陈思凡等Cell子刊新发现：促血栓的新型肠菌代谢物

2024-02-24

临床结果微生物疗法

该篇日报由R·AI辅助创作生成，人工审核校对。陈思凡/李凌华/任萌Cell子刊：肠道菌群代谢物2MBC加剧血栓形成 Cell Metabolism——[29] ① 许多病理状态（如新冠和代谢紊乱）都可增加血栓风险，中山大学孙逸仙纪念医院陈思凡、任萌和广州医科大学附属市八医院李凌华与团队发表最新研究，发现一种宿主和肠菌的共代谢产物会加剧血栓形成，并揭示了其分子机制；② 急性冠脉综合征、缺血性脑中风以及新冠感染患者血浆中2-甲基丁酰基肉碱（2MBC）水平升高；③ 2MBC通过激活p38/cPLA2通路促进血栓素2（TXA2）产生，增强血小板反应性和血栓形成倾向；④ 2MBC直接结合并激活整合素α2β1来传递细胞内信号，以调控细胞功能，基因敲除或药物靶向抑制整合素α2β1可改善2MBC诱导的血小板高反应性和高血栓风险；⑤ 2MBC可由2-甲基丁酸经肠菌转化生成，用抗生素清除肠道菌群可抑制2MBC的转化并阻断其诱导的高血栓风险；⑥ 总之，2MBC是将菌群失调与血栓风险联系起来的潜在代谢物，这些发现为血栓的形成机制和治疗带来新启示。【原文信息】 Gut microbial co-metabolite 2-methylbutyrylcarnitine exacerbates thrombosis via binding to and activating integrin α2β1 2024-02-23 , doi: 10.1016/j.cmet.2024.01.014 武阳丰团队：低钠代盐可预防高血压 Journal of the American College of Cardiology——[24] ① 北京大学的武阳丰团队发表文章，发现在中国老年人群中，使用代盐（含62.5%氯化钠、25%氯化钾和12.5%调味料）可以降低正常血压人群的高血压发病率，而不会增加低血压的风险，为全民高血压和心血管疾病的预防与控制提供了一种可行策略；② 该研究对一项为期2年的大型多中心整群随机试验进行事后分析，发现与常规盐组相比，代盐组的高血压发病率显著降低（11.7对24.3每100人·年），调整后的风险比为0.60；③ 代盐组的低血压发作风险与常规盐组相比没有显著差异（9.0对9.7每100人·年）；④ 在代盐组，从基线到干预结束，平均收缩压/舒张压没有显著增加，而在常规盐组中则有所增加，两组间的净降压效果分别为-8.0毫米汞柱（收缩压）和-2.0毫米汞柱（舒张压）。【原文信息】 Effect of a Salt Substitute on Incidence of Hypertension and Hypotension Among Normotensive Adults 2024-02-20 , doi: 10.1016/j.jacc.2023.12.013 Nature子刊：蛋白质吃太多可危害心血管健康 Nature Metabolism——[20.8] ① 这项研究揭示出高蛋白饮食通过亮氨酸激活巨噬细胞中的mTOR信号通路，进而增加缺血性心血管疾病风险的机制；② 通过多项临床试验，确定了亮氨酸是巨噬细胞mTOR信号激活的关键因子，发现了高蛋白摄入和循环亮氨酸对单核细胞/巨噬细胞的阈值效应，其中每餐蛋白质摄入超过约25克时才能触发mTOR激活和功能效应；③ 通过设计特定的膳食，调整蛋白质和亮氨酸含量来代表一般人群的摄入量，在小鼠模型中也证实这种阈值效应，并发现蛋白质摄入量超过膳食能量需求的约22%会促进雄性小鼠的动脉粥样硬化；④ 这些发现为过量蛋白质饮食对心血管风险产生不利影响提供了机制性证据。【原文信息】 Identification of a leucine-mediated threshold effect governing macrophage mTOR signalling and cardiovascular risk 2024-02-19 , doi: 10.1038/s42255-024-00984-2 Nature子刊：过量烟酸代谢产物增加心血管疾病风险 Nature Medicine——[82.9] ① 本研究揭示了烟酸（维生素B3）代谢的终端产物2PY和4PY与心血管疾病（CVD）风险之间的关联，为理解烟酸在心血管健康中的作用提供了新见解；② 对1162例稳定心脏病患者的空腹血浆进行代谢组学分析，发现烟酸代谢与心血管重大不良事件的发生相关；③ 两个验证队列中，2PY和4PY的血清水平与未来3年内发生主要不良心血管事件（MACE）的风险增加有关，且2PY和4PY与sVCAM-1水平显著相关；④ 遗传变异rs10496731与2PY和4PY水平显著相关，该变异与可溶性血管粘附分子1（sVCAM-1）水平相关联，荟萃分析进一步证实这一关联；⑤ 在动物模型中，生理水平的4PY（2PY不能）能诱导血管内皮细胞表达VCAM-1并增加白细胞的粘附，揭示了4PY与MACE之间的炎症依赖性机制；⑥ 这些发现表明，过量烟酸的终端分解产物2PY和4PY都与CVD风险相关。