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CAR-T共表达细胞因子的选择
2024-03-30
·
生物制药小编
细胞疗法
免疫疗法
临床研究
临床结果
外源性细胞因子工程化被认为是增强抗
肿瘤
T细胞免疫的解决方案之一。常见细胞因子对CAR-T细胞的作用包括:细胞因子对CAR-T细胞特性的影响
IL-2
增强增殖和效应能力
IL-7
延长潜在寿命,提高效应功能的持久性
IL-9
维持T细胞干性,增强效应功能
IL-15
延长细胞寿命
IL-8
增强T细胞向
肿瘤
迁移的能力
IL-10
通过代谢重编程恢复耗竭T细胞功能
IL-12
直接上调细胞毒性,调节免疫抑制TMEIL-18增强效应功能,重塑TMEIL-23提高效应功能,减少耗竭表型
IL-33
调节TMEIL-36γ增强细胞毒性,调节TMEIL-37恢复耗竭T细胞功能在实际开发应用中,把握共表达细胞因子的安全性和有效性依然是一个挑战。近期还是有一些相关研究团队继续关注着细胞因子CAR结构的开发。
IL-4IL-4
是
肿瘤
细胞在TME中释放的细胞因子,可以通过与T细胞表面的IL-4受体结合来对抗T细胞效应功能。通过转化细胞因子受体CAR(ICR)是抑制这种免疫抑制作用的常见方法,
IL-7
和
IL-21
通常是对应转化细胞因子的选择。华师大的研究团队近期则设计了一款4/15NKG2D-CAR,由基于NKG2D的嵌合抗原受体组成,
IL-4R
作为细胞外结构域共表达,
IL-15R
作为跨膜和细胞内结构域共表达,从而将
IL-4R
抑制信号转化为下游的
IL-15R
激活信号。(doi:10.1016/j.biopha.2023.115740.)4/15NKG2D-CAR-T在小鼠模型中表现出提高细胞毒性、增殖水平、存活率、未分化表型比例等抗
肿瘤
作用。
IL-7
(doi:10.1007/s10565-023-09821-w)研究人员设计了一款
GPC3
-7-19-CAR-T细胞用于治疗HCCs。杀伤效率是单纯
GPC3
-CAR-T细胞的1.5-2倍。在小鼠实验中表现出提高浸润
CD4
+ T细胞亚群比例、募集更成熟的DCs、减少PMN-MDSC和Treg细胞浸润,从而诱导TME重塑。该CAR-T在1例
GPC3
+ 晚期HCC患者身上展开了临床试验。结果显示,CAR-T治疗后,淋巴结节明显缩小,CT扫描显示CAR-T注射后56天患者纵隔淋巴囊萎缩,
CD8
+ T细胞的比例(67.9%)远高于基线(16.6%)。采用的患者来源CAR-T细胞阳性率为69%。
IL-10IL-10
在
肿瘤
发展和发病机制中的作用似乎是自相矛盾的。
IL-10
本身具有强大的抗
肿瘤
作用,通过免疫依赖性机制抑制转移,包括抑制浸润性巨噬细胞和血管生成因子以及激活
CD8
+ T细胞CTL。但同时,研究也报道了TAM产生的
IL-10
可以通过抑制APC的功能并随后阻断T细胞效应功能,来减弱抗
肿瘤
反应。矛盾的
IL-10
(doi:10.1038/s41587-023-02060-8)2024年1月
浙江大学
/唐力教授团队合作研究开发了一款表达
IL-10
的CAR-T,在小鼠实验中表现出能够维持线粒体健康、促进OXPHOS代谢等代谢重编程功能,实现
肿瘤
的消除。据称该CAR-T已经展开IIT临床试验,至少已有11名复发难治性淋巴瘤或
复发难治性急性白血病
患者达到完全缓解,CR接近100%。重新认识
IL-10
:提升CAR-T的CR至100%
IL-13Rα2IL-13Rα2
则和其他细胞因子的使用不同,其主要是因为在
肿瘤
上特异性表达而被当做靶点。1.(doi:10.1038/s41591-024-02893-z)近期
野马生物
/希望之城公布了其IL13Rα2靶向CAR-T MB-101的1期临床数据。所有患者的中位总生存期(中位OS)为8个月,高于复发
胶质母细胞瘤
的6个月预期生存期,而五项细分亚组中,最大剂量第五组OS达10.2个月。(只剩6个月时,他敲响了CAR-T的门)2.(doi:10.1038/s41591-024-02893-z)同期,
吉利德
/宾法大学也公布了其靶向
EGFR
和IL13Rα2的鞘内二价CAR T细胞同样治疗
复发性胶质母细胞瘤
的1期试验中期结果。该CAR-T会在过表达(
EGFR
扩增)和/或
EGFR
胞外结构域突变而发生
EGFR
激活失调时激活。接受治疗的6名患者的中位随访时间为2.5个月,所有 6 名患者都观察到增强
肿瘤
大小的减小,部分
肿瘤
消退维持在第 +28 天及以后。然而,没有一个达到RANO标准的客观反应标准。
IL-15
(doi:10.3389/fimmu.2023.1165404)2023年
信达生物
与
苏州大学
合作设计的一款H9 CAR-
IL15
T细胞,旨在解决其
Claudin18.2 CAR-T
Claudin18.2
CAR-T疗法的长期持久性问题。小鼠
IL-15
修饰赋予
肿瘤
脉管系统靶向 CAR-T 细胞增强的效应器功能、植入和重编程TME能力,从而在免疫功能正常的小鼠中更好地控制
肿瘤
。其结果显示,在体外实验中,mIL-15对CAR-T细胞杀伤活性的明显影响仅保持较短时间,在超过三轮刺激后消失,可能和
IL-15
浓度不足相关。尽管
IL-15
在体外试验中对CAR-T细胞的总体影响通常不显著,但其在体内的作用是显著的。即使没有淋巴细胞清除预处理,H9 CAR-
IL15
T细胞仍然产生明显的
肿瘤
抑制作用,而未修饰的CAR-T细胞几乎没有效果,从而有机会降低淋巴细胞清除方案造成的毒性作用。
IL-24
(doi:10.1038/s41416-024-02601-1)
IL-24
主要是通过靶向
肿瘤
细胞的干性来影响免疫细胞的疗效,可以通过多种途径特异性诱导
肿瘤
细胞凋亡,包括DNA损伤、SARI诱导、
AIF
、ATM和
beclin-1
轴。同时
IL-24
还可促进T细胞活化、中枢记忆分化和增殖,但不影响其凋亡。
郑州大学
研究人员通过构建
IL-24
CAR-T细胞,旨在通过
IL-24
影响抗原丢失的
肿瘤
细胞对CAR-T的耐药性。体内模型显示,分泌
IL-24
的CAR-T细胞能更好地控制
晚期肿瘤
和复发。小结目前很多细胞因子CAR-T都能在安全性方面有较好表现,但实际有效性还是参差不齐的。其他参考文献:Shi H,et al.(2023)
IL-15
armoring enhances the antitumor efficacy of claudin 18.2-targeting CAR-T cells in syngeneic mouse tumor models. Front.
Immunol
. 14:1165404. doi: 10.3389/fimmu.2023.1165404
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机构
浙江大学
Hunan YEMA Biotechnology Co., Ltd.
Gilead Sciences, Inc.
[+3]
适应症
肿瘤
难治性急性白血病
胶质母细胞瘤
[+2]
靶点
IL-2
IL-7
IL-9
[+18]
药物
iPD-1-Claudin18.2-CAR-T
Heterodimeric interleukin 15
三氯生
标准版
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