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外源性细胞因子工程化被认为是增强抗肿瘤T细胞免疫的解决方案之一。常见细胞因子对CAR-T细胞的作用包括:细胞因子对CAR-T细胞特性的影响IL-2增强增殖和效应能力IL-7延长潜在寿命,提高效应功能的持久性IL-9维持T细胞干性,增强效应功能IL-15延长细胞寿命IL-8增强T细胞向肿瘤迁移的能力IL-10通过代谢重编程恢复耗竭T细胞功能IL-12直接上调细胞毒性,调节免疫抑制TMEIL-18增强效应功能,重塑TMEIL-23提高效应功能,减少耗竭表型IL-33调节TMEIL-36γ增强细胞毒性,调节TMEIL-37恢复耗竭T细胞功能在实际开发应用中,把握共表达细胞因子的安全性和有效性依然是一个挑战。近期还是有一些相关研究团队继续关注着细胞因子CAR结构的开发。IL-4IL-4是肿瘤细胞在TME中释放的细胞因子,可以通过与T细胞表面的IL-4受体结合来对抗T细胞效应功能。通过转化细胞因子受体CAR(ICR)是抑制这种免疫抑制作用的常见方法,IL-7和IL-21通常是对应转化细胞因子的选择。华师大的研究团队近期则设计了一款4/15NKG2D-CAR,由基于NKG2D的嵌合抗原受体组成,IL-4R作为细胞外结构域共表达,IL-15R作为跨膜和细胞内结构域共表达,从而将IL-4R抑制信号转化为下游的IL-15R激活信号。(doi:10.1016/j.biopha.2023.115740.)4/15NKG2D-CAR-T在小鼠模型中表现出提高细胞毒性、增殖水平、存活率、未分化表型比例等抗肿瘤作用。IL-7(doi:10.1007/s10565-023-09821-w)研究人员设计了一款GPC3-7-19-CAR-T细胞用于治疗HCCs。杀伤效率是单纯GPC3-CAR-T细胞的1.5-2倍。在小鼠实验中表现出提高浸润CD4+ T细胞亚群比例、募集更成熟的DCs、减少PMN-MDSC和Treg细胞浸润,从而诱导TME重塑。该CAR-T在1例GPC3+ 晚期HCC患者身上展开了临床试验。结果显示,CAR-T治疗后,淋巴结节明显缩小,CT扫描显示CAR-T注射后56天患者纵隔淋巴囊萎缩,CD8+ T细胞的比例(67.9%)远高于基线(16.6%)。采用的患者来源CAR-T细胞阳性率为69%。IL-10IL-10在肿瘤发展和发病机制中的作用似乎是自相矛盾的。IL-10本身具有强大的抗肿瘤作用,通过免疫依赖性机制抑制转移,包括抑制浸润性巨噬细胞和血管生成因子以及激活CD8 + T细胞CTL。但同时,研究也报道了TAM产生的IL-10可以通过抑制APC的功能并随后阻断T细胞效应功能,来减弱抗肿瘤反应。矛盾的IL-10(doi:10.1038/s41587-023-02060-8)2024年1月浙江大学/唐力教授团队合作研究开发了一款表达IL-10的CAR-T,在小鼠实验中表现出能够维持线粒体健康、促进OXPHOS代谢等代谢重编程功能,实现肿瘤的消除。据称该CAR-T已经展开IIT临床试验,至少已有11名复发难治性淋巴瘤或复发难治性急性白血病患者达到完全缓解,CR接近100%。重新认识IL-10:提升CAR-T的CR至100%IL-13Rα2IL-13Rα2则和其他细胞因子的使用不同,其主要是因为在肿瘤上特异性表达而被当做靶点。1.(doi:10.1038/s41591-024-02893-z)近期野马生物/希望之城公布了其IL13Rα2靶向CAR-T MB-101的1期临床数据。所有患者的中位总生存期(中位OS)为8个月,高于复发胶质母细胞瘤的6个月预期生存期,而五项细分亚组中,最大剂量第五组OS达10.2个月。(只剩6个月时,他敲响了CAR-T的门)2.(doi:10.1038/s41591-024-02893-z)同期,吉利德/宾法大学也公布了其靶向EGFR和IL13Rα2的鞘内二价CAR T细胞同样治疗复发性胶质母细胞瘤的1期试验中期结果。该CAR-T会在过表达(EGFR扩增)和/或EGFR胞外结构域突变而发生EGFR 激活失调时激活。