【原文信息】 A terminal metabolite of niacin promotes vascular inflammation and contributes to cardiovascular disease risk 2024-02-19 , doi: 10.1038/s41591-023-02793-8 肠菌代谢物咪唑丙酸：连接心衰相关菌群变化与疾病程度 Genome Medicine——[12.3] ① 这项研究建立了肠道菌群变化与心力衰竭（HF）的病因和严重程度之间的联系，同时发现肠道菌群代谢产物咪唑丙酸ImP或可作为反映与心力衰竭相关的肠道菌群失调的循环生物标志物；② 对166名HF患者和69名健康对照样本的235个样本进行了shot-gun测序，心力衰竭（HF）与肠道菌群的特定组成和功能转变相关联，且与血浆中肠道菌群组氨酸衍生代谢物ImP水平有关；③ 慢性HF患者的ImP水平显著高于对照组，并与HF相关肠道菌群的变化相关联；④ ImP水平不仅能反映心力衰竭的病因和严重程度，还与肠道通透性和系统性炎症标志物相关；⑤ 这些发现ImP具有作为反映心力衰竭相关肠道菌群失调的循环生物标志物的潜力，但需要进一步研究来阐明其在心力衰竭发病机制中的作用。【原文信息】 Microbial-derived imidazole propionate links the heart failure-associated microbiome alterations to disease severity 2024-02-08 , doi: 10.1186/s13073-024-01296-6 左涛/吴小剑/孙杨Nature子刊：肠黏膜病毒组在克罗恩病中的重要性 Nature Communications——[16.6] ① 中山大学左涛、吴小剑团队联合昆明医科大学孙杨团队利用跨队列的克罗恩病（CD）患者和健康个体，对小肠末端病毒组和细菌组进行了成分和功能性研究；② CD患者病毒组中，针对细菌病原体的溶菌和温和噬菌体明显减少，尤其是在疾病活动期；③ CD患者小肠末端黏膜的病毒组-细菌组生态缺乏双歧杆菌和毛螺菌科引发的细菌与噬菌体之间的互利相互作用，且CD缓解期比活动期更明显，突显CD粘膜炎症的难治性和复发性；④ CD患者的回肠病毒通过重塑肠道病毒组-细菌组生态并增强肠道细胞的微生物感知/防御途径，从而加剧IBD小鼠肠炎；⑤ 本研究揭示了CD发病机制中黏膜病毒组的重要性及病毒组恢复在CD治疗中的重要性。【原文信息】 The gut ileal mucosal virome is disturbed in patients with Crohn's disease and exacerbates intestinal inflammation in mice 2024-02-22 , doi: 10.1038/s41467-024-45794-y Nature子刊：宿主与共生菌共同调控脂肪酸去饱和的新机制 Nature Communications——[16.6] ① 本研究揭示了宿主与微生物之间通过进化相关的生物合成途径共同调控秀丽隐杆线虫中脂肪酸去饱和的机制；② 通过对β-氧化突变体acdh-11的非靶向代谢组学研究，发现了一种β-环丙基脂肪酸becyp#1，它能通过核受体NHR-49显著激活FAT-7表达；③ becyp#1的生物合成严重依赖于相关细菌（如大肠杆菌）的环丙烷合酶表达，而内源性β-甲基脂肪酸bemeth#1则源自于线虫中保守的甲基转移酶fcmt-1；④ becyp#1和bemeth#1虽结构相似，但通过不同的机制激活fat-7表达，前者依赖专用的β-氧化途径，后者则通过α-氧化途径；⑤ 研究表明，宿主与微生物之间的这些进化相关途径在调控脂肪酸去饱和方面具有重要作用。【原文信息】 Evolutionarily related host and microbial pathways regulate fat desaturation in C. elegans 2024-02-19 , doi: 10.1038/s41467-024-45782-2 Nature子刊：硫化代谢物如何调控微生物与宿主互作？