评价HBW-004285片在健康受试者中单次/多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学的I期临床试验
主要目的：
（1）评价HBW-004285片在健康受试者中单次给药和多次给药的安全性和耐受性；
（2）评价HBW-004285片在健康受试者中的相对生物利用度；
次要目的：
（1）评价HBW-004285片在健康受试者中单次给药和多次给药后的药代动力学（PK）特征；
（2）评价食物对HBW-004285片单次给药后药代动力学的影响；
（3）评价HBW-004285片对QTc间期的影响；
（4）评价HBW-004285片的药效动力学特征。
Phase I clinical trial to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of single/multiple doses of HBW-004285 capsules in healthy subjects
评价HBW-004285胶囊在健康受试者中单次/多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学的I期临床试验
主要目的： 在健康成年受试者中评估HBW-004285单次给药和多次给药的安全性和耐受性；
次要目的： 在健康成年受试者中分别评估HBW-004285单次给药和多次给药后的药代动力学（PK）特征； 评价食物对HBW-004285单次给药后药代动力学的影响； 初步评价HBW-004285的代谢和排泄特征； 评估HBW-004285对ECG参数的影响。
100 项与 HBW-004285 相关的临床结果
100 项与 HBW-004285 相关的转化医学
100 项与 HBW-004285 相关的专利（医药）
15
项与 HBW-004285 相关的新闻（医药）2024年7月30日，Vertex宣布FDA已受理其开发的新型镇痛药VX-548（Suzetrigine）用于治疗中/重度急性疼痛的上市申请，并授予优先审评资格。VX-548为Nav1.8抑制剂，因不会带来阿片类镇痛药的成瘾性问题而备受关注，若成功上市，将成为二十多年来全球首款非阿片类、无成瘾性疼痛治疗药物，具有划时代的意义。近一年多来，Vertex凭借VX-548在临床研究中表现出的卓越镇痛效果，市值已增加500亿美元。
疼痛，是临床上最常见的症状之一，镇痛药作为疼痛治疗的主要方式，有着庞大而迫切的市场需求。智研咨询数据显示，2022年全球镇痛药行业市场规模约为911.4亿美元，中国镇痛药行业市场规模约为1226.0亿元。预计未来十年，我国将成为全球最大、增速最快的疼痛治疗市场。因此，开发新型镇痛药，打破非甾体抗炎药与阿片类镇痛药的市场格局，已成为镇痛药物研发需要共同探索的前沿科学问题，Nav1.8抑制剂就是破局者之一。
Nav1.8在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键作用。Nav1.8抑制剂通过阻断Nav1.8通道，阻滞痛觉信号由外周神经系统向中枢神经系统传递，从而产生镇痛作用，解锁全新的镇痛作用机制。由于Nav1.8主要分布在感受疼痛的神经元，且不参与中枢神经相关的活动，因而Nav1.8抑制剂基本不可能诱导非选择性Nav抑制剂所常见的不良反应，也不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，对运动、认知、记忆等功能也不会产生影响，成为新型镇痛药研发的热门赛道。
海博为药业镇痛药HBW-004285的开发进展
海博为药业聚焦疼痛领域，布局了多条镇痛药物研发管线，其中开发的Nav1.8抑制剂HBW-004285凭借其体内外良好的药代动力学性质、持续的镇痛效果、良好的选择性和安全性等显著优势，跻身全球Nav1.8抑制剂药物研发的第一梯队，目前已完成一期临床研究，显示出巨大的开发价值。
图1：HBW-004285大鼠糖尿病周围神经病变疼痛模型研究
临床前研究显示，HBW-004285在完全弗氏佐剂诱导大鼠足痛模型（慢性疼痛）、SNL大鼠神经痛模型（慢性疼痛）、大鼠足底切口疼痛模型（急性疼痛）、犬切口疼痛模型（急性疼痛）上均展示了良好的镇痛效果及持久的镇痛时间。在大鼠糖尿病周围神经病变疼痛模型（慢性疼痛）上，HBW-004285在5mg/kg剂量下也展示了很好的镇痛效果（如图1），提示其对糖尿病周围神经病变疼痛也有显著的治疗潜力（美国糖尿病协会预计，2030年全球糖尿病患者将增加到3.66亿，糖尿病的流行正在推动糖尿病神经病变市场快速增长）。
