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冲击ADC市场!这家公司聚焦
肿瘤
多肽偶联药物
2023-12-30
·
动脉网
抗体药物偶联物
多肽偶联药物
临床结果
癌症
是一个重大的公共卫生问题。近年来,ADC(antibody-drug conjugate,抗体-药物偶联物)药物研发如火如荼,吸引国内外药企布局ADC赛道。当下ADC药物已成为
肿瘤
靶向治疗领域备受关注的抗癌药物。ADC的成功,推动了偶联药物开发的热情。一些新型的偶联药物类型不断涌现,如:
PDC
(多肽偶联药物)、
RDC
(核素偶联药物)、SMDC(小分子偶联药物)、AOC(抗体寡核苷酸偶联物)、ADeC(抗体降解偶联药物)等。
PDC
是一种新型的偶联药物,由靶向多肽(Target-peptide)、连接子(Linker)以及细胞毒性药物(Cytotoxic Drug)三个部分组成。
PDC
与ADC的设计原理类似,旨在发挥药物递送和
肿瘤
靶向作用。不同之处在于,ADC使用抗体作为靶向单元,而
PDC
则采用多肽。
PDC
的作用机制也与ADC类似,通过细胞内可分解的连接链,将靶向多肽和细胞毒素共价连接,以实现对
肿瘤
细胞特定受体的精准靶向,可控释放细胞毒素,从而杀伤
肿瘤
细胞。与ADC药物相比,
PDC
药物的优势在于分子量小、
肿瘤
穿透性强、免疫原性低以及生产成本低等。由此可见,
PDC
药物有望成为继小分子药物、单克隆抗体、ADC药物之后的新一代靶向抗癌药物。截至目前,全球已有两款
PDC
药物获批上市,分别是
诺华
于2018年获批的
Lutathera
和Oncopeptipes AB于2021年获批的
Pepaxto
。独有的alphalex技术平台:耶鲁、
罗德岛大学
独家授权,高效,抗原独立靶向+直接递送
Cybrexa Therapeutics
(以下简称“
Cybrexa
”)是一家临床阶段的
肿瘤
生物技术公司,专注于开发一类新型
肿瘤
靶向多肽药物偶联物(PDC)疗法。该公司的alphalex技术平台由pHLIP肽、连接子和小分子抗癌剂(效应分子)组成,旨在实现
肿瘤
的抗原独立靶向性和高效抗癌治疗药物的细胞内传递,创造可以彻底改变治疗标准的疗法。其中pHLIP® 肽是一系列低pH值插入肽,可靶向酸性细胞表面。
pHLIP
®由
耶鲁大学
和
罗德岛大学
开发,独家授权给
pHLIP
pHLIP
公司,由
Cybrexa
持有
pHLIP
® 许可证。alphalex技术平台利用pHLIP结合接头将抗癌化合物直接递送到
肿瘤
细胞。由于pHLIP不会在正常细胞周围的生理pH中形成,因此可以阻止药物传递到这些细胞并降低毒性。在
酸性(低pH)肿瘤
微环境中,pHLIP形成α螺旋结构,将自身插入
肿瘤
细胞膜并穿过
肿瘤
细胞膜。接头在细胞内被切割,将抗癌剂释放到细胞的细胞质中,发挥抗
肿瘤
活性。alphalex技术平台运作示意图(图源:Cybrexa官网)该平台的独特之处在于:1、有选择性地区分
肿瘤
与健康组织 ;2、在任何
实体瘤
中,无需依赖任何细胞因子(包括抗原)即可发挥作用;3、能够使药物在细胞内释放 ;4、具有深层组织穿透能力;5、可与大多数小分子抗癌药物兼容;6、能够实现简单且可扩展的制造。
CBX-12
和
CBX-15
:基于alphalex™技术的突破性PDC疗法目前,基于alphalex技术平台,
Cybrexa
共有4条在研药物管线,进展最快的已经推至临床。图源:Cybrexa官网
CBX-12
是一款基于alphalex平台技术开发的
PDC
药物,属于一种治疗
实体肿瘤
的新型药物。与抗体药物共轭物
ENHERTU
® 和