（综述） Nature Chemical Biology——[14.8] ① 本篇综述讨论了碳水化合物、氨基酸和胆固醇衍生物三类生物分子的磺化和脱硫机制，重点介绍了微生物组和宿主驱动的生物相关代谢物的生物转化和所涉及的关键酶，以及这种协同硫代谢的底物和产物对宿主健康和疾病的影响；② 人体肠道微生物调节外源和宿主产生的碳水化合物的磺化程度，碳水化合物的微生物脱硫可以对宿主健康产生实质性影响，特别是在肠道炎症情况下，且碳水化合物硫代化合物在人体肠道微生物群中的分布较广泛；③ 硫酸盐氨基酸衍生物是由细菌和宿主之间协同代谢产生的生物活性代谢物，肠道细菌酶可以催化酶促氨基酸转化，许多这类硫酸盐化合物是毒素，在体外和体内啮齿动物模型中表现出神经调节活性；④ 胆固醇衍生物主要包括硫酸胆固醇、硫酸胆酸（CA7S）和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS），硫酸胆固醇影响宿主代谢和免疫，可抑制T细胞迁移和肝脏胆固醇生成，并改变膜流动性，从而影响胆固醇代谢途径，CA7S具有抗糖尿病特性，通过激活TGR5和诱导GLP-1分泌来改善高血糖，DHEAS是一种肾上腺类固醇，可加重多囊卵巢综合征和心血管疾病表型。【原文信息】 Host-microbiome orchestration of the sulfated metabolome 2024-02-12 , doi: 10.1038/s41589-023-01526-9 植物性饮食与糖尿病风险间有何关联？ Diabetes Care——[16.2] ① 通过探讨植物性饮食模式与美国黑白两种族成年人糖尿病发病率间的关系，发现健康的植物性饮食模式可以显著降低糖尿病的风险；② 在为期22年的随访期间，发现较高的植物性饮食指数（PDI）与较低的糖尿病风险相关（第五分位数与第一分位数的风险比为0.89）；③ 健康植物性饮食指数（hPDI）得分较高的个体，其患糖尿病风险更低（第五分位数与第一分位数的风险比为0.85）；④ 不健康植物性饮食指数（uPDI）得分与糖尿病风险之间没有显著关联。【原文信息】 Plant-Based Dietary Patterns and Incident Diabetes in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study 2024-02-13 , doi: 10.2337/dc23-2013 Cell子刊：器官间昼夜节律对宿主代谢的重要影响（观点） Cell Metabolism——[29] ① 本文揭示了器官间昼夜节律对维持健康代谢的重要性，特别是在防治肥胖和代谢综合征方面；② 生物钟普遍由大脑和外周组织中的自动调节转录反馈回路组成，响应环境信号如光、温度、进食维持体内平衡，并驱动核心合成代谢或分解代谢的发生；③ 神经元/血源性信号和膳食营养素对大脑和各组织调节具备组织特异性，在光/暗周期进行小鼠高脂饮食喂养对体重影响相反；④ 核心生物钟是一个自动调节转录反馈回路，包括CLOCK/BMAL1，及其下游的PER/CRY和REV-ERB/ROR，互作因素包括代谢物水平、温度、炎症因子等；⑤ 谱系决定转录因子和信号依赖转录因子可影响染色质DNA可及性实现组织特异性时间依赖的生物钟调控以控制节律转录周期；⑥ 转录组、蛋白组和代谢组可与基于条件遗传和细胞昼夜节律模型相结合，以剖析器官间生理学的潜在机制。【原文信息】 Interorgan rhythmicity as a feature of healthful metabolism 2024-02-08 , doi: 10.1016/j.cmet.2024.01.009 武田 GLP-2类似物「替度格鲁肽 GLP-2类似物「替度格鲁肽」在中国获批上市，治疗短肠综合征 ① 2月23日，武田中国宣布，消化领域产品瑞唯抒（通用名：注射用替度格鲁肽）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者；② 替度格鲁肽是中国首个治疗SBS的人胰高血糖素样肽2（GLP-2）类似物；③ SBS患者因各种原因引起广泛小肠切除或旷置后，肠道有效吸收面积显著减少，残存的功能性肠管不能维持患者的营养或生长需求；④ 几乎所有SBS都需要肠外营养支持（PN）治疗以维持和改善营养需求；⑤ 替度格鲁肽通过增加绒毛高度及隐窝深度，加强肠道上皮屏障，减轻局部炎症并改善肠道通透性，促进肠适应，有助于降低PN用量，甚至摆脱对PN的依赖；⑥ 本次获批基于针对成人和儿童SBS患者的全球及日本3期临床研究结果。【原文信息】武田 GLP-2类似物「替度格鲁肽 GLP-2类似物「替度格鲁肽」在中国获批上市 2024-02-23 , 医药观澜信达生物信迪利单抗注射液在中国澳门获批上市 ① 2月22日，信达生物制药集团宣布，旗下达伯舒（信迪利单抗注射液）在中国澳门获批上市；② 达伯舒是由信达生物和礼来制药共同合作开发的PD-1抑制剂，2018年12月24日在中国大陆获批；③ 该药物目前已获批七项适应证，包括胃癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤、肺癌和肝癌等；④ 达伯舒是中国首个也是目前唯一一个胃癌一线全人群医保的PD-1抑制剂。