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作者：米朵 疼痛几乎可发生于人体所有部位，出现在任何人身上，一直以来，阿片类止痛药被认为是临床上最有效的止痛药，但也是副作用一直最令人担忧，2016年FDA发布警告将限制阿片类镇痛药使用，诸多企业开始投身寻求止痛效果类似于阿片类药物但副作用更低的药物。 7月30日，Vertex宣布FDA已经受理VX-548（Suzetrigine）用于治疗中至重度急性疼痛的上市申请，并授予优先审评资格，且PDUFA日期为2025年1月30日。 VX-548是Vertex自研的一款用于治疗中度至重度急性疼痛的口服选择性NaV1.8疼痛信号抑制剂，它一度因不会带来阿片类镇痛药最被诟病的成瘾性问题备受关注。 01 疼痛药物市场达千亿， 未满足临床需求巨大 疼痛是身体在受到伤害性刺激时的自我保护机制，镇痛药是长期遭受疼痛折磨的患者的福音，慢性疼痛是全球范围内的一种普遍健康问题，影响着大量的患者。 由于人口老龄化以及结核病、癌症、心血管疾病、关节炎等慢性疾病发病率的增加，使得胃肠道、呼吸系统、神经系统等感染性疾病的患者数量也大幅增加，推动疼痛治疗的需求不断上升，整个镇痛药市场的规模不断扩增。 据Mordor intelligence调查显示，2021年全球疼痛管理市场价值794亿美元，预计到2027年将增长至1207亿美元，复合年增长率为7.39%，因此镇痛药市场被认为是继GLP-1减肥药之后的下一个千亿金矿。 然而，这样一个千亿美元级别的市场，当下仍存在巨大的未满足的临床需求，主要是目前常用的镇痛药物均存在临床痛点。 目前常用的止痛药可以分为三类：解热镇痛药、阿片类镇痛药、解痉止痛药。其中阿片类镇痛药物由于其强大的镇痛效果在医学上得到广泛应用，在欧美市场占据主流，另外，非甾体抗炎药的应用也很普遍，尤其在亚太地区，东欧和拉丁美洲地区。 常见镇痛药物分类，图源：常旸基金 非甾体抗炎药虽然使用安全性好，镇痛效果却较弱，且适用的范围有限；吗啡、羟吗啡酮等阿片类药物止痛效果更好，适用范围广，但普遍存在成瘾性问题，且药物滥用严重，尤其在美国市场，美国国会联合经济委员会2022年发表报告指出，滥用阿片类药物给美国造成近1.5万亿美元损失，约占当年国内生产总值的7%。 整体来看，目前镇痛药市场亟待寻找新机制的迭代品，在提高镇痛效果的同时，带领患者走出药物滥用的泥潭，满足更多患者的疼痛治疗需求。 02 新机制NaV1.8解决痛点，带来曙光 遗传研究表明，人体内一共发现9个钠通道，分别为Nav1.1-Nav1.9，在钠通道中，Nav1.7和Nav1.8仅在周围神经中表达。在感受疼痛时，Nav1.7通道启动，然后Nav1.8通道在疼痛信号沿着神经传导时启动，此前Nav1.7通道的止痛药也有研究，但是均未取得成功。 Nav1.8主要表达于伤害感受神经元上的河豚毒素不敏感型钠通道，在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键性作用，是疼痛治疗的高选择性作用靶点，而且，由于Nav1.8不参与中枢神经相关的活动，Nav1.8抑制剂不会对运动功能产生影响，也不会存在成瘾性问题。 VX-548是全球第一个阻断Nav1.8钠通道的药物，通过阻断Nav1.8钠通道而起作用，据悉，VX-548抑制Nav1.8通道的效力是其他钠通道的30000倍。除了腹部除皱术和拇囊炎切除术，在更广泛疾病的急性疼痛方面以及糖尿病周围神经病变方面，几项临床试验均证实了VX-548药物的安全性和有效性。 