评价HBW-004285片在健康受试者中单次/多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学的I期临床试验
主要目的：
（1）评价HBW-004285片在健康受试者中单次给药和多次给药的安全性和耐受性；
（2）评价HBW-004285片在健康受试者中的相对生物利用度；
次要目的：
（1）评价HBW-004285片在健康受试者中单次给药和多次给药后的药代动力学（PK）特征；
（2）评价食物对HBW-004285片单次给药后药代动力学的影响；
（3）评价HBW-004285片对QTc间期的影响；
（4）评价HBW-004285片的药效动力学特征。
Phase I clinical trial to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single/multiple doses of HBW-004285 capsules in healthy subjects
评价HBW-004285胶囊在健康受试者中单次/多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学的I期临床试验
主要目的： 在健康成年受试者中评估HBW-004285单次给药和多次给药的安全性和耐受性；
次要目的： 在健康成年受试者中分别评估HBW-004285单次给药和多次给药后的药代动力学（PK）特征； 评价食物对HBW-004285单次给药后药代动力学的影响； 初步评价HBW-004285的代谢和排泄特征； 评估HBW-004285对ECG参数的影响。
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2025年1月30日，Vertex Pharmaceuticals宣布FDA批准Suzetrigine上市，用于治疗中至重度急性疼痛，这也是20多年来首款非阿片类镇痛药。
Suzetrigine(VX-548)是 NaV1.8 通道的靶向抑制剂。NaV1.8 是一种电压门控钠通道，选择性地表达于外周痛觉神经元，传递疼痛信号。Suzetrigine 通过高选择性抑制 NaV1.8通道，能有效缓解疼痛。
本次获 FDA 批准，Suzetrigine 的疗效验证主要基于 2 项针对急性手术疼痛的随机、双盲、安慰剂和活性的对照试验。一项试验是在腹部整形术后，另一项是在拇囊切除术后。
2 项试验的都表明，与安慰剂相比，高剂量（初始剂量 100mg，之后以 50mg/12h 维持治疗）的Suzetrigine 可在 48 小时内有效减轻疼痛；与安慰剂相比，两组 SPID48（48 小时内疼痛强度差异的时间加权总和评分）的平均差异分别为 48.4 和 29.3。
新机制镇痛靶点：Nav1.8
疼痛作为心脑血管疾病和肿瘤之后的第三大健康挑战，驱动了止痛药市场的快速增长，该市场扩张速度紧跟肿瘤药物之后，反映出临床中对更有效镇痛方案的迫切需求。据Mordor intelligence调查显示，2021年全球疼痛管理市场价值794亿美元，预计到2027年将增长至1207亿美元，复合年增长率为7.39%，因此镇痛药市场被认为是继GLP-1减肥药之后的下一个千亿金矿。
鉴于阿片类药物滥用与成瘾问题严峻，医药界正集中力量探索新型非阿片类、无成瘾性的高效镇痛药物。疼痛信号传递机制与细胞膜上的电压控制钠离子通道（Nav）密切相关，尤其是通过调控Nav通道活性可以干预疼痛过程。Nav通道家族包含九个亚型（Nav1.1至Nav1.9），这些亚型分布广泛，其中Nav1.8和Nav1.9主要存在于外周神经系统。尽管抑制这些通道活动是疼痛治疗的一个方向，但由于Nav亚型的多样性及其在心脏、中枢神经系统等关键部位的存在，导致现有非选择性Nav抑制剂（例如拉莫三嗪、拉科酰胺、美西律）可能产生广泛的副作用，限制了它们的临床应用和安全性。
