VX-150

来源：药渡撰文：四月的雨     编辑：哦呼离子通道在人体内具有重要作为，作为细胞膜上的“门户”，离子通道控制着离子们的进进出出。而离子通道药物则可以影响这些离子通道，从而调节细胞内外的离子流动，进而改变细胞的功能。例如此类药物可以调节心脏细胞上的钠离子通道，从而调整心脏的节律。离子通道药物由于具有广阔的适应症，如心血管疾病、疼痛以及肿瘤等，因此具有广泛的应用前景。最为重要的是，离子通道药物潜力巨大。离子通道被认为是继GPCR之后第二大类药物靶点，但目前400多个编码离子通道的基因仅仅几十个得到初步的研究。销售额方面，离子通道药物全球销售额大约200亿美元，超千亿人民币，未来还有较大上升空间。离子通道药物虽然潜力巨大，研发壁垒也是较高，纵观研发史，多家巨头药企折戟在此。离子通道药物研发的成与败在众多的在研离子通道药物中，一些药物由于选择性差、毒性大或疗效不佳等原因而导致了最终的失败。在过去的几年，小分子离子通道药物尤其是Nav1.7/Nav1.8抑制剂的遭遇最为悲惨。2018年10月，Biogen宣布其在研Nav1.7抑制剂Vixotrigine临床2期试验失败，临床试验结果表明Vixotrigine未能达到减少患者平均每日疼痛的预期目标。几乎同时，罗氏也宣布终止了从Xenon收购的同类药物RG6029，另一个卖到梯瓦的Xenon同类药物TV-45070遭相似命运。作为VX-548的“兄弟”，VX-150却也难逃失败的命运。VX-150由于药代动力学性质差、临床剂量过大、存在安全性隐患等原因终止了其临床二期。明雨过后见彩虹，离子通道药物终于传来大捷喜讯。2024年1月30日，Vertex公布Nav1.8抑制剂VX-548治疗中至重度急性疼痛的临床3期数据，数据显示，与安慰剂相比,使用VX-548治疗的受试者疼痛有统计学意义上的显著改善,并且在腹部成形术和子宫切除术的随机对照试验中,疼痛在临床意义的减轻。VX-548的单臂研究显示,在长达14天的大范围手术和非手术性疼痛情况下,使用VX-548进行治疗是有效的。在所有三项研究中,VX-548都是安全的。Vertex计划在2024年中期向FDA提交新药申请。作为近年来首款非阿片类急性疼痛药物，VX-548的获批具有里程碑意义。电压门控一直为离子通道药物研发热点，下表1为以Nav1.8靶点为代表的部分在研药物，除VX-548取得临床3期试验成功外，当前还有多款处于临床2期阶段，除此以外还有多款药物处于临床1期阶段，这里就不再一一列举。全球Nav1.8抑制剂研发管线数量并不多，其中还有相当一部分因各种原因被终止临床，目前全球对于离子通道药物的研发仍有巨大的进步空间。表1.在研离子通道药物（部分）除电压门控以外，配体门控、TRP通道等也是当今研发主流靶点，适应症涉及疼痛、咳嗽、癫痫、脑卒中以及退行性疾病、抑郁症以及癫痫等多项适应症。涉及靶点包括嘌呤受体（P2X2, P2X3, P2X2/3, P2X4, P2X7等）、GABA受体（α1β3γ2, α2β2γ2, α5β2γ2, α6β2γ2等）以及NMDA受体（NR1/2A, NR1/2B；NR1/2C, NR1/2D等）等多种，下表2为部分在研药物。表2.在研药物（部分）作为配体门控受体，P2X3以及GABA受体与多种疾病直接相关，并且逐渐成为“优质”靶点。以GABA受体为例，目前该靶点在研药物适应症主要包括抑郁症、癫痫以及麻醉等多种，皆为中枢神经领域的适应症，这也是当今离子通道药物研发的重要方向。进度方面，由奥鸿医药/华西医院所研发的麻醉药物ET-26以处于临床3期阶段，除此以外，还有多款药物处于临床2期阶段。离子通道靶点——高壁垒下蕴含巨大潜力与机遇众多药企在离子通道药物新药研发上折戟沉沙可以看出离子通道药物研发难度之高，究其根本原因则是离子通道药物特异性差、成药性差、研发过程复杂并且副作用难以控制，最后导致了研发成本的升高。对于离子通道药物的研发，其中涉及了药物化学、生物学、药理学等多个领域的知识和技术。高壁垒下蕴藏大机遇，目前离子通道靶向药物的全球销售大约在200亿美元左右。适应症方面，离子通道药物适用于心律失常、疼痛、癫痫、抑郁、慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病以及糖尿病等多个领域，由于适应症范围广阔，未来离子通道药物市场将进一步提高。