新药 | Nav1.8抑制剂：全新机制镇痛药，VX-548已进入3期临床，恒瑞医药、济民可信等积极布局

2023-04-21

突破性疗法临床2期临床3期快速通道临床1期

关注并星标CPHI制药在线近日，深圳海博为药业有限公司1类新药「HBW-004285胶囊」在国内获批临床，用于治疗疼痛。 HBW-004285是海博为开发的一款安全、高效、无成瘾性镇痛药，它是一款选择性Nav1.8抑制剂，通过阻断Nav1.8通道，抑制电压门控钠离子通道激活而产生的持续动作电位发放，进而阻滞痛觉信号由外周神经系统向中枢神经系统的传递，产生镇痛作用。临床前头对头对比研究显示：HBW-004285在安全性、有效性等关键成药性数据上较阳性对照物VX-150有着显著优势，不需要进行前药修饰就可以满足临床开发的需要（VX-150是Vertex研发的一种Nav 1.8抑制剂，被开发用于治疗骨关节炎疼痛、急性疼痛和神经性疼痛，曾被FDA授予治疗中至重度急性疼痛的突破性疗法认定）。关于Nav1.8及其抑制剂研究进展电压门控钠通道是表达于细胞膜上的多亚基跨膜糖蛋白，由α和β亚基构成。α亚基属于功能单位，由4个同源跨膜结构域构成，每个结构域包含6个跨膜的疏水α螺旋（S1-S6）。S1-S4构成电压感受器，能够调控S5和S6中间的钠离子通道的亲水性，引起细胞去极化或超极化，完成信号跨膜传递。在人体中α亚基有9种不同的亚型，分别被命名为Nav1.1-1.9。它们的异常失活或激活与多种严重的神经、心血管和肌肉系统疾病相关，其中Nav1.7或Nav1.8的异常会造成痛觉丧失或者疼痛异常等。 Nav1.8是一种主要表达于伤害感受神经元上的河豚毒素不敏感型钠通道，在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键性作用，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。而且，由于Nav1.8不参与中枢神经相关的活动，Nav1.8抑制剂不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，也不会对运动功能产生影响。迄今，全球已有多家企业涉足Nav1.8抑制剂领域，如Vertex Pharmaceuticals、辉瑞、GSK、默沙东、恒瑞医药和上海济煜等。不过Nav1.8抑制剂开发并不顺利，Vertex Pharmaceuticals的VX-150和辉瑞的PF-04531083均已停止于2期临床。目前，全球在研Nav1.8抑制剂并不多，包括Vertex的VX-548、恒瑞医药的HRS-4800、济民可信的JMKX000623和海博为药业的HBW-004285。其中Vertex Pharmaceuticals的VX-548进展最快，曾被FDA授予治疗中、重度急性疼痛的突破性疗法认定，目前已进入3期临床。2022年3月，VX-548在治疗腹部整形手术或拇囊炎切除手术后急性疼痛的两项2期概念验证临床试验中获得积极结果：与安慰剂相比，高剂量VX-548治疗导致疼痛主要终点的迅速、统计显著和具有临床意义的改善。而且，研究中VX-548耐受性良好，无与VX-548相关的严重不良事件。恒瑞医药的HRS4800和济民可信的JMKX000623均处于1期临床，其中HRS4800于2021年1月在国内获批临床。JMKX000623于2022年3月在国内获批临床，而且其在多个临床前动物疼痛模型中显示出显著的镇痛作用，并可减少阿片类镇痛药物的用量。值得一提的是，2022年5月，济民可信与ORION CORPORATION达成一项独家合作协议，将JMKX00062在大中华区以外的开发、生产及商业化权利授权给ORION CORPORATION。总结疼痛是继心脑血管疾病、肿瘤之后的第三大健康问题，而常用的镇痛药物主要是非甾体抗炎药和阿片类镇痛药物。但非甾体抗炎药的镇痛作用较弱，且存在天花板效应。阿片类镇痛药又普遍存在成瘾性问题，且药物滥用严重。整体来看，目前镇痛药市场还存在巨大未满足的市场需求。 Nav1.8抑制剂作为新型镇痛药，有望凭借镇痛效果好、不存在成瘾性等优势在镇痛药市场占领一席之地。照目前进度来看，Vertex Pharmaceuticals的VX-548有望率先出现，给疼痛患者带来新选择。我国药企也积极布局Nav1.8抑制剂领域，但在研药物大多处于早期临床。智药研习社近期直播报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~