阿片类药物的挑战并不在于疗效上，而是在于伴随的安全性、耐受性和最受关注的成瘾性。VX-548曾在临床Ⅱ期达到关键终点时显示优于阿片类镇痛药HB/APAP镇痛效果，但在Ⅲ期临床中效果相差不多，也就是说VX-548药物止痛效果可与阿片类药物媲美，但避免了阿片类药物的成瘾性问题，因此，VX-548可成为阿片类药物的替代物，所以市场对VX-548期待满满。 在行业媒体Evaluate发布的盘点文章中，VX-548疗法被列为潜在重磅疗法。有Leerink Partners分析师表示，当前的疼痛市场与两年前的肥胖市场有着相似之处，他预计到2030年VX-548的年销售额可能会达到51亿美元。 03 Nav1.8靶点打开想象空间 ， 国内外多家企业布局 可以说，Vertex打开了Nav1.8治疗疼痛的想象空间，带来了疼痛市场治疗的新曙光。基于广阔的疼痛治疗市场，默沙东、GSK、辉瑞等各大MNC也纷纷入局，不过目前管线尚处于临床前研究阶段。据不完全统计，截至目前全球有近10项的Nav1.8靶向药物进入临床。  国内外Nav1.8靶向药在研情况，图源：公开数据整理 Vertex是全球范围内疼痛治疗领域NaV1.8靶点的领军企业，旗下有3款NaV1.8靶向药物在研。除已提交上市的VX-548，另外2款VX-993和VX-973已进入临床Ⅰ期。 中国疼痛医学发展报告(2020)显示，我国慢性疼痛病人数量超过3亿，并正以每年1000万至2000万的速度增长。据智研瞻统计显示，2019年中国止痛药行业市场规模970.81亿元，2024年Q1中国止痛药行业市场规模354.22亿元，同比增长7.22%。 目前，Vertex并没有在国内展开临床申报，不过国内包括恒瑞医药、上海济煜、海博为药业等药企也纷纷投身NaV1.8镇痛药物研发，研发热情不亚于国外企业。 其中恒瑞医药HRS4800是国内进展最快且是全球研发进度仅次于VX-548的Nav1.8抑制剂，目前处于临床Ⅱ期。 另外，国内进入临床阶段还有上海济煜的JMKX000623、海博为药业的HBW-004285，目前处在Ⅰ期临床。 结语 Nav1.8抑制剂作为新型镇痛药，有望凭借镇痛效果好、不存在成瘾性等优势让患者更容易实现自控镇痛，解决使用传统阿片类等镇痛药的痛点。 突围在即，VX-548或将成为二十多年来首个用于治疗急性疼痛的新机制Nav1.8靶向药物，相信VX-548在未来的镇痛药市场大展拳脚指日可待。 参考资料： 1、《里程碑：Vertex新型镇痛药VX-548递交上市申请》医药笔记 2、《【行业研究】全球镇痛药物发展及市场概况》常旸基金 3、《Nav1.8抑制剂临床I期成功，关注疼痛管理新机制》华创研究 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

每个理想主义的年代，人们只需要一本书、一场爱情，即可奔赴远方。记录福泰制药（Vertex）传奇创业史的《十亿美元分子》，在中国出版适逢创新药的初起年代，Biotech的海归科学家和热血青年人手一本，都憧憬着美好的未来。现在，理想基本被浇灭了。福泰制药最初尝试通过解析FK-506的靶点蛋白FKBP来设计选择性更强的靶向分子，并忽悠日本人投资3000万美元，最终这个潜在十亿美元分子未能成功，创始人博格也未能熬到天亮，与乔布斯一样，“在自己亲手创立的公司被逼退休”。然而，福泰制药的结局仍然是Biopharma，创新环境足够宽松，给22年的时间来产生首个十亿美元分子，给29年的时间来正式摆脱亏损。无论22年或29年对中国Biotech都是不可能的奢侈。