图2：HBW-004285与VX-548临床前药代对比研究
由图2可知，在临床前与VX-548的药代动力学头对头比较研究显示，在相同的10mg/kg口服给药剂量下，HBW-004285的大鼠暴露量是VX-548的近50倍。
临床研究方面，VX-548的二期临床研究数据显示，VX-548 Day1的平均Tmax为6h，活性代谢产物Tmax时间为12h。就急性疼痛治疗而言，如果可以进一步缩短达到Tmax的时间，尤其是活性药物Tmax的进一步缩短，可以显著提高药物起效时候。在这方面，HBW-004285胶囊的一期临床研究结果显示，HBW-004285胶囊可在用药后1.5-2h达到Tmax，与VX-548相比，有着明显优势，更适用于急性疼痛治疗。
1）健康受试者单次空腹口服或连续空腹口服HBW-004285胶囊后，受试者安全性和耐受性良好，HBW-004285胶囊组与安慰剂组不良反应发生率无明显差异；
2）单次给药和多次给药后，HBW-004285在体内吸收较快，暴露量随着给药剂量的增加而增加；
3）人体药效学研究表明，部分剂量组可以在健康受试者上观察到明显的镇痛趋势，特别是压力疼痛试验，相信对患者的镇痛效果会更加显著。
此外，为了进一步提高人体生物利用度，满足更多患者群体的用药需求，除胶囊外，海博为药业还对HBW-004285进行了片剂（已申报IND，二期临床使用片剂）、注射剂等吸收更好、起效更快的药物剂型开发，目前已开发的片剂在犬上的暴露量高于HBW-004285胶囊约2倍左右，预计片剂的临床剂量会低于胶囊剂，安全性也会更好；开发的注射剂也完全满足简单注射液的临床使用条件，目前正在全速推进，预计2025年申报IND。
关于海博为药业
海博为药业是一家以临床需求为导向，以源头创新为核心驱动力，重点致力于靶向创新药研发的高成长性高新技术企业。公司集结了一支国际化、专业化的研发管理团队，覆盖创新药研发从靶点筛选到注册上市全链条各个专业领域。海博为药业研发速度快、成果质量高，布局了十余条创新药研发管线，聚焦肿瘤、疼痛、中枢神经系统疾病等多个热门领域，搭建了差异化的透脑药物开发平台；申请发明专利30余项，获得授权16项；确定11个PCC，其中3项已进入临床研究阶段，多项研究成果入选国际重量级学术会议，如ASCO、EHA等等，展现出海博为药业坚实的自主创新力、行业竞争力和可持续发展力。
未来发展中，海博为药业将充分发挥药物研发方面的优势，力争国际最优/国际首创，加大研发投入，深化合作，采取开放式、多层次、多方位的合作模式，通过创新药区域权益转让、创新药和改良新药技术合作及技术转让等多维度合作方式，对外寻求合作伙伴，共同开发质优价更优的中国好药！
商务合作流
卓先生
136 9340 9706
First in Class类新药虽是全球生物医药公司的最高追求，但对于国内多数医药公司来说，以目前的实力可能还难以企及。follow策略仍旧是目前国内多数创新药开发者的首选。而在现实中，国内企业仍旧面临着follow（信息、研发等）速度慢、动态评估不科学和关键节点决策不果断等问题（或风险）。
【中国follow式创新药系列】将通过一些案例的介绍，希望能够给国内生物医药公司follow First in Class类新药提供经验和思考。
Vertex曾经陆续将4款NaV1.8抑制剂(VX-128、VX-961、VX-150、VX-584)推进到临床试验阶段，其中VX-128和VX-961皆因I期临床试验PK和安全性问题分别于2018年和2020年终止。VX-150虽然PK和暴露量有所改善且也通过临床概念验证试验，但因2021年VX-584在I期临床试验中具有更明显安全性、PK和暴露量优势，因此VX-150亦遭放弃，Vertex进而继续开发VX-548并最终取得临床试验成功。
Vertex在美国提交VX-548 (suzetrigine)治疗中重度急性疼痛 NDA已获FDA受理，PDUFA日期为2025年1月30日。
VX-150的follow者
VX-150化合物结构在2015.06.18公布的专利WO2015089361A1中公开。
恒瑞和上海济煜是VX-150的fast-follow者，恒瑞的WO2020151728A1于2020.01.22申请（优先权日2019.01.25），上海济煜CN112479996A于2020.09.11申请（优先权日2019.09.12）。