Nav1.7作为镇痛研究的重点之一，因其在人类遗传学研究中的良好验证而受到广泛关注。研究表明，Nav1.7的突变与遗传性疼痛综合症密切相关，这使得其成为了潜在的治疗靶点。然而，多个Nav1.7抑制剂化合物在临床试验中的表现不尽如人意，主要包括未能有效作用于脊柱分布、靶点占位不足、生物利用度差等问题。这些因素导致了Nav1.7抑制剂在实际应用中的局限性。此外，临床实验设计和靶点选择性也影响了开发结果，使得研究者们面临着重重挑战。这使得Nav1.7作为镇痛药物开发的靶点逐渐被取代，研究者们将注意力转向了Nav1.8这一亚型。
Nav1.8在痛觉信号传导中发挥着关键作用，主要表达于伤害感受神经元，并且属于对河豚毒素不敏感的钠离子通道。与Nav1.7不同的是，Nav1.8不参与中枢神经系统的活动，其抑制剂能够在提供有效镇痛效果的同时，避免成瘾性和对运动功能的不良影响。因此，Nav1.8成为了具有高选择性的疼痛治疗靶点。研究显示，通过靶向Nav1.8，可以有效减轻慢性疼痛而不引发依赖或其他副作用，这为新一代镇痛药物的开发提供了新的方向。
Vertex开了一个好头
Vertex曾经陆续将4款NaV1.8抑制剂(VX-128、VX-961、VX-150、VX-584)推进到临床试验阶段，其中VX-128和VX-961皆因I期临床试验PK和安全性问题分别于2018年和2020年终止。VX-150虽然PK和暴露量有所改善且也通过临床概念验证试验，但因2021年VX-584在I期临床试验中具有更明显安全性、PK和暴露量优势，因此VX-150亦遭放弃，Verte进而继续开发VX-548并最终取得临床试验成功。
在行业媒体Evaluate发布的盘点文章中，VX-548疗法被列为潜在重磅疗法。有Leerink Partners分析师表示，当前的疼痛市场与两年前的肥胖市场有着相似之处，他预计到2030年VX-548的年销售额可能会达到51亿美元。
然而，真正的临床需求并不是另一种急性疼痛药物，因为患者已经有很多现有且便宜的药物得到了有效且安全的的治疗（例如阿片类药物）但是对于慢性疼痛而言，非阿片类的镇痛药物意义就很重大了。VX-548有可能成为一种新的有效的慢性疼痛治疗方法，这是患者需求最大的领域，VX-548同时布局了性糖尿病神经病变（DPN）和慢性腰骶神经根病（LSR)。
DPN方面，尽管去年12月宣布了积极结果，但该试验的样本量不足以显示与临床对照药物普瑞巴林的疗效对比，并且没有安慰剂组。因此，Vertex宣布他们计划在2024年下半年启动一个更全面的III期项目。
LSR方面，在2期研究中VX-548虽然达到主要终点——即显著减轻了疼痛。然而，安慰剂组同样显示出明显的疼痛减轻（约 2 分），治疗组与安慰剂组之间的差异并不显著，仍需推向III20期临床进一步确定疗效。
Vertex钠离子通道抑制剂管线
图片来源: Vertex官网
总体而言，VX-548此次虽然顺利获批急性疼痛适应症，但在更具商业潜力的慢性疼痛适应症的开发上仍任重道远。
在Vertex的镇痛管线中，除了VX-548在急性镇痛和慢性镇痛上的布局外，还正在开发第三代NaV1.8抑制剂VX-993和VX-973，旨在提供更安全、有效的非阿片类镇痛方案。这两种化合物已进入I期临床阶段，正在健康受试者中评估其安全性、耐受性和药代动力学特性。VX-993和VX-973有望优化药效以实现良好的镇痛效果。
据丁香园 Insight 数据库显示，全球共有 30 款靶向 NaV1.8 的在研新药（仅统计活跃状态），有 12 款在研 NaV1.8 抑制剂已进入针对疼痛适应症的临床阶段。在国内，目前也有多款 NaV1.8 抑制剂已经进入临床阶段，包括恒瑞（Ⅱ 期）、济民可信（Ⅱ 期）、健康元（Ⅰ 期）、海博为（Ⅰ 期）。
图片来源:贝壳社
JMKX000623是上海济煜自主研发的高选择性NaV 1.8）抑制剂,其针对糖尿病周围神经痛的Ⅱ 期临床正在进行中。早在2022年JMKX000623就实现出海，芬兰药企ORION以1500万欧元首付款买下了这款药物的海外权益,足以体现此产品的不俗价值。
