更新于：2024-05-01

KRT6A

keratin 6A

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

CK-6A、CK-6D、CK6C

+ [14]

简介

Epidermis-specific type I keratin involved in wound healing. Involved in the activation of follicular keratinocytes after wounding, while it does not play a major role in keratinocyte proliferation or migration. Participates in the regulation of epithelial migration by inhibiting the activity of SRC during wound repair.

关联

项与 KRT6A 相关的药物

TD-101

靶点

KRT6A

作用机制

KRT6A抑制剂

在研机构-

原研机构

Transdermal Corp.

在研适应症-

非在研适应症

先天性甲肥厚

最高研发阶段终止

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 KRT6A 相关的临床试验

NCT00716014 / Completed临床1期IIT

A Single-Center, Placebo-Controlled, Rising Dose to Tolerance and Safety Study of TD101, an siRNA Designed for Treatment of Pachyonychia Congenita

Pachyonychia congenita (PC) is a rare, autosomal dominant keratin disorder affecting the nails, skin, oral mucosae, larynx, hair and teeth. Pathogenic mutations in keratin K6a, K6b, K16 or K17 act via a dominant negative mechanism, leading to manifestations of the disease. The most disabling PC symptom is a painful plantar blistering and keratoderma that requires use of ambulation devices in more than 50 percent of patients. Despite our understanding of the molecular basis of PC, current treatment is limited to mechanical removal of the thick calluses, non-specific topical keratolytics, and oral retinoids, none of which alleviates blistering or plantar pain satisfactorily. A public charity, PC Project, has been founded to support the development of treatments for PC (www.pachyonychia.org). In collaboration with this charity, a small company, TransDerm, Inc., has developed a small interfering RNA (siRNA) that specifically targets a mutation in one of the PC keratins, K6a. As this siRNA targets a single nucleotide mutation, it will only be effective against PC subjects harboring this specific mutation. There are currently only six known patients who carry this mutation in the International Pachyonychia Congenita Research Registry, but three of these patients live in Salt Lake City (a mother and two of her children). We propose to perform a Phase Ib clinical trial to test the safety and tolerability of TD101 in PC patients carrying an N171K mutation. We will complete treatment of the adult patient prior to recruitment of the minors.

开始日期2008-01-01

申办/合作机构

Pachyonychia Congenita Project

100 项与 KRT6A 相关的临床结果

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100 项与 KRT6A 相关的转化医学

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0 项与 KRT6A 相关的专利（医药）

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250

项与 KRT6A 相关的文献（医药）

2024-02-16·iScience

Significance of stress keratin expression in normal and diseased epithelia.

Article

作者: Erez Cohen ; Craig N Johnson ; Rachael Wasikowski ; Allison C Billi ; Lam C Tsoi ; J Michelle Kahlenberg ; Johann E Gudjonsson ; Pierre A Coulombe

A group of keratin intermediate filament genes, the type II KRT6A-C and type I KRT16 and KRT17, are deemed stress responsive as they are induced in keratinocytes of surface epithelia in response to environmental stressors, in skin disorders (e.g., psoriasis) and in carcinomas. Monitoring stress keratins is widely used to identify keratinocytes in an activated state. Here, we analyze single-cell transcriptomic data from healthy and diseased human skin to explore the properties of stress keratins. Relative to keratins occurring in healthy skin, stress-induced keratins are expressed at lower levels and show lesser type I-type II pairwise regulation. Stress keratins do not "replace" the keratins expressed during normal differentiation nor reflect cellular proliferation. Instead, stress keratins are consistently co-regulated with genes with roles in differentiation, inflammation, and/or activation of innate immunity at the single-cell level. These findings provide a roadmap toward explaining the broad diversity and contextual regulation of keratins.

2024-02-13·Journal of reproductive immunology

Genome-wide association study in Estonia reveals importance of vaginal epithelium associated genes in case of recurrent vaginitis.