TRODELVY
™使用的有效载荷类似,
CBX-12
包含强效
拓扑异构酶I抑制剂依喜替康(exatecan)
,可以使得靶向
肿瘤
细胞进行抗原独立性表达,从而进一步扩大靶向治疗的受益人群。2021年,
Cybrexa
公布了其主要候选疗法
CBX-12
的早期 1 期数据。初步数据显示,该药物对转移
性癌症
患者表现出显著的疗效和耐受性。在该研究入组的三位患者中,一位患者在第一次治疗评估时达到了部分应答的标准,在第二次评估中转变为完全应答。另一名患者经历了多种前期治疗,包括拓扑异构酶I抑制剂,病情一直保持稳定。这些反应依据实体瘤反应评估标准(RECIST)v1.1进行评估。所有患者均为60岁以上的
晚期癌症
患者。此外,在治疗期间的
肿瘤
活检结果显示,所有进行活检的患者的
肿瘤
中均检测到了完全共轭物和游离
依沙吖啶
。在日前举行的年度JP Morgan医疗保健会议上,
Cybrexa
首席执行官Per Hellsund展示了新型
肿瘤
多肽偶联药物(
PDC
)疗法的潜力。Hellsund表示,
PDC
疗法可以通过扩大目标分子的范围向现有的ADC市场发起挑战,为更多种类的靶向治疗提供治疗机会。2022年,Cybrexa在第 34 届 EORTC-NCI-AACR 分子靶标与癌症治疗学研讨会上就CBX-12首次人体研究的结果进行全会口头报告。这项临床研究采用“3+3”模式,使用逐步递增的三种剂量方案。患者分别接受连续5天/3周 (方案A)、3天/3周(方案B)或每周一次(方案C)的
CBX-12
治疗,主要目标是确认安全性、耐受性以及最大耐受剂量(MTD)和建议剂量(RP2D)。次要目标包括评估
CBX-12
及其
exatecan
的血浆药代动力学和瘤内水平,以及根据 RECIST v1.1评估的抗
肿瘤
活性同时也对抗药物抗体进行了测量。报告指出,截至2022年6月28日,该研究共有24名患者接受了不同的治疗时间表和剂量方案,评估了0.25/0.5/20/30/45/60mg/kg
CBX-12
的安全性和疗效。结果显示,最常见的治疗相关不良事件(TRAE)包括
恶心
(11)、
腹泻
(8)、
呕吐
(8)、
贫血
(8)、白细胞计数/中性粒细胞绝对值(WBC/ANC)减少和
疲劳
(各7)、脱水(4)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)增加(3)和脱发(3)。最严重的TRAE是ANC减少、
贫血
、血小板计数减少和WBC减少。疗效方面,在18例可评估反应的患者中,有2例显示出客观反应,其中1例为完全缓解(CR,
卵巢癌
),另1例为部分缓解(PR,
乳腺癌
)。尽管在不同
肿瘤
中看到临床迹象不同,但也观察到血浆中CBX-12和游离exatecan浓度随剂量的增加而成比例地增加,且表现出与拓扑异构酶I有效载荷exatecan一致的AE曲线,这表明
CBX-12
具有初步的抗
肿瘤
活性。除了王牌管线
CBX-12
外,
Cybrexa
的另一条在研管线
CBX-15
也有显著进展。
CBX-15
是一种肽药物偶联物,由alphalex™-单甲基aurisatin E (MMAE)组成。
CBX-15
的肽仅在低pH条件下形成α螺旋,导致肽的单向插入和MMAE的传递穿过癌细胞膜,避免传递到健康组织(包括免疫细胞)。2023年10月10日,
Cybrexa
宣布将在第35届AACR-NCI-EORTC (ANE)研讨会上公布其用于治疗
三阴性乳腺癌
的临床前候选药物
CBX-15
的数据发现。本次研究旨在通过对13762例
同源乳腺腺癌
动物模型(N=344)的评估来探讨
CBX-15
的疗效和抗
肿瘤
免疫记忆。通过活体
肿瘤
细胞进行体内/体外再攻击,评估