在现有条件下，国内创新药市场无法产生十亿美元分子，Biotech依靠产品销售，不是盈利撑不起，而是买彩票更有性价比。福泰制药绕开所有竞争拥挤的赛道，是差异化创新的最理想标杆。4月中旬，福泰制药49亿美元布局IgA肾病，非阿片类止痛药VX-548申报上市冲击千亿美元市场，均在未满足临床需求领域掀起巨浪。福泰制药超越BMS，跻身千亿美元市值俱乐部不是没有原因的。福泰制药作为伴随中国创新药成长的模板，我们对其了解越多，越感到绝望。福泰制药临床产品组合01 一长串失败按照我们的经验，福泰制药是活不下来的，其成长过程充斥着一长串失败。福泰制药成立于1989年，仅有一个“基于结构设计分子”模糊理念，创始人博格迎合华尔街喜好，以讲故事来融资及聚拢科学家团队，让这家Biotech显得更加不靠谱。首个开发项目扑街。免疫抑制剂FK-506是一种天然产物但副作用很强，福泰制药希望合成出一种具有较小毒性的新分子，却找错靶点，后来基于正确的靶点蛋白设计合成VX-563，由于毒性太高，最终项目于1995年正式中止。前两款上市产品扑街。HIV药物安普那韦和福沙那韦分别于1999年和2003年获批上市，但商业化未成功。安普那韦1995年2月正式进入临床，这是福泰制药成立6年后首个进入临床阶段的分子，项目推进缓慢，在同类药物中第5个获得批准。2008年，福泰制药彻底退出HIV领域。终于等来重磅产品，还是扑街。治疗慢性丙肝的特拉匹韦于2011年上市，当年收入9亿美元以上，使公司首次实现短暂的盈亏平衡，2012年销售峰值11.62亿美元，终于产生首个十亿美元分子，但由于吉利德2013年推出治愈慢性丙肝的神药，特拉匹韦的生命周期被快速终结，2014年收入仅有0.2亿美元。福泰制药IPO募资仅2700万美元，早期研发的不确定性，加上时运不济，坟头草本已三尺，但创新环境总是给机会。福泰制药前后10次累计融资25亿美元，反讽的是大部分依靠“看上去很美但最终失败”的管线来讲故事。福泰制药还通过逾30次BD来弥补资金或管线的断档。终于熬到春暖花开。首款治疗CF（囊性纤维化）的药物Kalydeco于2012年获批上市，随后公司快速迭代，陆续推出升级的二联疗法Orkambi和Symdeko，以及三联疗法Trikafta，可覆盖患者比例从5%提升至90%。福泰制药2018年净利润21亿美元，同比增长约700%，正式进入稳定盈利期，此时距公司成立已过去29年，距博格退休已过去10年。当时CF治疗完全处于空白，是福泰制药能够成功的一块基石，而罕见病药物的合理定价是另一块基石，三联疗法Trikafta年治疗费用高达30万美元，而且大概率终身服药。Trikafta在2020/2021/2022/2023年销售额分别为39亿、57亿、76亿、89亿美元。没法借鉴，唯一能借鉴的可能是BD。中国Biotech只剩对外BD一条坦途。02 差异化最理想标杆为深入理解福泰制药的高度差异化研发布局，我们来看其本月的两个大动作。4月11日，福泰制药宣布以49亿美元收购Alpine，获得的核心管线Povetacicept为一款突变TACI-Fc融合蛋白，与荣昌生物泰它西普为同类药物，目前该药进展最快的适应症为IgA肾病，预计2024H2将启动III期关键临床，后续探索的适应症还有系统性红斑狼疮、膜性肾病、血球减少症。Povetacicept的IgA肾病临床II期取得积极数据，80mg组患者的蛋白尿得到有临床意义的改善，在36周时，UPCR（n=6）比基线降低64.1%，同时，根据eGFR评估，患者的肾功能也趋于稳定。据华创新药，IgA肾病患病人数，美国约为12-15万人，中国约为500万人，患者群体庞大。