GAL3

近日，Galectin Therapeutics公司的Galectin-3抑制剂Belapectin的18周III期临床失败。 Belapectin是Galectin Therapeutics的核心管线，此次失败的适应症为MASH 引起的肝硬化门脉高压，目前该公司除了此次失败的MASH适应症，还有一项与K药联合使用治疗癌症的II期临床。 目前公司唯一的希望寄托于36周的临床数据，不过目前看下来投资者显然并不买账，公司股价已经跌至1美元。 与之处境相似的则是另外丹麦公司Galecto Biotech，同样是Galectin-3抑制剂，Galecto此前的核心管线GB0139也在特发性肺纤维化（IPF）这一适应症上失败。 Galectin-3抑制剂的前路看上去相当暗淡。 广泛表达的靶点，不均一的靶向 半乳糖凝集素-3（Galectin-3）是一种比较特殊的β-半乳糖苷结合凝集素，它与其他半乳糖凝集素的不同之处在于其单体结构，该结构包含一个C端CRD（碳水化合物识别域）、一个中间脯氨酸-甘氨酸-丙氨酸-酪氨酸重复域和一个短的N端域。由于半乳糖凝集素可以二价或多价方式结合，因此其可例如交联细胞表面糖结合物以触发细胞信号传导事件，这使得其作用机制相当复杂，它能够与细胞膜、细胞外基质、生物液体和细胞内的大量蛋白质相互作用，参与了大量的生物学和病理学事件。 图：Galectin-3的结构和主要功能 来源：DOI: 10.1016/j.tips.2023.06.001 Galectin-3广泛分布在心、肾、肝、肺及肠道等组织器官中。它直接参与多种炎症、纤维化和恶性疾病相关过程。（如下图所示） 不过，这里同时也引来了一个问题：Galectin-3到底是疾病过程的次要参与者还是致病因素？换句话说，Galectin-3抑制剂能直接用于治疗这些疾病吗？ 虽然Galecto Biotech和Galectin Therapeutics的失败为这一领域笼罩了一层阴霾，但是他们的开发方向仍然值得借鉴。目前的主要开发方向是专门针对高度保守的CRD。 Galectin-3的CRD成为靶向策略核心 Gal-3的CRD在生理上适合与天然多糖配体结合。这个CRD位于蛋白质表面，暴露于溶剂中，并含有高度极性的氨基酸。天然配体如二糖乳糖和N-乙酰乳糖胺通过它们羟基基团、Gal-3的极性氨基酸和水分子之间广泛的氢键网络以及相对较弱的范德华相互作用进行结合，因此具有较低的结合亲和力。 合成抑制剂最成功的尝试是基于用芳香取代基修饰半乳糖，以便与少数氨基酸形成新的强相互作用。 对于这些天然配体而言，含有对这些位点具有广泛相互作用的取代基的化合物有望实现更高的选择性。 在Gal-3核心结合位点中，几乎所有的强效糖基配体都靶向两个关键氨基酸残基——Arg144和Arg186。Arg144是Gal-3的独特特征，因为大多数其他凝集素在其位置有不同的残基，而Arg186在凝集素中是保守的。 在Galecto此前的管线GB0139——一种二糖Gal-3抑制剂中，装饰两个半乳糖单元的芳香取代基与这些精氨酸形成强烈的π-堆积相互作用。后续开发的GB1211则与GB0139不同，这种合成单糖抑制剂只含有一个半乳糖单元，并且只涉及Arg144的π-堆积相互作用，虽然这种抑制剂只与Arg144形成π-堆积相互作用，但它通过另一种方式（糖苷异头体取代基与蛋白质骨架形成了额外的有效相互作用）增强了与Gal-3蛋白的结合力。（如下图所示） 其实GB0139除了IPF以外，早先也开发过新冠适应症，但显然因为众所周知的原因放弃了。 而这次失败的Belapectin（GR-MD-02）是一种来源于苹果果胶的复合药物糖聚合物，主要作用是抑制Galectin-3蛋白，不过也能显著结合结合Gal-1。 实际上从早先的II期临床视角来看，用Belapectin治疗MASH本身肯定是失败的。 早先的数据显示，Belapectin在一项针对NASH、肝硬化和门静脉高压患者的II期试验中，GR-MD-02在肝静脉压力或肝纤维化参数上并未显示出显著疗效。 在这种绝境的情况下，Galectin专门找了无食管静脉曲张亚组进行事后分析，发现接受低剂量GR-MD-02治疗的患者门静脉压力降低，静脉曲张发展减少，才找到了MASH引起的肝硬化门脉高压这一适应症。现在18周数据未达终点，被寄予希望的36周数据能否挽救公司就尚未可知了。 总结 迄今为止发现的大多数Galectin-3抑制剂都存在缺乏效力或选择性的问题，同时有些Galectin-3还显著结合Gal-1。Galectin-3的广泛分布问题也是一个挑战。