Article

作者: Evelin Mutli ; Reet Mändar ; Kairi Koort ; Andres Salumets ; Estonian Biobank Research Team ; Triin Laisk

Recurrent vaginitis is a leading reason for visiting a gynaecologist, with bacterial vaginosis (BV) and vulvovaginal candidiasis (VVC) being the most common diagnoses. Reasons and mechanisms behind their recurrent nature are poorly understood. We conducted a genome-wide association study (GWAS) to find possible genetic risk factors for recurrent vaginitis using data from a large population-based biobank, the Estonian Biobank. The study included 6870 cases (at least two episodes of vaginitis) and 5945 controls (no vaginitis episodes). GWAS approach included single marker and gene-based analyses, followed by functional annotation of associated variants and candidate gene mapping.In single marker analysis, one statistically significant (P = 7.8 × 10^-9) variant rs1036732378 was identified on chromosome 10. The gene-based association analysis identified one gene, KRT6A, that exceeded the recommended significance threshold (P = 2.6 × 10^-6). This is a member of the keratin protein family and is expressed during differentiation in epithelial tissues.Functional mapping and annotation of genetic associations by using adjusted significance level identified 22 potential risk loci that may be associated with recurrent vaginitis phenotype. Comparison of our results with previous studies provided nominal support for LBP (associated with immune response to vaginal bacteria) and PRKCH genes (possible role in keratinocyte differentiation and susceptibility to candidiasis).In conclusion, this study is the first highlighting a potential role of the vaginal epithelium in recurrent vaginitis.

2024-02-01·Aging

A study on the role of Taxifolin in inducing apoptosis of pancreatic cancer cells: screening results using weighted gene co-expression network analysis.

Article

作者: Shao-Jie Chen ; Li-Kun Ren ; Xiao-Bin Fei ; Peng Liu ; Xing Wang ; Chang-Hao Zhu ; Yao-Zhen Pan

Pancreatic adenocarcinoma (PAAD) is a frequent malignant tumor in the pancreas. The incomplete understanding of cancer etiology and pathogenesis, as well as the limitations in early detection and diagnostic methods, have created an urgent need for the discovery of new therapeutic targets and drugs to control this disease. As a result, the current therapeutic options are limited. In this study, the weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) method was employed to identify key genes associated with the progression and prognosis of pancreatic adenocarcinoma (PAAD) patients in the Gene Expression Profiling Interactive Analysis (GEPIA) database. To identify small molecule drugs with potential in the treatment of pancreatic adenocarcinoma (PAAD), we compared key genes to the reference dataset in the CMAP database. First, we analyzed the antitumor properties of small molecule drugs using cell counting kit-8 (CCK-8), AO/EB and Transwell assays. Subsequently, we integrated network pharmacology with molecular docking to explore the potential mechanisms of the identified molecules' anti-tumor effects. Our findings indicated that the progression and prognosis of PAAD patients in pancreatic cancer were associated with 11 genes, namely, DKK1, S100A2, CDA, KRT6A, ITGA3, GPR87, IL20RB, ZBED2, PMEPA1, CST6, and MUC16. These genes were filtered based on their therapeutic potential through comparing them with the reference dataset in the CMAP database. Taxifolin, a natural small molecule drug with the potential for treating PAAD, was screened by comparing it with the reference dataset in the CMAP database. Cell-based experiments have validated the potential of Taxifolin to facilitate apoptosis in pancreatic cancer cells while restraining their invasion and metastasis. This outcome is believed to be achieved via the HIF-1 signaling pathway. In conclusion, this study provided a theoretical basis for screening genes related to the progression of pancreatic cancer and discovered potentially active small molecule drugs. The experimental results confirm that Taxifolin has the ability to promote apoptosis in pancreatic cancer cells.