巧合的是，海博为药业的HBW-004285片也在近期完成了Ⅰ期临床。从已获得的临床研究数据显示，相比全球首个刚刚获批上市的Nav1.8抑制剂Journavx（即VX-548），HBW-004285片安全性更高（无任何一级以上不良反应）、起效速度更快，药代动力学更优，且无性别差异，有望超越VX-548；在临床前头对头对比实验中，HBW-004285无论是生物活性还是药代动力学性质，都显著优于Vertex下一代Nav 1.8 抑制剂 VX-993，是具有成为Best In Class潜力的药物分子。
参考来源：
1. 各企业官网
2. CDE官网
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来源：CPHI制药在线
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近期，成都海博为药业有限公司（简称“海博为药业”）自主开发的新型镇痛药Nav1.8抑制剂HBW-004285片圆满完成Ⅰ期临床研究。已获得的临床研究数据显示，相比全球首个刚刚获批上市的Nav1.8抑制剂Journavx（即VX-548），HBW-004285片安全性更高（无任何一级以上不良反应）、起效速度更快，药代动力学更优，且无性别差异，有望超越VX-548；在临床前头对头对比实验中，HBW-004285无论是生物活性还是药代动力学性质，都显著优于Vertex下一代Nav 1.8 抑制剂 VX-993，是具有成为Best In Class潜力的药物分子。
图1：HBW-004285片有望超越Vertex系列镇痛药物
Nav1.8是一种电压门控钠通道，主要表达在周围神经系统的感觉神经元中，参与疼痛信号的传递，不会产生类似阿片药物的成瘾性问题，被视为是重塑镇痛药物领域的关键，备受追捧。目前全球仅Vertex开发的VX-548于2025年1月30日 获得美国食品药品监督管理局（FDA）新药上市批准，成为二十多年来首个用于治疗急性疼痛的新机制非阿片类止痛药物，标志着疼痛管理领域进入一个新的治疗时代。此前，由于VX-548在临床研究中的优异表现，Vertex股价一天暴涨13%，成为市值超千亿美元的药企。此外，据Leerink Partners分析师预测，到2030年，VX-548的年销售额有望达到51亿美元，凸显出VX-548及Nav1.8抑制剂深厚的市场潜力和临床价值。
图2：HBW-004285临床前/临床PK曲线及安全倍数折算图
HBW-004285是海博为药业重点开发的镇痛药物，与VX-548相比，在临床前头对头对比研究中表现出更好的药代动力学特征、更持久的镇痛效果、更高的安全性等突出优势，且临床前优势已在Ⅰ期临床试验中得到充分印证。
1）安全性更高。参与HBW-004285片Ⅰ期临床研究的所有受试者均未出现1级以上的不良反应，仅部分受试者出现1级不良反应（安慰剂组部分受试者也出现1级不良反应），且均为实验室检查值异常，无明显剂量依赖关系。另外，根据Vertex报道，基于猴28天GLP毒性试验，VX-548临床有效剂量的AUC(0-t) 和Cmax的安全倍数为2.8和3.8，提示VX-548可能存在安全窗过窄的问题。而根据犬28天GLP毒理实验，HBW-004285片在剂量2条件下AUC(0-t)和Cmax的安全倍数均在10倍以上，推测HBW-004285临床安全性会显著优于VX-548。
2）起效速度更快。HBW-004285片的Ⅰ期临床研究结果显示，HBW-004285片可在用药后1.5-2h达到Tmax，而VX-548的Ⅱ期临床结果显示，其人体平均Tmax为6h，活性代谢产物Tmax为12h。
