中均得以验证。 在全球注册研究GEOMETRY mono-1中，基线有可测量颅内病灶的患者有13例，其中7例患者有颅内病灶应答，基于BIRC评估的颅内病灶缓解率（iORR）达54%；4例患者所有脑部病灶完全消退，颅内完全缓解率（iCR）达到31%；12例患者颅内病灶均未进展，颅内病灶控制率（iDCR）达92.3%。同时，该药颅内应答迅速，7例应答患者在首次评价时即有颅内缓解。 在中国注册研究GeoMETry-C和真实世界研究US-RWE中，同样观察到了卡马替尼一线治疗的突出颅内疗效。前者4例脑转移患者中2例颅内病灶完全缓解，iCR达到50%，iDCR实现100%；后者55例脑转移患者中48例颅内病灶获得缓解，iORR达87.3%，iDCR达到了96.4%。真实世界研究还发现，颅内病灶的控制可有效转化成长期的生存获益，且无论患者先前是否接受过脑部放疗、脑转移有无症状，卡马替尼都能保持优异疗效。 拿下肝损“高地”，为亚洲人群量身定制 疗效之外，安全性同样是评估药物的关键指标。 根据《MET14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》，MET抑制剂最常见的不良反应为外周水肿，总体发生率大约为50%～60%。据文献报道，MET抑制剂导致水肿的潜在机制可能与其干扰HGF/MET信号通路有关，这种干扰会破坏血管内皮细胞的通透性平衡，从而造成组织水肿。 由于卡马替尼的半衰期短，只有3.5～6.3h，同时蓄积指数低，这提示卡马替尼具有更快的药物代谢且不易蓄积，可能与降低TRAE发生率有关。在中国注册临床研究中，该药所有级别外周水肿发生率为26.7%，且未报道3级以上外周水肿事件，明显低于全球人群。接受卡马替尼治疗的低蛋白血症（可引起外周水肿的发生）发生率也较低（20.0%），且无≥3级事件发生。 肝毒性是MET抑制剂另一个备受关注的安全性问题。一方面是因为METex14跳突患者多为老年人，基线合并肝功能不全的患者比例增高。另一方面是肺癌患者接受多种抗肿瘤治疗均有肝损伤的风险，比如免疫治疗后任何级别免疫相关性肝损伤IMH的发生率约为0.3%～18%，几乎所有化疗药物都能够引起药物性肝损伤。 不同程度肝损伤对卡马替尼的暴露量无临床显著影响 来源｜诺华提供 临床研究发现，卡马替尼无论在全球人群还是亚洲人群，其谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高的发生率均较低，且大多为1～2级，无因肝毒导致死亡的病例。同时，不同程度肝损伤对卡马替尼的暴露量无临床显著影响，提示轻度、中度至重度肝功能损伤患者无需调整剂量。 这种低肝毒性对于患者而言意义重大。尤其在中国，肺癌患者合并乙肝感染率高于普通人。据Polaris国际流行病学合作组织推算，2016年我国一般人群中乙肝表面抗原（HBsAg）阳性率为6.1%，而在NSCLC患者中HBsAg阳性率则高达15.3%。因此，中国患者用药需特别注意肝毒性和HBV再激活。 卡马替尼的安全性优势还体现在心脏毒性、血液毒性等方面。既往研究发现，大多数MET抑制剂会引起血液毒性和心脏QT间期延长，但卡马替尼在临床研究中并未见治疗相关贫血、中性粒细胞降低和白细胞降低的报道，并且在推荐剂量下未观察到会造成QT间期有临床意义的延长。 从2010年首次在中国开展研究，到2024年6月正式获批，诺华团队步履不停，笃行不怠，只为交出卡马替尼中国研发之路的完美答卷。下一站，卡马替尼如何在全新市场开启商业之旅，我们拭目以待。 （备注：本文仅供医疗卫生专业人士个人学术参考，目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知水平，非广告用途本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。） 审批码TAB0031632-74452，有效期为2024-09-24至2025-09-23，资料过期，视同作废。 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2207期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com