肿瘤
排斥反应、T细胞释放的细胞因子、
肿瘤
免疫细胞浸润和骨髓记忆T细胞组成,检测
CBX-15
治愈患者抗
肿瘤
免疫记忆的发展情况。数据显示,
CBX-15
在动物模型中展现出了快速减退
肿瘤
的效果,在未对健康组织(如骨髓)造成损害的情况下,实现了完全治疗效果。同时,给药后50天,
CBX-15
还增强了对活
肿瘤
再挑战的抵抗力,并使骨髓中的常驻
CD4
T细胞数量增加一倍。
Cybrexa
的首席科学官Vishwas Pallkar博士表示:“在这项临床前研究中,
CBX-15
显示出抗
肿瘤
活性和无毒性效果。公司计划在2024年第一季度将
CBX-15
推进到1期临床试验。”超6亿美元BD合作,计划启动多项Ⅱ期临床试验2022年11月1日,
Cybrexa
和
Exelixis
宣布达成一项独家合作协议。
Exelixis
有权收购
CBX-12
,并且利用
Cybrexa
专有的 alphalex 技术提高
exatecan
对
肿瘤
细胞的递送。根据协议条款,
Exelixis
将向
Cybrexa
支付6000万美元的预付款,以换取在第一阶段临床结果公布后收购
CBX-12
的权利,并为
Cybrexa
开发和制造产生的费用提供资金,推进商定的开发计划;
Cybrexa
则有望获得高达6.425亿美元的额外资金,包括开发、监管和商业里程碑付款,以及在评估预先指定的临床数据后购买
CBX-12
的费用。2023 年 6月 2日,
Cybrexa
在美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上公布的最新数据显示,
CBX-12
可通过其专有的 alphalex™ 技术实现细胞内给药,从而降低拓扑异构酶 I 抑制的毒性。此外,研究还确定了
CBX-12
的最大剂量,即在 21 天的周期内,连续三天服用 45mg/m2或每周服用 60 mg/m2。
Exelixis
成立于1994年,是一家处于商业阶段的肿瘤学生物技术公司,致力于加速难以治疗
癌症
的新药的发现、开发和商业化。
Exelixis
建立了广泛的药物发现和开发平台,并已推出四款上市产品:
CABOMETYX (cabozantinib)
、
COMETRIQ (cabozantinib)
、COTELLIC(cobimetinib)和
MINNEBRO (esaxerenone)
,且与世界领先的制药公司建立了合作伙伴关系。通过针对性的外部业务拓展和内部药物发现,
Exelixis
不断丰富其产品管线,提供新一代药物,造福广大患者。
Cybrexa
首席医疗官Mike Needle认为,相比非偶联型
依沙替康
,使用
Cybrexa
专有的alphalex™技术可实现更高的给药剂量。鉴于此,公司准备启动
乳腺癌
、
卵巢癌
、
结直肠癌
和
胃癌
的 2 期试验。文|刘炫微信|l124578x添加时请注明:姓名-公司-职位网站、公众号等转载请联系授权:Rekkiiie近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
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机构
Novartis AG
University of Rhode Island
Cybrexa, Inc.
[+3]
适应症
肿瘤
阵发性非运动源性运动障碍
角膜环状皮样瘤
[+12]
靶点
CD4
药物
(177镥)镥氧奥曲肽
美法仑氟苯酰胺
pHLIP ICG
[+8]
标准版
¥
16800
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