【原文信息】达伯舒®（信迪利单抗注射液）在中国澳门获批上市 2024-02-22 , 信达生物 NST宣布Orziloben 2A期试验完成首位患者给药 ① 2月21日，生物技术公司NorthSea Therapeutics（NST）宣布其用于治疗肠衰竭相关性肝病（IFALD）候选药物Orziloben 2A期临床试验的首位患者完成给药；② 该疾病特征是在肠衰竭和/或短肠综合征患者中发生肝脏炎症、胆汁淤积和脂肪变性，与长期全肠外（静脉）营养有关；③ 临床前研究结果表明，Orziloben可有效阻止肝损伤关键标志物的出现，包括严重胆汁淤积和纤维化；④ 2A期试验为随机、双盲、安慰剂对照研究，在北美招募了36名成人受试者，旨在评估Orziloben在成人IFALD患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学；⑤ 试验结果预计将于2025年下半年公布。【原文信息】 NorthSea Therapeutics Initiates Phase 2A Trial of Orziloben (NST-6179) in Intestinal Failure-Associated Liver Disease (IFALD) 2024-02-21 , Businesswire CinPhloro IBS-D药物CIN-103 Enviva研究首例患者接受治疗 ① 2月22日，CinPhloro Pharma公司宣布，旗下治疗腹泻型肠易激综合征（IBS-D）药物CIN-103，其2期临床试验Enviva研究首例患者接受治疗；② CIN-103是一种新型非阿片类小分子药物，旨在用于长期缓解IBS-D症状，包括肠道蠕动过快、疼痛、痉挛和发炎等；③ Enviva研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估CIN-103在成人IBS-D患者中的安全性和有效性问题，计划招募450名受试者；④ 招募患者将接受为期12周的治疗，研究评价终点包括患者临床响应和排便频率等指标。【原文信息】 CinPhloro Pharma, a CinRx Portfolio Company, Dosed First Participant in Phase 2 enviva Study of CIN-103 for Irritable Bowel Syndrome with Predominant Diarrhea (IBS-D) 2024-02-22 , Businesswire Elevation抗肿瘤药物EO-3021 1期临床日本首例患者接受治疗 ① 2月22日，Elevation Oncology公司宣布，旗下抗肿瘤药物EO-3021 1期临床试验日本首位患者开始接受治疗；② EO-3021是一种潜在同类最佳抗体偶联药物，可靶向表达Claudin 18.2的实体瘤，包括胃癌、胃食管交界处癌、胰腺癌或食管癌等；③ Elevation Oncology公司计划在2024年年中提供该研究的更新数据，并在2025年上半年提供额外数据；④ 石药集团拥有EO-3021在大中华区的独家开发和商业化权利。【原文信息】 Elevation Oncology Expands Ongoing Phase 1 Clinical Trial of EO-3021 Globally, Dosing First Patient in Japan 2024-02-22 , Elevation 感谢本期日报的审核者：mildbreeze，章台柳，圆圈儿，RZN，九卿臣，Johnson，617，Richard，lxx 点击阅读过去10天的日报： 0223 | 膳食纤维怎样影响代谢健康？18页综述一文讲透 0222 | 65分综述详解跨越菌群-肠-脑轴的"通讯之门" 0221 | Cell子刊新发现：肠菌藏身"安全屋"躲避抗生素 0220 | 秦环龙/许谦/李宁Cell子刊：深入探究菌群移植中的供-受体微生物对话 0219 | 如何用菌对抗大肠癌？《自然·综述》发出最新观点 0218 | Cell重磅：某些无糖食品为何让人肠胃不适？菌群给出答案 0209 | 《自然·综述》详解：自身免疫病中，肠道为何关键？ 0208 | 今日Nature双发，肠菌胆汁酸代谢成焦点 0207 | 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