3）药代动力学更优。HBW-004285片临床上有极佳的剂量线性关系，且没有蓄积倾向，无明显性别差异。在MAD（多剂量递增试验）研究中，HBW-004285片在剂量2的暴露量（AUC）近似是剂量1的2倍，剂量3的暴露量近似是剂量2的1.5倍，展示出极佳的剂量线性关系。而且各剂量组第7天的暴露量是第1天的 1.25~1.37 倍，表明没有蓄积倾向。（剂量2是剂量1的2倍，剂量3是剂量1的3倍）。
4）初步显示出明显镇痛趋势，且镇痛效果可能优于VX-548。HBW-004285片所有临床剂量下血液中的药物浓度都大幅高于Adjusted IC90（根据游离药物折算）。根据目前的临床研究数据，推测HBW-004285片在剂量2的情况下即能产生显著的镇痛效果。此外，如图3所示，根据Cmax/Adjusted IC50或IC90值分析，HBW-004285在人体上的镇痛效果可能优于VX-548。
图3：人体血液中药物浓度与Adjusted IC50及Adjusted IC90比较研究
总体来看，海博为药业开发的Nav1.8抑制剂HBW-004285片已在Ⅰ期临床研究中显示出良好的安全性、耐受性、药代动力学特性及初步的镇痛效果。接受 Journavx 治疗的受试者最常见的不良反应是瘙痒、肌肉痉挛、血肌酸磷酸激酶水平升高和皮疹。Journavx 禁止与强效 CYP3A 抑制剂同时使用。此外，患者在服用 Journavx 时应避免食用含有葡萄柚的食物或饮料。海博为开发的 HBW-004285临床中没有观察到上述副作用，特别是不需要避免与强效CYP3A抑制剂同时使用，也不需要避免食用含有葡萄柚的食物或饮料，有望超越刚刚获批上市的全球首个Nav1.8抑制剂VX-548，成为Best
In Class潜力的药物分子，具有显著的市场开发潜力。海博为药业将全力快速推进HBW-004285项目的研发进程，预计2025年完成Ⅱ期临床研究，并启动Ⅲ期临床研究。
关于海博为药业
海博为药业是一家以临床需求为导向，以源头创新为核心驱动力，重点致力于靶向创新药研发的高成长性高新技术企业。公司集结了一支国际化、专业化的研发管理团队，覆盖创新药研发从靶点筛选到注册上市全链条各个专业领域。海博为药业研发速度快、成果质量高，布局了十余条创新药研发管线，聚焦肿瘤、疼痛、中枢神经系统疾病等多个热门领域，搭建了差异化的透脑药物开发平台；申请发明专利30余项，获得国内外授权20项；确定11个PCC，其中3项已进入临床研究阶段，多项研究成果入选国际重量级学术会议，如ASCO、EHA等等，展现出海博为药业坚实的自主创新力、行业竞争力和可持续发展力。
未来发展中，海博为药业将充分发挥药物研发方面的优势，力争国际最优/国际首创，加大研发投入，深化合作，采取开放式、多层次、多方位的合作模式，通过创新药区域权益转让、创新药和改良新药技术合作及技术转让等多维度合作方式，对外寻求合作伙伴，共同开发质优价更优的中国好药！
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2024年7月30日，Vertex宣布FDA已受理其开发的新型镇痛药VX-548（Suzetrigine）用于治疗中/重度急性疼痛的上市申请，并授予优先审评资格。VX-548为Nav1.8抑制剂，因不会带来阿片类镇痛药的成瘾性问题而备受关注，若成功上市，将成为二十多年来全球首款非阿片类、无成瘾性疼痛治疗药物，具有划时代的意义。近一年多来，Vertex凭借VX-548在临床研究中表现出的卓越镇痛效果，市值已增加500亿美元。
疼痛，是临床上最常见的症状之一，镇痛药作为疼痛治疗的主要方式，有着庞大而迫切的市场需求。智研咨询数据显示，2022年全球镇痛药行业市场规模约为911.4亿美元，中国镇痛药行业市场规模约为1226.0亿元。预计未来十年，我国将成为全球最大、增速最快的疼痛治疗市场。因此，开发新型镇痛药，打破非甾体抗炎药与阿片类镇痛药的市场格局，已成为镇痛药物研发需要共同探索的前沿科学问题，Nav1.8抑制剂就是破局者之一。