胞内Gal-3通常更多地与凋亡或存活途径相关。 或许在癌症适应症上可能更加适合那些带有细胞穿透性的Galectin-3抑制剂，而胞外Galectin-3抑制剂更加适合炎症和纤维化疾病。 然而，这种胞外和胞内的区别没有想象中那么分得开，比如说GR-MD-02既在癌症中展开适应症，又在MASH相关疾病中开展适应症。 或许未来的靶向策略方向又会换到挑战N端尾巴，或者是采用抗体去靶向CRD。适应症战略或许如上海中医药大学专利申请专利CN114272382中，去治疗冠心病等心血管疾病。 参考来源： Bouffette S, Botez I, De Ceuninck F. Targeting galectin-3 in inflammatory and fibrotic diseases. Trends Pharmacol Sci. 2023 Aug;44(8):519-531. doi: 10.1016/j.tips.2023.06.001. Epub 2023 Jun 28. https://patentscope2.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=CN357980571&_cid=JP1-M50GNE-29245-1 https://galectintherapeutics.com/pipeline-overview/

今年，代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH，曾称为NASH）领域迎来了一系列变化。 3月，美国FDA批准了全球首款MASH疗法Rezdiffra上市，来自Madrigal Pharmaceuticals公司。随后又有多家公司公布了其潜在MASH候选药物的最新数据，希望能够与Madrigal一较高下，例如Viking Therapeutics公司的VK2809，Sagimet Biosciences公司的denifanstat等。但也有公司在考虑了临床前数据后，放弃了部分MASH管线。 01 百亿美元市场 MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，早前曾被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。该病症属于代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的一种严重形式，与2型糖尿病、高血压和高血脂等代谢综合征及肥胖等因素密切相关。MASH患者肝脏中脂肪积聚过多，并伴随炎症和肝细胞损伤。这种炎症和损伤最终可能导致肝纤维化、肝硬化、肝衰竭甚至肝死亡。 图片来源：参考资料2 MASH的患者基数庞大，而且随着肥胖率的上升，全球患病率或将继续上涨。根据弗若斯特沙利文，到2025年全球MASH药物市场将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元。 然而，MASH目前治疗方法非常有限，今年3月才迎来首个治疗新药。 2024年3月，Madrigal Pharmaceuticals开发的甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂resmetirom（商品名：Rezdiffra）获得美国FDA批准上市，联合饮食和运动治疗成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患有中度至晚期肝纤维化（与F2至F3纤维化阶段一致）。该药成为第一个也是唯一一个获得FDA批准用于治疗MASH的药物。 该药其核心作用机制在于其对肝脏内THR-β的激活。甲状腺激素在调节新陈代谢、改善胰岛素敏感性以及降低血脂水平等方面起着关键作用。通过选择性激活THR-β，resmetirom能够促进肝脏对脂肪酸的代谢，减少脂肪在肝脏中的积累，减少肝脏中的炎症反应和纤维化过程。 其批准是基于MAESTRO-NASH试验结果。该试验达到了两项主要终点及多个次要终点。 数据显示，在第52周时，分别有25.9%与29.9%的80 mg、100 mg resmetirom组患者实现NASH症状消除且肝纤维化未恶化，而安慰剂组中这一比例为9.7%（P<0.001）。此外，80 mg与100 mg resmetirom组患者分别有24.2%与25.9%实现了纤维化至少一个阶段的改善且NAFLD活动评分没有恶化，相较之下安慰剂组患者在此数值的比率仅有14.2%（P<0.001）。