接受治疗的6名患者的中位随访时间为2.5个月,所有 6 名患者都观察到增强肿瘤大小的减小,部分肿瘤消退维持在第 +28 天及以后。然而,没有一个达到RANO标准的客观反应标准。IL-15(doi:10.3389/fimmu.2023.1165404)2023年信达生物与苏州大学合作设计的一款H9 CAR-IL15 T细胞,旨在解决其Claudin18.2 CAR-T疗法的长期持久性问题。小鼠 IL-15 修饰赋予肿瘤脉管系统靶向 CAR-T 细胞增强的效应器功能、植入和重编程TME能力,从而在免疫功能正常的小鼠中更好地控制肿瘤。其结果显示,在体外实验中,mIL-15对CAR-T细胞杀伤活性的明显影响仅保持较短时间,在超过三轮刺激后消失,可能和IL-15浓度不足相关。尽管IL-15在体外试验中对CAR-T细胞的总体影响通常不显著,但其在体内的作用是显著的。即使没有淋巴细胞清除预处理,H9 CAR-IL15 T细胞仍然产生明显的肿瘤抑制作用,而未修饰的CAR-T细胞几乎没有效果,从而有机会降低淋巴细胞清除方案造成的毒性作用。IL-24(doi:10.1038/s41416-024-02601-1)IL-24主要是通过靶向肿瘤细胞的干性来影响免疫细胞的疗效,可以通过多种途径特异性诱导肿瘤细胞凋亡,包括DNA损伤、SARI诱导、AIF、ATM和beclin-1轴。同时IL-24还可促进T细胞活化、中枢记忆分化和增殖,但不影响其凋亡。郑州大学研究人员通过构建IL-24 CAR-T细胞,旨在通过IL-24影响抗原丢失的肿瘤细胞对CAR-T的耐药性。体内模型显示,分泌IL-24的CAR-T细胞能更好地控制晚期肿瘤和复发。小结目前很多细胞因子CAR-T都能在安全性方面有较好表现,但实际有效性还是参差不齐的。其他参考文献:Shi H,et al.(2023) IL-15 armoring enhances the antitumor efficacy of claudin 18.2-targeting CAR-T cells in syngeneic mouse tumor models. Front. Immunol. 14:1165404. doi: 10.3389/fimmu.2023.1165404
2014年,当48岁的Peter Valadez正在向广告公司打电话时,他突然感觉手部刺痛,并随即被送去了急诊。他被诊断出患有高级别神经胶质瘤。神经胶质瘤可以和癌王胰腺癌相比的难治癌症,在这一天Valadez的人生突然发生了翻天覆地的变化。为了活下去,他大脑右侧的肿瘤被手术切除了三次。在他最后一次手术后,一名医生告诉他肿瘤已经无法再次切除了……但肿瘤复发的可能性仍然为98%。医生告诉他:“你可能只剩下最多6个月可活了,准备好后事吧,最好先告诉你的孩子以后他们的学费得他们自己付了。”“不过……你也可以去希望之城那儿的CAR-T碰碰运气。”医生想的是,或许那里的同情性CAR-T治疗能带来一线生机?Valadez听从了他们的建议,他在2018年被选入希望之城的CAR-T临床,经过治疗后,在过去的五年半里,磁共振成像显示他的脑癌正在缓解。Valadez的左侧部分瘫痪,但他可以拄着拐杖缓慢行走。在他抗癌的五年半内,他成功看到了原本可能完全看不到的事情,他看到了二儿子大学毕业,还看到了小女儿高中毕业,还看到了自己的大儿子结婚了有个女儿,没什么能比成为祖父更让人喜悦的事情了。尽管这一段时间对Valadez一家来说这是一段艰难的旅程,但与Valadez结婚31年的乔西说她很感激。她说,是CAR-T救了他的命。图:Peter Valadez和他的妻子迄今为止最大的实体瘤CAR-T临床众所周知,发生在大脑中的癌症因为位置过于特殊,手术和化疗都具有一定困难,预后,五年生存期和平均生存率都普遍较低。面对这一挑战,近些年大火的CAR-T不仅需要解决如何进入血脑屏障(BBB)的问题,还因为CAR-T本身可能导致细胞因子综合征和神经毒性的副作用,需要探索给药模式。近日(3月7日),来自希望之城的研究团队在Nature子刊Nature medicine上发表了迄今为止最大规模的实体瘤CAR-T研究报告。