IgA肾病一般发病于35岁以下人群，通常表现为肉眼血尿或持续性镜下血尿。IgA肾病病人相较于其他慢病病人年轻，并且肾衰风险极高，相较是有支付能力保障的高价值赛道，超过80%的确诊患者年龄为18~44岁，表现出接受创新疗法的强烈意愿。IgA肾病还可能影响青壮年生育能力，患者对安全有效的治疗方法具备积极的支付意愿。在nefecon和sparsentan分别于2021年、2023年在美国加速获批之前，IgA肾病缺少可逆转肾功能衰退的新型靶向药物。中国在IgA肾病领域布局最强的Biotech信瑞诺医药（2023年7月报道），今年1月被诺华制药全资收购。4月18日，福泰制药宣布递交非成瘾性高效镇痛药物VX-548滚动上市申请，其意义重大，可能带来一场医学革命。2020年美国阿片类镇痛药处方数量超过1.4亿，疼痛市场有潜力成为下一个减肥药市场。据智研咨询，2022年全球止痛药行业市场规模约为911.4亿美元。VX-548是一种选择性钠离子通道NaV1.8抑制剂，与阿片类药物不同，其不作用于大脑，只对周围神经起作用，因而有望避免成瘾。国内Nav1.8抑制剂布局，进展较快的是恒瑞医药HRS4800，处于临床II期，济民可信JMKX000623处于临床I期。费米子科技/健康元FZ008-145是一款高选择性第二代Nav1.8抑制剂，去年10月向CDE递交IND申请。03 有没有创新的土壤这个周末，神州细胞年销售额17.8亿元的重组八因子卷入注水疑云，从而让国产创新药2023年明星单品仅剩一根独苗——艾力斯三代EGFR抑制剂伏美替尼。神州细胞财报被发现2023年捐赠药品及资金合计达到4亿元，重组八因子产品安佳因上市后，公司与公益组织合作，实施从资金到药品的全方位患者援助。神州细胞在财报经营风险里也提到“医药企业通常面临更为复杂的业务合规要求，内容涉及学术会议、慈善捐赠、市场推广、商业流通等，风险存在于商业贿赂、税务、药品质量安全及环保等多个领域。”据健识局调研发现，在很多地区，“安佳因”打着“零自付”的口号，通过多项额外援助抢占市场，血友病患者基本不用自己花钱。如果捐赠金额与销售收入比例挂钩，慈善捐赠的性质将变得可疑。无论如何，Biotech的创新药单品在2023年普遍遇到销售瓶颈。随着创新药商业化在今年大爆发，前景将更不乐观。2023年首次申报上市的国产创新药数量为65个（不含疫苗和中药），远超往年20余项NDA数量。根据新药上市审批周期，这65款国产创新药大部分有望于2024 年逐步上市。此时，对照海外经验，可能要思考我们到底有没有支持创新药进一步发展的土壤？再生元1991年上市时也被认为是一家荒唐的公司，成立仅3年，就带着正确的故事冲进了资本市场：他们在研究最时髦的疾病——阿尔茨海默病。长达20年无产品销售，2008年首款药物列洛西普终于获批上市，但商业化并没有成功。福泰制药、再生元的成长过程充斥着混乱与泡沫，在长时间内都不是靠谱的企业，但这正好说明创新不能被计划，在本质上应由市场自发进行创新资源配置。没法借鉴。未盈利科技企业IPO，需要充分论证持续经营能力、披露预计实现盈利情况。如果具备持续经营能力，还有IPO的紧迫性吗？福泰制药、再生元的成功，还说明生物科技的创新规律是，超级大单品要为既往无数的失败买单，也要支撑下一波可能失败无数次的研发，大单品合理定价，才能形成创新循环。福泰制药、再生元的经历，也从侧面解释为何国内创新药企必然卷？因为没有时间、资金让你反复试错，fast-follow策略风险更低、效率更高，先活下来再说。只做me-too药物，也能基本满足临床需求，我们的企业分享海外生物技术外溢的正外部性，既省钱又没有风险，多好。但脖子还好吗？