而且resmetirom在两种剂量下均表现出良好的安全性和耐受性。 图片来源：Madrigal官网 据Madrigal Pharmaceuticals公司2024年第二季度财报，resmetirom上市后首个季度实现销售额1460万美元。 02 Resmetirom挑战者众多 Resmetirom的获批为MASH患者的治疗提供了新手段，也证明了THR-β激动剂路线的可行性。 而紧随其后的还有多个THR-β激动剂在最近公布了最新临床数据，希望与其一较高下。 Viking公司的VK2809是另一款备受期待的THR-β激动剂。 VK2809是一款新型肝脏选择性甲状腺受体β亚型（TRβ）激动剂，对肝组织和β受体亚型具有选择性。 今年6月，Viking公布了VK2809在2b期VOYAGE研究的52周组织学积极数据。 >>主要终点：接受VK2809治疗的患者在第12周时肝脏脂肪含量显著减少，而且在第52周时继续表现出肝脏脂肪含量显著减少，与基线相比的平均相对变化范围为37%至55%。10mg组应答率（定义为肝脏脂肪减少≥30%的患者比例）高达88%。 >>次要终点：52周时，在NASH缓解且纤维化未恶化方面，接受VK2809治疗患者的NASH缓解率为63%至75%，而此数值在安慰剂组患者仅为29%。在纤维化改善且NASH无恶化方面，接受VK2809治疗患者的纤维化改善率在44%至57%之间，而此数值在安慰剂组患者仅为34%。 >>VK2809在52周的治疗中表现出令人鼓舞的安全性和耐受性。 图片来源：Viking官网 除了Viking，Aligos Therapeutics公司也传来喜报。 其THR-β激动剂ALG-055009在MASH患者中的2a期HERALD研究结果积极。ALG-055009不仅有可能改善MASH的分辨率，还可能改善纤维化。 结果显示：经过12周治疗，安慰剂调整后，患者经MRI-PDFF评估的中位肝脂肪相对减少量达46.2%。与基线相比，多达70%的受试者其肝脏脂肪相对减少量达到≥30%。 从目前数据来看，无论是VK2809，还是ALG-055009与resmetirom相比似乎都更有利，但都还需要更多的临床数据来证明其BIC属性。 此外，国内药企也有众多布局THR-β激动剂，如歌礼制药的ASC41、海思科的HSK31679、拓臻生物的TERN-501、诚益生物的ECC4703都已进入临床阶段。 03 发病机制复杂，需要更多“解药” 然而，从上文也可以看到，并非所有患者都对THR-β激动剂有反应。MASH发病机制复杂，还需要开发其他靶点的新药来治疗更多患者。 目前在研的治疗方案除了THR-β激动剂，还有脂肪酸合成酶抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂、FGF类似物几大类。 脂肪酸合成酶抑制剂 Sagimet Biosciences公司的denifanstat(ASC40)是一款脂肪酸合成酶抑制剂。其治疗MASH的2b期临床试验FASCINATE-2的结果显示，denifanstat在疾病活动、MASH缓解和肝纤维化方面均实现了具有统计学显著性和临床意义的改善，支持这一疗法进入3期临床试验。 数据显示，在第52周，36%的denifanstat组患者达成MASH缓解且不伴肝纤维化恶化，并且非酒精性脂肪肝活动评分（NAS）降低≥2分，与之相比，安慰剂组这一数值仅为13%（p=0.002）。此外，有52%的denifanstat组患者的NAS降低≥2分且无肝纤维化恶化，安慰剂组患者这一数值为20%（p=0.0001）。 图片来源：参考资料2 安全性方面，未观察到与治疗相关的严重不良事件（SAEs），大多数不良事件（AEs）为轻度至中度（1级和2级）。 值得一提的是，歌礼已从Sagimet获得ASC40的大中华区独家授权。 GLP-1R激动剂 胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂是基于肠促胰素的降糖药物，具有增加胰岛素敏感性、减少脂质积累、改善肝线粒体功能和抑制受损ER的应激反应等机制从而发挥保肝作用。 目前，诺和诺德的司美格鲁肽进展最快，已处于临床Ⅲ期。其Ⅱ期临床NN9931-4296研究结果显示，经72周治疗，高、中、低剂量组MASH病理消退且肝纤维化未进展的患者比例为59%、36%、40%，而安慰剂发生率为17%，达到主要终点。但该药在纤维化改善方面存疑。司美格鲁肽治疗MASH的效果还需要更大型的临床研究来验证。 