上文提到的Valadez就是此次实体瘤临床的受益者。在希望之城的研究中,探讨了三种脑内给药模式和两种生产平台的区别,本文将对此进行简单解析。野马CAR入脑:三种给药两种制造希望之城的研究人员采用的是野马生物的IL13Rα2靶向CAR-T MB-101。靶标IL13Rα2是个白介素13的受体,但是作为受体与IL13结合后并不能有效激活经典的信号转导通路,而L13Rα2在正常脑细胞中不会表达,却会在脑胶质瘤中过度表达,与胶质瘤预后不良相关。因此是胶质瘤的理想靶标之一。这项临床此前就被寄予厚望,2016年发表于《新英格兰医学杂志》的研究中就有一名患者达到CR,这在5年生存率低于10%的胶质母细胞瘤中是难能可贵的。而现在,研究人员打算在给药方式和制造方式中做到精益求精。因为大脑给药采用的是局部给药模式,和传统的静脉注射不一样,因此研究人员打算探索不同模式来探索给药的最佳疗效。他们选择了三种途径和两种制造模式:瘤内给药(ICT)、脑室内(ICV)和ICT/ICV双重给药。两个制造平台生产出的不同T细胞亚群。试验被分为五组:第1组,活检后瘤内给药(ICT-活检);第2组,手术切除(ICT-切除)后的肿瘤内给药;第三组,脑室内(ICV)给药;第四和第五组,ICT和ICV双重给药其中,第1-4组使用了CD62L+、CD45RA中央记忆T细胞(Tcm);第5组,利用CD62L+富集的幼稚T细胞、干细胞记忆T细胞和中枢记忆T细胞(Tn/mem)。(如下图所示)研究概况在2015年6月至2020年2月期间,共有92名患者入组。其中89位(97%)患者的CAR-T产品成功生产,然而由于肿瘤进展迅速,24名患者没有来得及接受CAR-T产品的治疗。65名患者接受了至少一次CAR-T输注,58名患者接受了至少三次CAR-T输注,可评估疾病反应。在这58例复发性高级别胶质瘤(脑肿瘤)患者中,29例(多数为胶质母细胞瘤)在CAR - T细胞治疗至少两个月后病情稳定。在同情使用下,在额外的CAR - T细胞治疗周期后,有两名患者部分缓解,一名患者完全缓解,另外一名患者第二次CAR-T注输后完全缓解。其中一位病例就是2016年在《新英格兰医学杂志》上报道的病例。所有患者的中位总生存期(中位OS)为8个月,高于复发胶质母细胞瘤的6个月预期生存期,而五项细分亚组中,最大剂量第五组有着10.2个月中位OS的好数据。(详情见下图)研究人员对此表示,他们以后会采用第五组的治疗方案进行治疗,会采用ICT和ICV双重给药的模式,细胞制造上利用CD62L+富集的幼稚T细胞、干细胞记忆T细胞和中枢记忆T细胞(Tn/mem)。总结总的来说,上文给出的案例证明了CAR-T在脑瘤中的可用性,并试验得到了给药模式上的突破,对于脑内给药的疗程有一定启发意义,而另外值得观察的是,这次披露的数据也展示了一个问题。像是脑瘤这样进展迅速的肿瘤,有很大一部分患者(24/89)没来得及接受治疗就去世了,这也表明了现货型CAR-T,或者说Fast CAR-T的重要性。这可能是国内几家直接去开发同种异体IL13Rα2-CAR-T的Biotech公司,如茂兴生物等公司,需要去完成了的。参考来源:https://www.cityofhope.org/brain-cancer-no-match-immunotherapy-trialChristine E. Brown et al, Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial, Nature Medicine (2024). DOI: 10.1038/s41591-024-02875-130亿美元收购逐渐归零,安斯泰来又一款基因疗法被喊停https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1453687/000145368724000039/rnac-20240308.htm
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