项与 KRT6A 相关的新闻（医药）

2024-02-26

·精准药物

Cancer Cell：季红斌/张奇伟团队揭示KRAS抑制剂的耐药新机制，并提出疗效预测标志物

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文KRAS是肺腺癌（肺癌的一类，约占肺癌总数的一半）中最常见的突变基因之一，常在密码子12、13和61处发生突变。KRAS突变已被证明通过介导下游信号通路的激活，包括RAF、MEK和ERK通路，发挥致癌驱动作用。虽然KRAS长期以来一直被认为是一个不可成药靶点，但最近开发的KRASG12C抑制剂已经改变了携带该基因突变的癌症的治疗策略。两种KRASG12C抑制剂——Sotorasib和Adagrasib，已被FDA批准用于携带KRASG12C突变的肺癌治疗，这些抑制剂还在结直肠癌和胰腺癌中也观察到了早期疗效的迹象。此外，针对其他KRAS突变的抑制剂，包括KRASG12D，也正在开发中。虽然这些药物在治疗KRAS突变型肺癌方面有效，但原发性和获得性耐药性普遍存在，因此了解KRAS抑制剂产生耐药的机制至关重要。2024年2月22日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌团队联合纽约大学医学院Kwok-Kin Wong团队、哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所Andrew J. Aguirre团队以及清华大学张奇伟团队，在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Adeno-to-squamous transition drives resistance to KRAS inhibition in LKB1-mutant lung cancer 的研究论文。该研究表明，肺腺鳞癌转分化（AST）驱动了KRAS抑制剂耐药性的产生，并进一步确定了KRT6A的表达水平可有效预测肺腺癌患者对KRAS抑制剂治疗的响应，为肺腺癌的KRAS靶向治疗提供了预测性生物标志物。KRASG12C抑制剂（Adagrasib和Sotorasi）在针对KRASG12C突变的肺癌方面显示出临床前景，但大多数患者最终会产生耐药性。目前已有多项研究报道了KRASG12C抑制剂耐药的遗传和非遗传机制。2021年6月，Andrew J. Aguirre团队在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表论文【2】，描述了从腺癌（ADC）到鳞状细胞癌（SCC）的组织学转变可能作为获得性耐药的机制。在这项研究中，在获得性耐药时进行重复肿瘤活检的9名肺腺癌患者中，有2名患者显示出SCC组织学，没有证据表明同时存在可以解释耐药的基因组改变。虽然这些数据表明这种肺腺鳞癌转分化（adeno-to-squamous transition，AST）与KRASG12C抑制剂耐药性之间存在潜在联系，但需要更多的临床前和临床数据来确定AST在介导耐药性中的因果关系。以往的研究已经注意到AST作为一种新兴的靶向治疗耐药机制。例如，在接受第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂Osimertinib治疗后复发的肺腺癌患者中，有8%（5/62）出现了AST。虽然AKT通路激活和MYC和SOX转录因子家族的异常活动已被暗示在酪氨酸激酶抑制剂治疗前后存在差异激活，但KRAS抑制导致AST的机制仍有待阐明。基于两种常见的KRAS突变——G12C和G12D，已经建立了基因工程小鼠模型，用于人类肺腺癌研究。LKB1基因通常在15%-30%的人类肺腺癌中与KRAS同时突变，在小鼠中敲除Lkb1会敲除促进肺癌进展。LKB1是染色质可及性的中心调节器，导致在具有NKX2基序的基因组区域可及性降低，而在具有SOX基序的基因组区域可及性增加。有趣的是，Lkb1缺陷诱导KrasG12D突变的肺腺癌向鳞状细胞癌转分化。这一过程与鳞状上皮标志物的逐渐增加有关，包括ΔNp63、SOX2和KRT5/14，并逐渐降低NKX2-1的表达。在这项最新研究中，研究团队分析了KRYSTAL-1试验（Adagrasib治疗KRASG12C突变的肺癌）中Adagrasib治疗结果的转录水平相关因素，并提出了临床获益的生物标志物，还利用基因工程小鼠模型和类器官模型进行了机制研究，并确定了控制肺腺鳞癌转分化（AST）过程的转录因子轴。具体来说，该研究发现，在具有KRASG12C和LKB1共突变的腺癌肺患者中，治疗前活检中鳞状细胞癌基因特征的富集与Adagrasib响应不佳相关。对Lkb1缺陷的KRASG12C和KrasG12D肺癌小鼠模型和类器官进行KRAS抑制剂治疗的研究表明，肿瘤调用一种谱系可塑性程序——肺腺鳞癌转分化（AST），从而使KRAS抑制产生耐药性。转录组和表观基因组分析表明，ΔNp63驱动AST并调节对KRAS抑制的反应。该研究还发现了一个中间的高可塑性细胞状态，其标志是AST可塑性特征和Krt6a的表达。值得注意的是，基线AST可塑性特征和KRT6A的表达与Adagrasib的响应不佳相关。这些数据揭示了AST在KRAS抑制剂耐药中的作用，并为肺癌的KRAS靶向治疗提供了预测性生物标志物。论文链接：1. https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00036-92. https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1056/NEJMoa2105281声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