两家公司独自开发的项目HRS4800（IND日期2020.11.14）和JMKX000623（IND日期2021.12.31）都推进到II期临床试验阶段。
不过HRS4800于2022年3月完成II期后并未推进到III期，而在恒瑞公司发布的2022年Q3报告临床研发管线也剔除了该项目。
此外，VX-150的follow者还有海博为、费米子、人福医药等，其中前两家公司独自开发的项目HBW-004285和FZ008-145都于2023年进行IND申请已进入到I期。
VX-584的follow者
2021年4月，Vertex在2021Q1报告中宣布，公司正在推进选择性NaV1.8抑制剂VX-548在2021年下半年的急性疼痛II期概念验证研究。VX-548在I期研究中表现出良好的安全性、耐受性和药代动力学特性，且在给药剂量远低于之前的NaV1.8抑制剂所需剂量的情况下表现出良好的特性（首次给药100mg，随后每12小时50mg；而VX-150首次给药剂量高达1250mg）。这也就意味着VX-150已遭遇被放弃的命运，Vertex进而继续开发VX-548。
VX-548 (suzetrigine)化合物结构在2021.06.10公布的专利WO2021113627A1中公开。
Vertex的舍“VX-150”保“VX-548”无疑对VX-150的follow者会产生重大影响。
恒瑞不亏为国内研发的佼佼者，即能够fast-follow，也能够果断做出决策：在2022年Q3放弃HRS4800的同时，也在fast-follow“VX-548”，从恒瑞已公开的专利WO2024041613A1优先权日2022.08.24就可知。与此同时，汇伦医药几乎同一时间布局了专利WO2024046253A1，成为继恒瑞之后“VX-548”的fast-follow者。
案例分析
恒瑞是VX-150的fast-follow者，在原研Vertex于2021年4月放弃VX-150转而开发VX-548时，恒瑞或许已准备I期临床试验就绪，箭在玄上不得不发？依然继续把同类项目HRS4800推进到临床I期（第一例受试者入组日期：2021.05.10），并快速于2022年3月还完成了一项II期（CTR20220048）。几乎同时，恒瑞也在紧跟VX-548，或许在评估之后，2022年Q3放弃HRS4800的同时，已悄然进行“VX-548”fast-follow新布局。从对VX-150到VX-548的fast-follow迅速过度，恒瑞依然是下一代NaV1.8抑制剂国内的领航者。以恒瑞的研发速度，如果在评估后坚持继续开发VX-548的fast-follow项目，那么有望在2024年底或2025年初IND申请，可继续关注。
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作者：米朵
疼痛几乎可发生于人体所有部位，出现在任何人身上，一直以来，阿片类止痛药被认为是临床上最有效的止痛药，但也是副作用一直最令人担忧，2016年FDA发布警告将限制阿片类镇痛药使用，诸多企业开始投身寻求止痛效果类似于阿片类药物但副作用更低的药物。
7月30日，Vertex宣布FDA已经受理VX-548（Suzetrigine）用于治疗中至重度急性疼痛的上市申请，并授予优先审评资格，且PDUFA日期为2025年1月30日。
VX-548是Vertex自研的一款用于治疗中度至重度急性疼痛的口服选择性NaV1.8疼痛信号抑制剂，它一度因不会带来阿片类镇痛药最被诟病的成瘾性问题备受关注。
01
疼痛药物市场达千亿，
未满足临床需求巨大
疼痛是身体在受到伤害性刺激时的自我保护机制，镇痛药是长期遭受疼痛折磨的患者的福音，慢性疼痛是全球范围内的一种普遍健康问题，影响着大量的患者。
由于人口老龄化以及结核病、癌症、心血管疾病、关节炎等慢性疾病发病率的增加，使得胃肠道、呼吸系统、神经系统等感染性疾病的患者数量也大幅增加，推动疼痛治疗的需求不断上升，整个镇痛药市场的规模不断扩增。
据Mordor intelligence调查显示，2021年全球疼痛管理市场价值794亿美元，预计到2027年将增长至1207亿美元，复合年增长率为7.39%，因此镇痛药市场被认为是继GLP-1减肥药之后的下一个千亿金矿。
然而，这样一个千亿美元级别的市场，当下仍存在巨大的未满足的临床需求，主要是目前常用的镇痛药物均存在临床痛点。
目前常用的止痛药可以分为三类：解热镇痛药、阿片类镇痛药、解痉止痛药。其中阿片类镇痛药物由于其强大的镇痛效果在医学上得到广泛应用，在欧美市场占据主流，另外，非甾体抗炎药的应用也很普遍，尤其在亚太地区，东欧和拉丁美洲地区。
