Cancer Cell | 季红斌/张奇伟等发现肺腺鳞转分化驱动KRAS突变靶向治疗耐药

2024-02-24

抗体药物偶联物临床结果临床研究

引言KRASG12C抑制剂（阿达格拉西布（adagasib）和索托拉西布（sotorasib）已显示出靶向KRASG12C突变肺癌的临床前景；然而，大多数患者最终会产生耐药性。2024年2月22日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌、纽约大学Kwok-Kin Wong、哈佛医学院Andrew J. Aguirre及清华大学张奇伟共同通讯在Cancer Cell 在线发表题为“Adeno-to-squamous transition drives resistance to KRAS inhibition in LKB1 mutant lung cancer”的研究论文，该研究在KRASG12C和STK11/LKB1共突变的肺腺癌患者中，发现治疗前活检中鳞状细胞癌基因特征的富集与阿达格拉西布的不良反应相关。对Lkb1缺陷KRASG12C和KrasG12D肺癌小鼠模型和KRAS抑制剂治疗的类器官的研究表明，肿瘤调用谱系可塑性程序，即腺-鳞状转化(AST)，使其能够抵抗KRAS抑制。转录组学和表观基因组学分析显示ΔNp63驱动AST并调节对KRAS抑制的反应。通过AST可塑性特征和Krt6a的表达确定了中间高塑性细胞状态。值得注意的是，AST可塑性特征和KRT6A在基线时的表达与阿达格拉西布不良反应相关。这些数据表明AST在KRAS抑制剂耐药中的作用，并为肺癌 KRAS靶向治疗提供了预测性生物标志物。KRAS是肺腺癌(ADC)中最常发生突变的基因之一，常在密码子12、13和61处发生突变。KRAS突变已被证明通过介导下游信号的激活作为致癌驱动因素，包括快速加速纤维肉瘤(RAF)、有丝分裂原激活蛋白激酶(MEK)和细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路。虽然KRAS长期以来一直被认为是一个具有挑战性的治疗靶点，但最近开发的KRASG12C的无活性、GDP结合形式的共价抑制剂已经改变了含有这种突变的肿瘤的治疗策略。两种KRASG12C抑制剂sotorasib (AMG510)和adagrasib (MRTX849)已经证明了KRASG12C突变肺癌的临床疗效，现在被批准用于二线或其他治疗。此外，已经观察到这些KRASG12C抑制剂在结直肠癌和胰腺癌中的早期疗效迹象。此外，针对其他KRAS突变(包括KRASG12D)的抑制剂正在开发中(例如MRTX1133)。虽然这些治疗策略在治疗KRAS突变肺癌 KRAS突变肺癌方面是有效的，但原发性和获得性耐药是常见的，了解KRAS抑制的耐药机制对于促进有效的联合治疗策略至关重要。先前的研究已经注意到AST是一种对其他靶向治疗产生耐药性的新兴机制。例如，在接受第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)奥希替尼治疗后复发的肺ADC患者中，有8%(5/62)发现AST虽然AKT通路激活和MYC和SOX转录因子家族(TFs)的异常活性在TKI治疗前后被不同地激活，但KRAS抑制导致AST的机制仍有待阐明。模式图（Credit: Cancer Cell）基于两种常见的KRAS突变，包括G12C和G12D替换，例如，KRAS LSL-G12C/+和KRAS LSL-G12D/+，已经建立了基因工程小鼠模型(GEMMs)来重现人类肺ADC。STK11(丝氨酸-苏氨酸激酶11)/LKB1通常在15%-30%的人肺ADC中与KRAS同时突变，小鼠中LKB1敲除促进肺癌进展。LKB1是染色质可及性的中心调节因子，导致NKX2基序基因组区域的可及性降低，而SOX基序基因组区域的可及性增加。有趣的是，Lkb1缺乏诱导KRASG12D突变的肺ADC发生鳞状转变。这一过程与鳞状标记物(包括ΔNp63、SOX2和KRT5/14)的表达逐渐增加以及NKX2-1的表达逐渐降低有关。该研究调查了KRYSTAL-1试验中阿达格拉西布治疗结果的转录相关因素，并揭示了临床获益的生物标志物。此外，利用GEMMs和类器官模型进行了机制研究，并确定了控制AST过程的TF轴。该研究提高了对AST和KRAS抑制剂耐药状态的理解，同时为未来的临床研究提供了重要的生物标志物关系。原文链接https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00036-9责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