无癌生存超9年！新型TCR-T获FDA优先审评，重拳出击多种实体瘤

2024-06-03

细胞疗法优先审批孤儿药临床结果免疫疗法

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）已接受一款在研TCR-T产品—— afami-cel的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格，用于治疗晚期滑膜肉瘤。据统计，滑膜肉瘤占软组织肉瘤的5%~10%，晚期患者复发率较高，且治疗选择有限，转移性滑膜肉瘤患者5年生存率仅为20%。而既往研究显示，对afami-cel cel有反应的患者，其在治疗后2年的存活几率高达70%！这无疑为滑膜肉瘤患者带来了新的希望与选择！该产品的目标审批日期为2024年8月4日，如果顺利获得批准， afami-cel cel将成为首款靶向MAGE-A4的TCR-T TCR-T疗法，同时也将成为首个治疗滑膜肉瘤的有效方法！让我们拭目以待！ ▲截图源自“OneLive” Afami-cel 晚期滑膜肉瘤的希望之光，2年总生存率高达70%！ Afami-cel cel是一种自体TCR-T细胞疗法，专门针对MAGE-A4癌症抗原，用于滑膜肉瘤的治疗。此前，美国食品药品监督管理局（FDA）就已授予afami-cel 治疗滑膜肉瘤的再生医学先进疗法认定，以及治疗软组织肉瘤的孤儿药资格。本次优先审查是基于2期SPEARHEAD-1临床试验（NCT04044768）的惊艳数据，临床研究结果同步发表在全球权威期刊《柳叶刀》上。本次研究共入组52例既往接受过3种治疗方案失败的晚期难治性患者，包括滑膜肉瘤44例、粘液样圆细胞脂肪肉瘤8例，入组接受Afami-cel cel治疗后，结果显示： 1、总体缓解率（ORR）：总体缓解率为 37% ；其中，粘液样圆细胞脂肪肉瘤患者ORR为25%，滑膜肉瘤患者为39% 。这意味着，近40%的晚期患者，肿瘤显著缩小＞30%，甚至消失。 2、中位总生存期（OS）：中位总生存期为 17个月，优于历史对照数据。对于缓解患者2年总生存率（OS）预计为70% 。这意味着，近70%的患者生存超过2年。这对于难治性肉瘤患者，无疑是巨大的生存突破！中国患者如何寻求TCR-T疗法帮助？好消息是，目前正有几款在研的TCR-T TCR-T疗法，针对妇科恶性肿瘤（宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌）、头颈部肿瘤、乙型肝炎病毒相关肝细胞癌等，开展相关临床试验。中国患者也有机会获得实体瘤新利器：TCR-T TCR-T疗法的帮助！想参加的癌友，可将治疗经历、近期病理检查、影像学及血液检查、出院小结等资料，提交至全球肿瘤医生网医学部！实体瘤新利器：TCR-T疗法 T细胞受体工程化T细胞疗法（TCR-T）是利用基因工程技术，对T淋巴细胞进行改造，相当于给T细胞安装一个“精密的感知器” ，使其能自行识别肿瘤抗原，从而准确找到并杀死癌细胞。目前TCR-T疗法主要在研靶点详见下图。 ▼早期TCR-T产品覆盖的肿瘤适应证 ▲图源“CorreGene”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除除了上文提到的治疗滑膜肉瘤的Afami-cel cel外，还有多款在研的TCR-T TCR-T疗法，全力打击宫颈癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤、胰腺癌、头颈部肿瘤、胃癌等多款实体瘤。下面全球肿瘤医生网小编，简单汇总一下其中的几款佼佼者，以供大家参考。 “基于TCR-T TCR-T疗法的光明前景，2024年将是TCR-T之年！” ——肿瘤学家兼细胞治疗师Christopher Klebanoff（克里斯托弗·克莱巴诺夫） MASCT助转移性宫颈癌患者，无瘤生存长达9年！宫颈癌是全球重大公共卫生问题，是第二大影响女性生殖器官的恶性肿瘤。据统计，2020年，全球新增宫颈癌病例约604,000例，超过95%的病例是由高危亚型人乳头瘤病毒（HPV）感染所致。但由于缺乏有效的治疗方法，远处转移性宫颈癌的5年生存率也仍然不足20%。因此，迫切需要开发治疗晚期宫颈癌的新方法。全球知名期刊《Nature》子刊-《自然通讯（nature communications）》，报道了一个“ MASCT治疗转移性宫颈鳞状细胞癌，无瘤生存期超9年 ”的轰动案例！本例患者于2011年确诊为人乳头瘤病毒（HPV）阳性转移性宫颈鳞状细胞癌。即便接受了根治性切除术、辅助化放疗，但病情仍然继续进展。在初次诊断33个月后，右侧骶髂关节上出现转移病灶。由于标准疗法失败，该患者不得不尝试其他治疗方法。不幸中的万幸是，在后续检查中发现其具有肿瘤抗原特异性TCR（10F04），故而有机会接受MASCT治疗。据悉，多抗原刺激细胞疗法（MASCT）是一种自体T细胞和树突状细胞（DC）相结合的免疫治疗方法。该患者自2014年起，多次接受MASCT治疗，并对治疗表现出强烈的免疫反应和长期生存。治疗后结果显示，该患者转移性骨肿瘤得到有效抑制（详见下图），并且无瘤生存期超过9年！图1 患者在MASCT治疗前后，发射计算机断层扫描（ECT）图像对比 ▲图源“nature communications”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 SCG101绞杀乙肝病毒相关肝细胞癌，兼具抗癌和抗病毒双重功效除了宫颈癌外，还有一种癌症也与病毒感染密不可分，那就是乙肝病毒相关肝细胞癌。 