礼来的GIP/GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽表现似乎更为亮眼。其II期SYNERGY-NASH研究数据显示，与安慰剂相比，73.3%接受最高剂量Tirzepatide治疗患者实现MASH消退且肝纤维化未恶化此主要终点，且过半患者产生≥1级肝纤维化显著改善。 此外，礼来的GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂retatrutide，BI的GCGR/GLP-1R双靶点激动剂survodutide也展现出了治疗MASH的潜力，不过都还要等待Ⅲ期临床的验证。 FGF类似物 FGF21是FGF超家族的非典型成员，在调节能量平衡以及葡萄糖和脂质平衡方面发挥着重要作用。 目前，Akero开发的efruxifermin是首个进入Ⅲ期临床试验的FGF21类似物，在MASH领域展现出了积极的疗效。 其治疗MASH（F2-F3）IIb期HARMONY研究显示，第24周时，每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点，分别有39%和41%的患者实现了纤维化改善≥1级且MASH没有恶化，而安慰剂组为20%。96周时，Efruxifermin 50mg组纤维化改善≥1且MASH没有恶化患者比例增至75%，28mg组增至46%，而安慰剂为24%。 其他机制的在研MASH疗法还有线粒体解偶联剂、ASO疗法、Gal-3抑制剂、CCR2/CCR5抑制剂、ASK1抑制剂，以及针对多个靶点的联合疗法等。 04 结语 NASH发病机制复杂，过去由于对该疾病认知不足，曾有多个药物折戟，被称为“研发黑洞”。但2023年该疾病改名为MASH，意味着人们对该疾病有了更深刻的认知。而今年，Rezdiffra成为第一个获得FDA批准用于治疗该病症的药物，MASH领域迎来了重大改变。 但是新药研发总是失败者众，成功者寡。 此前，默沙东、诺华、强生、BMS等制药巨头都曾折戟MASH赛道。近日，吉利德宣布终止与韩国生物技术公司Yuhan的一项价值7.85亿美元的合作。该合作针对两种MASH疗法权益，终止原因是，在最终候选药物选择阶段，临床前数据不足或最终难以说服吉利德留下相应权利。 MASH复杂的发病机制使其治疗药物开发充满挑战。而且MASH或许本质上不是同一种疾病，不同患者虽然病理切片看起来一样，但他们可能由不同的致病机制驱动。未来，针对不同的发病原因，可能将有更多创新疗法被开发用于治疗MASH。 参考资料： 1.https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-gives-15m-mash-bet-yuhan-after-mulling-preclinical-data 2.https://ir.sagimet.com/static-files/df000576-3450-4a62-9b8a-2ce2bea46f94 3.MASH突破性疗法ASC40(地尼法司他)最新结果登《柳叶刀》子刊歌礼拥有大中华区权益 4.Life Metabolism综述|代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的临床治疗策略及新型疗法 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 小月石 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

内容来源：小药说药 前言 在肿瘤免疫治疗中，免疫系统主要诱导细胞毒性淋巴细胞的细胞溶解作用来抑制疾病的进展。然而，肿瘤微环境中的CD8+T细胞往往因为持续的抗原刺激，发生耗竭。耗竭的CD8+T细胞持续存在，但逐渐失去其效应器功能、细胞毒性和增殖能力，导致免疫监视功能低下。 耗尽的CD8 T细胞通常表达一整套抑制性免疫检查点受体（ICR），由同源配体触发，通过下游信号通路调节T细胞反应。在耗竭的CD8+T细胞中，阻断ICR和免疫检查点配体（ICL）之间的相互作用是恢复CD8+T细胞的可行策略。考虑到肿瘤微环境中T细胞与其他免疫细胞之间的广泛相互作用，免疫细胞上的免疫检查点配体表达在促进抗肿瘤免疫应答方面与肿瘤细胞上的ICL表达同样重要。因此，有必要深入了解这些ICL，以及哪些因素导致ICL表达的患者间差异。 