对于离子通道药物，人体内参与编码离子通道的基因多达400多个，但目前仅有60余个得到初步研究，仍有大量离子通道的功能及与疾病的关系有待阐明，当某一基因或某几个基因的研究获得突破时，或许离子通道药物的研发将更上一层楼，所以未来离子通道药物潜力巨大。当某款离子通道药物取得突破时，迎接它的便是巨大的机遇，VX-548便是如此。VX-548临床3期试验的成功意义重大，意味着患者不再局限于阿片类药物的选择。三期临床成功，对于全球第一大药物市场的美国来说意义重大。依据CDC数据，阿片类药物过量致死率正加速升高，截至2021年，死于药物过量的人数是1999年的六倍多，从2020年到2021年，药物过量死亡人数增加了16%以上，在2021年近10.7万例药物过量死亡中，涉及阿片类药物超75%。由此可见，VX-548获批后必然会成为众多患者的新选择，市场销售额有望款速扩增。图1.美国阿片过量致死率（图片来源：参考文献2）全球多家药企一直在致力于探索新型的镇痛药物，不仅能媲美阿片类药物的镇痛效果，还可以提高安全性并且避免成瘾，如今VX-548应运而生，必然会为Vertex带来巨大的收益。Vertex在VX-150上面折戟沉沙，但是VX-548的成功让其一扫阴霾，或许这就是离子通道药物高壁垒下蕴含巨大潜力与机遇的奇妙之处。科瑞斯生物——三大技术平台助力药企进军千亿级别离子通道药物市场药物研发当然要紧跟相关的指导原则与法规。2019年，FDA颁布了新的离子通道临床前心脏风险评估指导原则，这意味着对于离子通道药物的。临床前对药物心脏安评的结果，将直接关乎到项目的成败。而科瑞斯生物拥有全球顶级的离子通道新药研发服务及药物的临床前心脏风险评估平台，可为客户提供优质的服务，确保项目更快、更稳的推进。科瑞斯生物成立于2013年，是国内最早能提供离子通道靶点新药研发及专业化临床前药物心脏安全评估平台的企业。公司拥有多套先进的仪器和设备，能够提供从细胞到整体动物的不同水平的测试平台以及高通量化合物筛选平台。目前科瑞斯生物拥有三大服务平台，将助力您更好的进行离子通道药物研发。   国内首家可提供临床前心脏安全评估平台科瑞斯生物临床前心脏安全评估平台涉及的技术主要包括手动膜片钳、细胞内动作电位记录、 离体心脏灌流系统以及无创伤遥感系统等。由于离子通道药物临床上经常发生由于心电图QT延长而导致的室性扭转性心律失常(TdP)，这将导致药物的研发失败或药物退市。并且由于室性扭转性心律失常的产生几率非常低且在大多数临床实验中是检测不到的，所以药物前临床研发中进行心脏安评是非常有必要的。检测项目主要包括观察药物对hERG离子通道，心电图QTc及心脏上其他主要离子通道包括钠、钙、钾通道等8-10种离子通道的作用、药物对心肌细胞动作电位、离体心脏QTc的影响等，其中hERG及体外QTc是目前新药临床申请所必须提供的数据之一。而科瑞斯生物曾参与FDA及相关机构的CiPA 的工作，在心脏安评方面具有丰富的经验以及过硬的平台技术。图2.科瑞斯生物临床前心脏安全评估平台   以离子通道为靶点的新药研发平台离子通道是细胞膜或细胞器膜表面的可以形成离子通透性通道的蛋白质，广泛参与机体细胞的众多生理过程，譬如：神经传导，肌肉收缩，感觉的形成，细胞的分泌，细胞增生和分化，学习与记忆，免疫反应等。离子通道的功能异常会导致诸多疾病，因此离子通道是非常具有吸引力的药物靶点，在新药研究中有着重要作用。科瑞斯生物离子通道为靶点的新药研发平台主要包括四大板块，分别为镇痛、房颤、 离体心脏缺血模型以及脑片长时程增强记录。图3.科瑞斯生物离子通道新药研发平台   临床前药物研发服务平台科瑞斯生物临床前药物研发服务平台业务包括靶点验证、活性化合物发现、活性化合物到先导化合物的筛选以及先导化合物的优化。目前科瑞斯生物已经开发出近100种离子通道相关的研发及化合物筛选平台，适应症方面则包括镇痛、癫痫、抑郁症、中风、慢性咳嗽以及心衰等多种。图4.科瑞斯生物临床前药物研发服务平台除此以外，科瑞斯生物与Reaction Biology Corporation (RBC)达成战略伙伴关系，RBC药物研发服务平台可提供细胞试验服务、生化试验服务、生物物理测定服务、重组蛋白以及动物实验等多项服务。