抗体药物偶联物

2024-02-26

·奇点网

组织学类型转化连这里也要来插一脚

*仅供医学专业人士阅读参考KRAS突变这个曾经“不可成药”的靶点，近年来才终于被新型小分子抑制剂成功突破，但了解靶向治疗的读者们应该也清楚，漫长的战争才刚刚开始，接下来的拉锯战必然要围绕耐药和破解耐药展开，这样才能一步步延长患者的生存。近日，中科院分子细胞科学卓越创新中心季红斌团队与美国哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所、纽约大学癌症中心团队合作，在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果，首次确证在合并STK11/LKB1共突变的KRAS突变肺腺癌患者中，肺腺癌细胞向鳞癌组织学类型的转化（Adeno-to-squamous transition，AST）可导致靶向治疗耐药、患者预后不佳。论文核心内容总结在2021年发表于《新英格兰医学杂志》的一份分析中，丹娜-法伯癌症研究所团队首次报告了2例接受KRAS G12C抑制剂adagrasib治疗后，再次活检中发生肺腺癌向鳞癌组织学类型转化的患者，且这2例患者都不携带其它可能导致耐药的基因变异，因此推测肺腺癌向鳞癌组织学类型转化，也可能是导致KRAS G12C抑制剂治疗耐药的一种机制[2]。本次研究也正是基于此前的发现，希望从临床前和临床数据两方面，进一步实锤肺腺癌向鳞癌组织学类型转化能导致治疗耐药及相关的作用机制，为此研究者们进一步收集了共116例接受adagrasib治疗肺癌患者的转录组学数据，结合临床资料进行分析，发现基线时肿瘤内肺鳞癌相关基因表达水平较高，与患者治疗持续时间较短相关，而治疗持续时间短即意味着病情进展早、耐药发生快，这种现象在合并STK11/LKB1共突变的患者中尤为明显。合并STK11/LKB1共突变的KRAS G12C突变患者，肺鳞癌相关基因高表达与不良预后相关研究者们推测，合并STK11/LKB1共突变的KRAS G12C突变肺腺癌细胞，可能有着更高的细胞可塑性，因此更易受到KRAS G12C抑制剂的诱导发生组织学转化，并在相应的小鼠模型（KRASG12c/+/Lkb1flox/flox）上成功复现了adagrasib治疗耐药，耐药肿瘤也呈现组织学类型为鳞癌的特点，鳞癌特异性转录因子ΔNp63染色为阳性，鳞癌相关基因表达也显著上调。进一步的类器官实验则显示，将合并STK11/LKB1共突变的肺腺癌KRAS突变类型换为G12D突变时，大约有一半的类器官会自发性地发生组织学类型转化，即细胞可塑性相对更强，它们也更容易发生对靶向治疗（改用KRAS G12D抑制剂）的耐药，说明KRAS/LKB1共突变型肺腺癌整体都存在组织学类型转化的可塑性倾向。那么组织学转化背后的推动力是什么呢？转录组学和表观遗传学分析显示，多种转录因子都在这一过程中有重要作用，最典型的就是前面提到的ΔNp63，其表达水平在组织学类型转化过程中稳定上升，对类器官维持肺鳞癌形态、耐受KRAS抑制剂治疗有重要意义，而ΔNp63的表达水平又会受到转录因子Elf5经表观遗传机制（抑制可结合ΔNp63启动子区域的Vezf1）的调控。最后，研究者们对类器官模型展开了单细胞测序，以追踪组织学类型转化过程中的癌细胞命运，寻找可塑性强细胞群体中的基因标志物，提炼出了由6个基因（如Krt6a、Aqp3）组成的“组织学类型转化可塑性”基因特征，再结合患者临床资料，确定肿瘤存在KRT6A的表达与组织学类型转化关联最为密切，有可能在临床中识别对KRAS靶向治疗应答不佳的患者。肿瘤存在KRT6A的表达，可能提示患者对KRAS G12C抑制剂adagrasib治疗应答不佳参考文献：[1]Tong X, Patel A S, Kim E, et al. Adeno-to-squamous transition drives resistance to KRAS inhibition in LKB1 mutant lung cancer[J]. Cancer Cell, 2024.[2]Awad M M, Liu S, Rybkin I I, et al. Acquired resistance to KRASG12C inhibition in cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 384(25): 2382-2393.本文作者丨谭硕