Nav1.8在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键作用。Nav1.8抑制剂通过阻断Nav1.8通道，阻滞痛觉信号由外周神经系统向中枢神经系统传递，从而产生镇痛作用，解锁全新的镇痛作用机制。由于Nav1.8主要分布在感受疼痛的神经元，且不参与中枢神经相关的活动，因而Nav1.8抑制剂基本不可能诱导非选择性Nav抑制剂所常见的不良反应，也不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，对运动、认知、记忆等功能也不会产生影响，成为新型镇痛药研发的热门赛道。
海博为药业镇痛药HBW-004285的开发进展
海博为药业聚焦疼痛领域，布局了多条镇痛药物研发管线，其中开发的Nav1.8抑制剂HBW-004285凭借其体内外良好的药代动力学性质、持续的镇痛效果、良好的选择性和安全性等显著优势，跻身全球Nav1.8抑制剂药物研发的第一梯队，目前已完成一期临床研究，显示出巨大的开发价值。
图1：HBW-004285大鼠糖尿病周围神经病变疼痛模型研究
临床前研究显示，HBW-004285在完全弗氏佐剂诱导大鼠足痛模型（慢性疼痛）、SNL大鼠神经痛模型（慢性疼痛）、大鼠足底切口疼痛模型（急性疼痛）、犬切口疼痛模型（急性疼痛）上均展示了良好的镇痛效果及持久的镇痛时间。在大鼠糖尿病周围神经病变疼痛模型（慢性疼痛）上，HBW-004285在5mg/kg剂量下也展示了很好的镇痛效果（如图1），提示其对糖尿病周围神经病变疼痛也有显著的治疗潜力（美国糖尿病协会预计，2030年全球糖尿病患者将增加到3.66亿，糖尿病的流行正在推动糖尿病神经病变市场快速增长）。
图2：HBW-004285与VX-548临床前药代对比研究
由图2可知，在临床前与VX-548的药代动力学头对头比较研究显示，在相同的10mg/kg口服给药剂量下，HBW-004285的大鼠暴露量是VX-548的近50倍。
临床研究方面，VX-548的二期临床研究数据显示，VX-548 Day1的平均Tmax为6h，活性代谢产物Tmax时间为12h。就急性疼痛治疗而言，如果可以进一步缩短达到Tmax的时间，尤其是活性药物Tmax的进一步缩短，可以显著提高药物起效时候。在这方面，HBW-004285胶囊的一期临床研究结果显示，HBW-004285胶囊可在用药后1.5-2h达到Tmax，与VX-548相比，有着明显优势，更适用于急性疼痛治疗。
1）健康受试者单次空腹口服或连续空腹口服HBW-004285胶囊后，受试者安全性和耐受性良好，HBW-004285胶囊组与安慰剂组不良反应发生率无明显差异；
2）单次给药和多次给药后，HBW-004285在体内吸收较快，暴露量随着给药剂量的增加而增加；
3）人体药效学研究表明，部分剂量组可以在健康受试者上观察到明显的镇痛趋势，特别是压力疼痛试验，相信对患者的镇痛效果会更加显著。
此外，为了进一步提高人体生物利用度，满足更多患者群体的用药需求，除胶囊外，海博为药业还对HBW-004285进行了片剂（已申报IND，二期临床使用片剂）、注射剂等吸收更好、起效更快的药物剂型开发，目前已开发的片剂在犬上的暴露量高于HBW-004285胶囊约2倍左右，预计片剂的临床剂量会低于胶囊剂，安全性也会更好；开发的注射剂也完全满足简单注射液的临床使用条件，目前正在全速推进，预计2025年申报IND。
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未来发展中，海博为药业将充分发挥药物研发方面的优势，力争国际最优/国际首创，加大研发投入，深化合作，采取开放式、多层次、多方位的合作模式，通过创新药区域权益转让、创新药和改良新药技术合作及技术转让等多维度合作方式，对外寻求合作伙伴，共同开发质优价更优的中国好药！
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