PD-1的配体 PD-1介导的T细胞抑制可归因于PD-1的两种众所周知的配体，即PD-L1和PD-L2（B7-DC、CD273）。 PD-L1 相比PD-L2，PD-L1是PD-1更主要的配体。肿瘤细胞的PD-L1表达通常发生在恶性转化过程中，然而，除了导致PD-L1在肿瘤细胞中组成性表达的内在因素外，肿瘤微环境中的外在因素也可促进PD-L1的表达，如营养缺乏、代谢物积累和缺氧。 炎症性肿瘤微环境提供了调节PD-L1表达的各种因子。IFN-γ主要由效应T细胞和NK细胞分泌，是各种肿瘤细胞PD-L1最有效的诱导剂。在机制上，IFN-γ诱导的PD-L1上调是通过JAK1/2–STAT1激活介导的，最终由干扰素调节因子1（IRF1）与PD-L1启动子直接结合。除干扰素外，其他炎症介质也调节PD-L1的表达，如TNF-α、IL-6、IL-27、TGFβ等。 肿瘤浸润性免疫细胞表达的PD-L1通过多种机制促进免疫逃逸。在抗原呈递细胞（APC）上表达的PD-L1，包括树突状细胞和巨噬细胞，与表达PD-1的T细胞或共刺激分子CD80顺式相互作用传递抑制信号。此外，来自活化T细胞的PD-L1与其他T细胞或巨噬细胞上表达的PD-1结合，后者促进M2极化。T细胞上表达的PD-L1本身作为受体，可导致活化T细胞的无能状态或凋亡。 PD-L2 作为PD-1的第二配体，PD-L2也赋予PD-1抑制功能，尽管其机制尚不完全清楚。PD-L2以比PD-L1更高的亲和力与PD-1结合，PD-L2的表达最初被认为仅限于树突状细胞或巨噬细胞，但最近的研究表明PD-L2的表达没有以前认为的那么受限制，已有报道表明其表达在许多人类恶性肿瘤中。 与PD-L1一样，PD-L2在肿瘤细胞中通过IFN-γ诱导上调，IFN-β通过促进STAT3与PD-L2启动子的相互作用也具有类似的作用。此外据报道，Th2型细胞因子IL-4和IL-13也可诱导食管腺癌中PD-L2的表达。 在免疫细胞中，IFN-γ和Th2细胞因子参与PD-L2的表达。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）是巨噬细胞和树突状细胞中PD-L2的诱导剂。此外，常见的γ链细胞因子，如IL-2、IL-15和IL-21，可在单核细胞或巨噬细胞中诱导PD-L2表达。 TIGIT的配体 TIGIT是一种抑制性受体，主要由NK细胞、调节性T细胞、记忆性T细胞和耗竭的CD8 +T细胞表达。人TIGIT可与三种配体结合，即脊髓灰质炎病毒受体（PVR，NECL5，CD155）、PVR相关2（PVRL2，NECIN2，CD112）和PVR相关3（PVRL3，NECIN3，CD113），其中PVR对TIGIT的亲和力最高。PVR/TIGIT结合通过磷酸化TIGIT胞内段的免疫受体酪氨酸基抑制基序（ITIM）或干扰PVR/DNAX相关分子1（DNAM-1，CD226）结合抑制T细胞反应。 PVR是一种粘附分子，在许多类型的实体和血液系统恶性肿瘤中过度表达，其过度表达与不良预后相关。PVR是连接蛋白和连接蛋白样（Necl）分子家族的成员，并参与各种生理过程，包括细胞间粘附、运动、增殖和分化，其过度表达可能以肿瘤细胞固有的方式产生促肿瘤作用。同时，致癌的RAS/RAF/MEK/ERK信号通路通过激活蛋白-1（AP-1）与小鼠成纤维细胞中PVR启动子的直接结合来上调PVR的表达，但尚不清楚RAS/RAF/MEK/ERK信号是否也增加了人类肿瘤细胞中PVR的表达。 然而，就抗肿瘤免疫反应而言，PVR过度表达是否具有促肿瘤或抗肿瘤作用仍不确定。在调节抗肿瘤免疫反应时，PVR可与三种不同的受体结合——DNAM-1、TIGIT和CD96，根据其结合的受体，可能会产生矛盾的效应。许多研究表明PVR是NK细胞功能的刺激因子，然而，鉴于TIGIT与PVR的结合亲和力高于DNAM-1，且TIGIT在肿瘤浸润淋巴细胞上高度表达，因此，肿瘤细胞上的PVR表达如何影响体内效应细胞需要进一步研究。 TIM-3的配体 TIM-3是T细胞耗竭的标志，是免疫治疗中最常见的靶点之一。Tim-3有四种配体：半乳糖凝集素-9（Gal-9）、磷脂酰丝氨酸（PtdSer）、高迁移率族蛋白盒1（HMGB1）和癌胚抗原相关细胞粘附分子1（CEACAM1）。 其中，Gal-9和CEACAM1通过从TIM-3分离HLAB相关转录物3（BAT3）来减弱TCR信号，并最终导致细胞凋亡。此外，TIM-3和CEACAM1之间的细胞内相互作用支持TIM-3的成熟和表面转运。因此，T细胞内缺乏CEACAM1会导致TIM-3在细胞内积聚，并且无法与配体相互作用，从而使T细胞从TIM-3介导的抑制中释放出来。 