临床研究

2024-02-25

·药明康德

前沿 | 预测KRAS抑制剂应答！《细胞》子刊揭癌细胞耐药关键

▎药明康德内容团队编辑在各类推动癌症发展的过程中，许多基因突变发挥了重要作用，而KRAS是最常见的突变之一。当细胞产生KRAS突变时会不受控制地增殖，从而为后续的癌变和肿瘤发展埋下隐患。尽管KRAS突变发现已有40多年，但它很长一段时间内都被认为是一个“不可成药”的棘手靶点。原因在于KRAS表面过于光滑，科学家想通过药物来干预KRAS蛋白时，甚至很难找到药物嵌入的地方，自然也就无法发挥作用了。近些年来有研究者发现KRAS的一种突变版本KRASG12C会暴露出一个突破口，这让KRAS抑制剂的研发和应用产生了可能。现今，FDA已经批准了两个用于靶向KRASG12C突变的抑制剂，用于治疗肺癌、胰腺癌等癌症类型。图片来源：123RF然而，在一些临床试验中，科学家也观察到KRAS抑制剂会产生耐药性的问题，比如肿瘤可以通过代偿通路重新激活RAS。因此，KRAS耐药过程中发生了什么，如何阻止耐药成为了科学家进一步需要考虑的问题。过往的部分研究发现，肿瘤表型可塑性可能是导致耐药性发生的原因之一，比如部分肺腺癌患者在对靶向药物奥西替尼耐药后，第二次检测的肿瘤样本会表现出肺鳞癌的特征。这也提示肺腺鳞癌转分化（adeno-to-squamous transition，AST）会在肿瘤耐药过程中发生，但这是否与KRAS抑制剂耐药有关呢？在最新一期的Cancer Cell期刊上，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌课题组联合纽约大学医学院Kwok-Kin Wong团队，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所Andrew J. Aguirre团队以及清华大学张奇伟团队合作发表的论文发现并证实，肺腺鳞癌转分化能够驱动KRAS靶向治疗耐药的发生，并且他们还发现一种名为KRT6A的分子可以预测患者对KRAS靶向治疗的应答。该研究中，作者整合分析了一项非小细胞肺癌患者相关的KRYSTAL-1临床试验数据，试验中具有KRASG12C突变的患者接受了KRAS抑制剂Adagrasib治疗，其中有68名患者拥有治疗前样本的全转录组数据集。在此基础上，研究团队进一步收集并分析了这部分患者治疗持续期间，无进展生存期和总生存期的数据，用以评估临床期间各个变量的联系。意外的是，他们发现那些肿瘤样本表现出高度鳞癌相关基因表达的患者，与治疗响应度更差有关。相反，高度表达腺癌相关基因，患者则对治疗反应更好。并且，这种现象比较特殊，仅存在于LKB1基因突变的患者群体。他们推测，KRAS/LKB1突变可能会使得肿瘤更容易在治疗后向鳞癌转变，而小鼠实验证明这一点确实存在。利用Adagrasib分别处理KRASG12C/LKB1和KRASG12C/Trp53肺癌小鼠模型直至耐药，作者发现只在KRASG12C/LKB1小鼠模型中能监测到肺腺鳞癌转分化的发生。▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）在另一种KRAS突变KRASG12D，且LKB1缺失的肺腺癌类器官模型中，作者发现大约一半类器官表现出腺鳞癌转分化潜能，这些类器官对KRAS抑制剂明显更加耐受。既然知道腺鳞癌转分化这一机制在KRAS抑制剂耐药中同样存在，是否有办法在此基础上预测患者对治疗的反应程度呢？答案是肯定的。作者在分析肺腺鳞癌转分化类器官样本时，发现了一个高可塑性细胞状态的过渡亚群，其呈现出KRT6A基因的高表达。作者推测，那些高表达KRAT6A的患者可能处于一个腺鳞癌转分化前的状态；而临床数据也显示这部分患者往往具有更短的治疗持续时间，无进展生存期与总生存期也更短。综上可以看到，腺鳞癌的转分化参与了KRAS靶向治疗耐药的发生，而KRAT6A可以成为一种预测患者对KRAS治疗响应程度的生物学标志物，这将为未来更精准的KRAS靶向疗法奠定基础。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心童欣媛博士，纽约大学医学院Ayushi S. Patel博士研究生，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究院Eejung Kim博士以及清华大学李洪军博士为本文的共同第一作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究员，纽约大学医学院Kwok-Kin Wong教授，哈佛医学院丹娜法伯癌症研究院Andrew J. Aguirre教授以及清华大学张奇伟教授为本文的共同通讯作者。该研究得到中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋研究员在类器官培养方面的悉心指导和帮助，还得到陈洛南研究员、中国医学科学院/北京协和医学院陈阳研究员、Mirati公司James G. Christensen和Peter Olson博士的大力支持和帮助。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院基础前沿科学研究计划等项目的资助，并获得分子细胞卓越中心分子生物学技术平台、细胞分析技术平台、化学生物学技术平台和动物实验技术平台的帮助与支持。参考资料：[1] Adeno-to-squamous transition drives resistance to KRAS inhibition in LKB1 mutant lung cancer. Cancer Cell (2024). DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.ccell.2024.01.012本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

临床1期