常见镇痛药物分类，图源：常旸基金
非甾体抗炎药虽然使用安全性好，镇痛效果却较弱，且适用的范围有限；吗啡、羟吗啡酮等阿片类药物止痛效果更好，适用范围广，但普遍存在成瘾性问题，且药物滥用严重，尤其在美国市场，美国国会联合经济委员会2022年发表报告指出，滥用阿片类药物给美国造成近1.5万亿美元损失，约占当年国内生产总值的7%。
整体来看，目前镇痛药市场亟待寻找新机制的迭代品，在提高镇痛效果的同时，带领患者走出药物滥用的泥潭，满足更多患者的疼痛治疗需求。
02
新机制NaV1.8解决痛点，带来曙光
遗传研究表明，人体内一共发现9个钠通道，分别为Nav1.1-Nav1.9，在钠通道中，Nav1.7和Nav1.8仅在周围神经中表达。在感受疼痛时，Nav1.7通道启动，然后Nav1.8通道在疼痛信号沿着神经传导时启动，此前Nav1.7通道的止痛药也有研究，但是均未取得成功。
Nav1.8主要表达于伤害感受神经元上的河豚毒素不敏感型钠通道，在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键性作用，是疼痛治疗的高选择性作用靶点，而且，由于Nav1.8不参与中枢神经相关的活动，Nav1.8抑制剂不会对运动功能产生影响，也不会存在成瘾性问题。
VX-548是全球第一个阻断Nav1.8钠通道的药物，通过阻断Nav1.8钠通道而起作用，据悉，VX-548抑制Nav1.8通道的效力是其他钠通道的30000倍。除了腹部除皱术和拇囊炎切除术，在更广泛疾病的急性疼痛方面以及糖尿病周围神经病变方面，几项临床试验均证实了VX-548药物的安全性和有效性。
阿片类药物的挑战并不在于疗效上，而是在于伴随的安全性、耐受性和最受关注的成瘾性。VX-548曾在临床Ⅱ期达到关键终点时显示优于阿片类镇痛药HB/APAP镇痛效果，但在Ⅲ期临床中效果相差不多，也就是说VX-548药物止痛效果可与阿片类药物媲美，但避免了阿片类药物的成瘾性问题，因此，VX-548可成为阿片类药物的替代物，所以市场对VX-548期待满满。
在行业媒体Evaluate发布的盘点文章中，VX-548疗法被列为潜在重磅疗法。有Leerink Partners分析师表示，当前的疼痛市场与两年前的肥胖市场有着相似之处，他预计到2030年VX-548的年销售额可能会达到51亿美元。
03
Nav1.8靶点打开想象空间 ，
国内外多家企业布局
可以说，Vertex打开了Nav1.8治疗疼痛的想象空间，带来了疼痛市场治疗的新曙光。基于广阔的疼痛治疗市场，默沙东、GSK、辉瑞等各大MNC也纷纷入局，不过目前管线尚处于临床前研究阶段。据不完全统计，截至目前全球有近10项的Nav1.8靶向药物进入临床。
国内外Nav1.8靶向药在研情况，图源：公开数据整理
Vertex是全球范围内疼痛治疗领域NaV1.8靶点的领军企业，旗下有3款NaV1.8靶向药物在研。除已提交上市的VX-548，另外2款VX-993和VX-973已进入临床Ⅰ期。
中国疼痛医学发展报告(2020)显示，我国慢性疼痛病人数量超过3亿，并正以每年1000万至2000万的速度增长。据智研瞻统计显示，2019年中国止痛药行业市场规模970.81亿元，2024年Q1中国止痛药行业市场规模354.22亿元，同比增长7.22%。
目前，Vertex并没有在国内展开临床申报，不过国内包括恒瑞医药、上海济煜、海博为药业等药企也纷纷投身NaV1.8镇痛药物研发，研发热情不亚于国外企业。
其中恒瑞医药HRS4800是国内进展最快且是全球研发进度仅次于VX-548的Nav1.8抑制剂，目前处于临床Ⅱ期。
另外，国内进入临床阶段还有上海济煜的JMKX000623、海博为药业的HBW-004285，目前处在Ⅰ期临床。
结语
Nav1.8抑制剂作为新型镇痛药，有望凭借镇痛效果好、不存在成瘾性等优势让患者更容易实现自控镇痛，解决使用传统阿片类等镇痛药的痛点。
突围在即，VX-548或将成为二十多年来首个用于治疗急性疼痛的新机制Nav1.8靶向药物，相信VX-548在未来的镇痛药市场大展拳脚指日可待。
参考资料：
1、《里程碑：Vertex新型镇痛药VX-548递交上市申请》医药笔记
2、《【行业研究】全球镇痛药物发展及市场概况》常旸基金
3、《Nav1.8抑制剂临床I期成功，关注疼痛管理新机制》华创研究
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100 项与 HBW-004285 相关的药物交易
成都海博为药业有限公司初创企业