科瑞斯生物建立的药物心脏安评平台及新药研发平台，是中国国内首个专业化的药物心脏风险评估公司，其技术在国内处于先进地位，并且与国际保持同步。小结离子通道药物有望为许多疾病的治疗带来新的可能性，但在开发和应用过程中，仍需深入的研究以确保药物安全有效的用于临床。关于 科瑞斯科瑞斯·总部电话：0513-68015200邮箱：infor@pharmacorelab.com地址：江苏省海门市临江新区海门生物医药科技创业园科瑞斯·分公司地址：中国(上海)自由贸易试验区蔡伦路780号6D座参考文献[1]https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-vx-548-phase-3-program[2]https://www.hanghangcha.com/pdf.html[3]科瑞斯生物官网及宣传手册本土Biotech与MNC合作进入2.0时代：汇总分析３起医药并购案例【药企裁员风波不断】三月汇总FDA九个月内批准的三种DMD治疗方法点击蓝字 | 关注我们

近日，福泰制药公布了小分子Nav1.8抑制剂VX-548治疗中、重度急性疼痛最新三期数据，相比安慰剂组，VX-548治疗组达到了数字疼痛评分（NPRS）和48小时内疼痛强度差异的时间加权总和评分（SPID48）主要终点，这也意味着VX-548三期临床成功。VX-548的三期临床成功，对于全球第一大药物市场的美国来说意义重大。美国人口只占全球的5%，消耗的阿片类药物却占全球的80%（原本作为重症疼痛的镇痛药，滥用具备成瘾性）。美国CDC网站数字显示，在最近三次药物滥用危机中，即从1999年到2017年，阿片类药物已导致39.9万人死亡。其中，臭名昭著的阿片类药物莫过于奥施康定（主要成份为羟考酮），早在2017年奥施康定的销售额超过310亿美元。所以，市场一直在探索研发新型机制的镇痛药物，不仅要求能够媲美阿片类药物的镇痛效果，而且强调安全性和非成瘾性，这对未来替代或者禁止阿片类药物市场有重大意义。01VX-548的重大突破VX-548一款Nav1.8抑制剂，Nav1.8（非电压依赖性钠通道1.8）是一种特定的离子通道蛋白，主要在神经组织中表达。它在感觉神经元中起着重要作用，参与传导疼痛信号和温度感知。抑制Nav1.8通道活性可以阻断疼痛信号的传导、减轻疼痛感觉并产生镇痛效应，故而通常被用作镇痛药物或疼痛管理的一种方法。关键是，Nav1.8不参与中枢神经相关的活动，所以Nav1.8抑制剂不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，也不会对运动功能产生影响。尽管对于Nav1.8这个信号通路对于痛觉传递的重要性早在多年以前探明，但研发出安全而有效Nav1.8抑制剂任重而道远。全球Nav1.8抑制剂研发管线数量并不多，其中还有相当一部分分子因各种原因被终止在襁褓之中。福泰制药原本在该通路上最快的是两个分子（VX-548和VX-150），后由于VX-150药代动力学性质差、临床剂量过大安全性隐患等原因终止了其临床二期；辉瑞的PF-04531083，也由于疗效不佳而在二期临床终止。图片来源：九洲药业对于镇痛药领域，安全性始终是重中之重，而安全性又对应靶点的选择性。之所以部分在研镇痛药物遭遇失利，很可能是分子选择性的问题，痛觉信号产生与传输过程中有众多离子通道，而同一种离子通道有多种亚型，不同亚型功能不同但结构相似、同源性高，这使得部分靶向某一种特定亚型分子的设计和研发难度倍增，日常中能获得上百倍的亚型选择性分子已然是不错了。值得注意的是，福泰制药的VX-548对于Nav1.8有高达三万倍的亚型选择性，这可能也是该分子有效性和安全性俱佳的核心原因。02镇痛药大市场，国内优质药物缺位据数据显示，中国麻醉镇痛类药物的市场规模已从2013年的136亿元增长至2019年的312亿元，实现翻倍，平均年复合增长率达到14.85%，市场增速仅次于肿瘤药。其中，麻醉剂和镇痛药是最大的两个细分，合计占据整个市场的85%以上，镇静催眠药近7年的复合增速超过22%。图片来源：西部证券可惜的是，面对如此潜力市场和未满足的临床需求，国内市场镇痛新药严重缺位。