SCG101是一种乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法，2022年3月，其新药IND获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。该产品的神奇之处在于可同时清除HBV感染细胞，以及 HBV-DNA整合的癌前病变细胞、HBV-HCC肿瘤细胞，达到抗癌和抗病毒的双重功效！ 2023年在法国巴黎举行的国际细胞与基因治疗大会（ISCT）上，公布了SCG101治疗乙型肝炎病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）的突破性临床数据。一位确诊HBV相关肝细胞癌的患者，在接受单剂SCG101治疗后，获得部分缓解（PR），在肿瘤病灶缩小的同时，HBV感染也得到缓解。 1、肿瘤病灶缩小：该患者在接受单剂SCG101输注后的第28天，肿瘤靶病灶比基线时缩小66% ，更令人惊喜的是，在治疗第4个月时，病灶进一步缩小至74.5% ；同时另一处病灶完全消失。截至数据截止时，该患者肿瘤未进展时间已超6.9个月。图2 HBV相关肝细胞癌患者，在回输SCG101前后的影像学变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 2、 HBV感染缓解：肝脏免疫组化结果显示，该患者在回输SCG101后，乙肝表面抗原阳性肝细胞实现100%清除。与此同时， HBsAg（HBV血清学标志）水平也迅速下降，从 557.96 IU/mL（治疗前），逐步下降至 1.3 IU/mL（回输第7天）、 0.08 IU/mL（回输SCG101第28天），详见下图。图3 回输SCG101前后，HBsAg水平变化 ▲图源“CISION”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 TCR-T狙击卵巢癌，反应率高达75% ADP-A2M4 ADP-A2M4CD8 是一种自体混合CD4+和CD8+的TCR-T细胞疗法，靶向MAGE-A4 （黑色素瘤相关抗原A4），该产品在多个MAGE-A4+实体肿瘤中均有反应，包括铂耐药卵巢癌（MAGE-A4抗原在约25%的卵巢癌中表达）、头颈癌、膀胱癌、尿路上皮癌等。 SURPASS-3是一项开放标签、随机、非比较的2期临床试验（NCT05601752），旨在评估ADP-A2M4 ADP-A2M4CD8与纳武单抗单用/联合使用，治疗复发性卵巢癌的临床结果。该药在第一阶段SURPASS试验（ESMO 2023）显示出积极的临床疗效，截至数据统计止，共有46例可评估疗效的患者接受 ADP-A2M4CD8 ADP-A2M4CD8单药治疗，10例患者接受 ADP-A2M4 ADP-A2M4CD8+纳武单抗联合治疗。结果显示，在单药治疗组46名可评估的患者中，有16例出现临床反应，总体反应率为35%，中位反应持续时间（DOR）约为5个月。此外，既往接受过3种或更少系统疗法治疗的患者中，其反应率高达75% ，详见下图。 ▲图源“BMJ”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除小编寄语 TCR-T TCR-T疗法与CAR-T同属于T细胞疗法，但 TCR-T疗法具有更广泛的靶抗原，被认为在对抗实体瘤方面更具潜力。更值一提的是， TCR-T疗法开创了一种“一箭双雕”的新型治疗方案，即在同时针对癌症和病毒感染方面，具有效性、安全性和可行性。故而，近年来，研究人员尝试将TCR-T疗法应用于治疗宫颈癌[主要与人乳头瘤病毒（HPV）感染有关]、乙肝病毒相关肝细胞癌等癌种，并展现出了不俗的成绩参考资料 [1]Long J,et al.HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice[J]. Nature Communications,2024, 15（1）: 1-13. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-46558-4 [2]Moore K,et al.24 A phase 2 study （GOG-3084） OF ADP-A2M4CD8 TCR T-cell therapy, alone or in combination with nivolumab, in patients with recurrent ovarian cancers[J]. 2023. https://ijgc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/33/Suppl_3/A407.2.abstract [3]https://www.onclive.com/view/fda-grants-priority-review-to-afami-cel-bla-in-advanced-synovial-sarcoma [4]https://hk.prnasia.com/story/406654-2.shtml [5]https://corregene.com/index.php?m=content&c=index&a=lists&catid=10