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研发 | 新生代自免靶点——
IL-17
研发进展概览
2023-02-28
·
CPHI制药在线
临床研究
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白细胞介素17(IL-17)
是由活化的T细胞分泌的促炎细胞因子,在免疫系统中发挥多种调节功能,一方面,
IL-17
对屏障组织稳态至关重要,另一方面,它又是各种自身免疫紊乱的驱动因素。
IL-17
家族由六个成员组成:
IL-17A
--
IL-17F
,它们与五种受体
IL-17RA
--
IL-17RE
结合表现出不同的结合特异性。
IL-17
是Th17(辅助性T细胞17)信号通路的关键节点,可以活化、诱导趋化、维持中性粒细胞稳定,促进新生血管形成,促进其他细胞因子(
TNFα
等)传递等。当作用于上皮细胞以及成纤维细胞时,
IL-17
会导致细胞因子和酶的产生,通过增加促炎细胞因子的产生来促进
炎症
。研究发现,
IL-17
在促进
银屑病
、
强直性脊柱炎(AS)
等疾病的发生中起重要作用。
IL-17
在
银屑病
中的调控作用
银屑病
是一种由免疫介导的、有皮肤和全身表现的慢性疾病。其特征是持续
炎症
导致的角质细胞增殖失控和分化功能障碍。组织学特征表现为血管增生过度、角化细胞异常分化、免疫细胞浸润活跃。皮肤天然免疫和适应性免疫反应的紊乱是引起和维持
银屑病
炎症的原因。
IL-17
可通过促进释放前炎性细胞因子来放大
炎症
反应,其与受体结合后,迅速招募
Act1
并泛素化TNF-受体相关因子6,进而通过
MAPK
通路和
NF-κB
通路发挥其生物学作用。正常生理情况下,
IL-17
主要作用于非造血细胞,介导天然保护性免疫反应的发生。不过,
IL-17
的异常活化会导致角质细胞过度增殖和分化异常,并通过下调角质细胞分化相关分子的表达而导致皮肤屏障的破坏。因此,
IL-17
通路的失调是
银屑病
发病机制的核心。此外,
IL-17A
在
银屑病
相关的并发症(如
银屑病关节炎
,
动脉粥样硬化
)中也具有重要意义。
IL-17
在
强直性脊柱炎
中的调控作用
强直性脊柱炎(AS)
是一种
慢性炎症性脊柱关节病
,主要表现为
炎性腰背、关节痛
以及脊柱运动受限。从病理层面,
AS
的特征是在附着点和关节处的
炎症
反应导致病理性新骨形成以及进展性骶髂关节强直。反复的
炎症
可导致附着点侵蚀、附近
骨髓炎症
、
水肿
乃至受累部位新骨形成,脊柱出现"强直"。有研究表明,新骨形成可能与
炎症
有关。
IL-17
在
AS
发病机制中扮演着重要角色,它可引发
炎症
、基质破坏、血管活化及骨质侵蚀、新骨形成等一系列相应的病理反应,其中
炎症
、骨质侵蚀与新骨形成与
AS
的发生进展密切相关。 靶向
IL-17
的大分子生物药研发 目前,全球范围内共上市5款靶向
IL-17
/
IL-17R
的大分子生物药,分别是:
诺华
的
司库奇尤单抗(Secukinumab)
,于2015年1月获FDA批准上市,用于
斑块状银屑病
的治疗,是全球首 个上市的抗
IL-17A
单抗,目前已成为
诺华
的畅销产品。
礼来
的
依奇珠单抗(Ixekizumab)
,于2016年获FDA批准上市,用于
斑块状银屑病
的治疗,也是一款抗
IL-17A
单抗。
协和麒麟
的
布罗利尤单抗(Brodalumab)
,于2017年获FDA批准上市,用于
斑块状银屑病
的治疗。罗利尤单抗最初由
安进
研发,后授权给日本协和麒麟。 俄罗斯
Biocad
公司的
Netakimab
,于2019年5月在俄罗斯批准用于
斑块状银屑病
的治疗。同年,
上海医药
与
Biocad
达成合作,共同进行该药品的开发。 UCB的
IL-17A
/
IL-17F
单抗Bimekizumab,这是一种具有双重作用机制的独特分子,能强效、选择性地中和
IL-17A
和
IL-17F
。
IL-17A
和
IL-17F
具有相似的促炎功能,并独立地与其他炎症介质合作,在多个组织中驱动
慢性炎症
和损害。2021年8月,
Bimekizumab
在欧盟获批上市,用于治疗
斑块状银屑病
。 除了已上市药物外,靶向IL家族成员靶点仍是研发热点,国内进行布局的企业包括
智翔金泰
、
恒瑞医药
、
三生国健
、
康方生物
、
君实生物
等,其中
智翔金泰
的
IL-17A
单抗GR1501和
恒瑞医药
的
IL-17A
单抗SHR1314研发进度靠前。 在研
IL-17
靶向大分子药物(不完全统计,来源:公开资料、clinical trail) 作为继
TNFα
后的新生代靶点,
自身免疫疾病
是
IL-17
药物研发的主场。而自免疾病作为仅次于
肿瘤
的第二大治疗领域,向来是药企必争之地,市场空间巨大。我们熟知的
TNFα抑制剂阿达木单抗
TNFα
抑制剂阿达木单抗,由于在
类风湿关节炎
、
银屑病关节炎
、
强直性脊柱炎
等多种自免疾病中的优异表现,多年蝉联"药王"宝座。目前自免领域仍存在巨大的未满足需求,以
IL-17
为靶点的新一代创新制剂正试图以更加优异的疗效来抢占市场。期待更多创新药早日上市,造福广大患者。 主要参考资料: 1、 Yao Z, Painter SL, Fanslow WC, Ulrich D, Macduff BM, Spriggs MK, Armitage RJ: Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells. J
Immunol
1995, 155(12):5483-5486. 2、 McGeachy MJ, Cua DJ, Gaffen SL: The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity 2019, 50(4):892-906. 3、 Onishi RM, Gaffen SL: Interleukin-17 and its target genes: mechanisms of interleukin-17 function in disease. Immunology 2010,129(3):311-321. 4、 Boehncke WH: Systemic Inflammation and Cardiovascular Comorbidity in Psoriasis Patients: Causes and Consequences. Frontiers in Immunology 2018, 9. 智药研习社3月直播讲座报名智药研习社3月线下研习会报名来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Amgen, Inc.
Eli Lilly & Co.
中山康方生物医药有限公司
[+8]
适应症
炎症
银屑病
AS
[+10]
靶点
IL-17
IL-17A
IL-17F
[+7]
药物
司库奇尤单抗
依奇珠单抗
布罗利尤单抗
[+4]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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