从中国2020-2023年麻醉镇痛药TOP10品种数据审视，地佐辛常年蝉联麻醉镇痛药TOP1，而瑞芬太尼、舒芬太尼也常年出现在TOP3的位置，而盐酸羟考酮片、酒石酸布托啡诺制剂等阿片类药物也常年出现在TOP10的位置。图片来源：东吴证券以上药物在全球都有悠久的历史，如地佐辛由惠氏公司研制1989美国上市、瑞芬太尼和舒芬太尼分别在1980s就被广泛应用、羟考酮则是在1995年在美国上市被广泛应用...尽管是老药，他们各自都具备不同较严重的副作用。比如地佐辛在2000年由于机理不明、副作用等疑似原因在西方被撤市，芬太尼类药物的副作用就更不用强调了，包括：成瘾、依赖、呼吸抑制、皮肤瘙痒、恶心呕吐等。假以时日，这些老药不仅商业价值逐渐削减，而且终将退出市场。一方面，由于老药专利到期，大量仿制药和制剂加速内卷竞争；另一方面，部分药物将被纳入监控目录或踢出医保、后续无法集采续约，逐渐将更被更新型的优质药物替代。未来，还是创新药的。03国产潜力药物福泰制药VX-548在美国临床获得成功，国内却没有展开临床申报，这也给国内的跟随者们提供了巨大的快速跟进机会。国内进度最快的Nav1.8抑制剂是恒瑞医药的HRS4800，目前处于临床二期，申报适应症为急性疼痛、牙科手术后疼痛；另外，进入临床阶段的分子还有上海济煜的JMKX000623、海博为药业的HBW-004285，距离商业化仍有较长时间。除了Nav1.8抑制剂，更趋近于商业化替代老药的几款NDA阶段的国产镇痛新产品已经出现，即将释放商业化的潜力。非阿片类领域，国内进入NDA阶段的药物屈指可数。2023年9月，清普生物的2.2类改良新药QP001注射液国内申报上市，拟用于术后中重度疼痛的治疗。QP001注射液作为非甾体类抗炎药，采用自主研发的难溶药物增溶技术平台，24小时持久镇痛效果、安全性良好，有望成为国内首个一日给药一次的术后镇痛药。海思科的HSK16149是一款口服γ-氨基丁酸类似物，是拟用于治疗糖尿病周围神经痛（DPNP）、带状疱疹后神经痛的1类新药，已在2022年10月申报上市，预计今年获批。目前国内治疗DPNP的主流药物是普瑞巴林，但普瑞巴林存在较多的中枢不良反应问题，如头晕、头痛等，因此还需滴定给药。由于HSK16149与α2δ亚受体结合力更强，预计止痛疗效更佳，未来有望为中枢神经病理性疼痛治疗的更安全有效的选择。在靶向阿片类受体的抑制剂领域，国内处于NDA阶段的新药有更多的选择。1）恒瑞医药SHR8554：SHR8554注射液是一种靶向μ阿片受体（MOR激动剂）的小分子药物，在2022年7月申报上市，预计今年将进入商业化阶段。MOR激动剂是治疗急性疼痛和癌痛最较强的一类药物，但由于同时激活G蛋白偶联通路和β-arrestin2信号通路（阿片类药物副作用呼吸衰竭、死亡等严重副作用的主要来源）。恒瑞医药的SHR8554选择性较高，几乎不招募β-arrestin2，在具备较强镇痛的同时可显著降低常见的胃肠道不良反应发生率。另外，SHR8554上市后将成为恩华药业引进的TRV130（同为MOR激动剂）竞争对手。并不是所有新型阿片类药物都有强成瘾性和强中枢副作用，国内NDA阶段新型药物就有这么一个“另类”。2）海思科HSK21542：HSK21542是一款外周选择性κ阿片受体激动剂，已于2023年10月申报上市用于术后镇痛，预计2023年底或2024年初获批，这也是全球首个递交术后镇痛适应症上市申请的外周kappa阿片受体激动剂。由于HSK21542作用外周不进入中枢、不通过血脑屏障所以成瘾性风险低，也避免了中枢作用的副作用，呕吐等副反应发生率很低。海思科对于HSK21542信心十足，从公司推进的临床和适应症数量可见一般。另外，公司近期还将HSK21542的片剂形式开展了全新的临床，预计大大提升该药物未来的用药依从性。除了上述药物，国内也有其他新型靶点药物在研，如NGF靶点等。结语：福泰制药VX-548的成功，或许将唤醒资金对于镇痛药物的关注，同时也将这一条低调而有潜力的药物赛道拉到台前。而在国内，哪家创新药企能够接棒或分食地佐辛的市场份额，就可能将自身的价值数倍放大。来源 | 瞪羚社（药智网获取授权转载）撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 |  张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