另一方面，暴露在凋亡细胞外小叶上的PtdSer可触发CD8+树突状细胞或巨噬细胞亚群上表达的TIM-3并诱导吞噬作用。而HMGB1，一种报警蛋白，可以释放到肿瘤微环境中，与游离DNA形成复合物，复合物的形成有助于DNA内化到树突状细胞中以激活内体TLR。而TIM-3结合HMGB1可抑制复合物的形成和随后的树突状细胞激活。迄今为止，已知TIM-3与PtdSer或HMGB1之间的相互作用间接影响T细胞功能，但PtdSer或HMGB1是否直接影响表达TIM-3的T细胞还有待研究。 LAG-3的配体 迄今已发现了五种LAG-3配体：MHC II、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）、α-突触核蛋白原纤维（α-syn）和纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）。与其他配体不同，LAG-3结合α-syn与神经系统中病理性α-syn纤维的细胞间传递有关，与免疫反应无关。 尽管有报道称，LAG-3可以高亲和力结合MHCII，并通过阻止MHCII和CD4之间的相互作用来调节CD4+T细胞，但最近的研究表明，LAG-3与MHCII/肽复合物（pMHCII）的结合通过转导抑制信号抑制CD4+T细胞。 此外，研究还发现，大量表达pMHCII的APC通过LAG-3依赖机制抑制CD8+T细胞的激活。另外，其他配体包括Gal-3、LSECtin和FGL1与LAG-3结合，都可以对肿瘤微环境中的CD8+T细胞进行负性调节。 肿瘤内CD8+T细胞和基质细胞是Gal-3的主要来源，但Gal-3也可由多种类型的肿瘤细胞分泌。LSECtin或FGL1在正常生理条件下在肝脏中表达，在一些肿瘤细胞中高度上调。在肿瘤细胞中通过IL-6或IL-10可诱导LSECtin表达，或通过IL-4也可以在人类单核细胞来源的树突状细胞中诱导LSECtin表达。此外，L-6还增加人肝癌细胞中的FGL1的表达。未来的研究需要验证这些配体的精确分子机制以及它们在LAG-3介导的T细胞抑制中的作用。 VISTA的配体 对于VISTA配体的研究长期处于空白状态。然而，目前多个已发表的研究都强调了潜在的VISTA配体。最近，一项研究确定VSIG3（或 IgSF11）为VISTA配体，这种相互作用有助于抑制T细胞反应。由于VSIG3在造血细胞中的表达是无法检测到的，这种相互作用在体内的生理相关性仍有待验证。 此外，有研究发现，VISTA和P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）之间存在pH依赖性相互作用。研究人员强调了VISTA细胞外结构域的一个独特特性，它富含组氨酸残基。组氨酸的侧链在酸性pH条件下发生脱质子化，例如在TME中发现的侧链，这种翻译后修饰允许与 PSGL-1 结合。鉴于VISTA多聚体（包括 VISTA-Fc）只在酸性条件下与白细胞结合，这种翻译后修饰在决定VISTA配体相互作用中的重要性是不可低估的。 对这一发现的热情有多种原因。首先，PSGL-1和VISTA在调节T细胞活性和肿瘤免疫方面的作用越来越受到重视。其次，pH 和离子环境是调节免疫受体相互作用的一个新的和有价值的概念。这在离子环境在明显影响T细胞免疫命运的肿瘤中尤为重要。更重要的是，这项研究提出了一种创新的策略来构建pH选择性抗体，即配体只针对pH失调的部位（如肿瘤）。 小结 在肿瘤微环境中，肿瘤细胞通过诱导表达和调控不同的ICR和ICL，建立了一个适宜生长的环境。随着肿瘤的发展，ICRs同时受到共同因素的诱导，而相应ICLs的表达具有重叠但独立的调控。此外，肿瘤微环境中存在多种调节因子，每种调节因子都可能对ICL表达产生不同的影响。 由于ICL表达模式可能指示免疫检查点途径的活动，个体间ICL的差异表达谱可用于预测免疫检查点阻断的治疗反应。例如，许多研究表明PD-L1表达与PD-1阻断剂的治疗反应相关。因此，通过识别基于ICL的稳健生物标记物，有可能实现更高的应答率和精确的免疫治疗。 参考文献： 1.Perspectives on immunecheckpoint ligands: expression, regulation, and clinical implications. BMB Rep. 2021Aug 31; 54(8): 403–412. 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