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新型抑制剂——增强抗
肿瘤
疗效!
中山大学
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2023-12-19
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AACR会议
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Sophia 导读:
FGFR3
改变在
膀胱癌
患者中很常见。虽然
FGFR酪氨酸激酶抑制剂厄达替尼
已被批准用于
FGFR3
改变
膀胱癌
患者的靶向治疗,但反应率仍然不理想,促使制定改善治疗反应的策略。 12月15日,
中山大学
黄健、林天歆、钟文龙共同通讯在《Cancer Research》上发表题为“
FGFR3
Alterations in Bladder Cancer Stimulate Serine Synthesis to Induce Immune-Inert Macrophages That Suppress T-cell Recruitment and Activation”的研究论文, 研究发现源自
FGFR3 突变体癌
FGFR3
突变体癌细胞的丝氨酸合成增加将巨噬细胞转变为免疫惰性表型并引发冷 TME。 https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerres/article/83/24/4030/731561/FGFR3-Alterations-in-Bladder-Cancer-Stimulate 研究背景 01
膀胱癌
是全球最常见的
癌症
之一。铂类化疗传统上是
晚期膀胱癌
的标准治疗,但新疗法的发展促进了可改善预后的联合疗法的出现,包括抗体-药物偶联物、免疫检查点抑制剂 (ICI) 和
厄达替尼
治疗 FGFR 改变的患者。先前的研究表明,17%-32% 的
膀胱癌
存在 FGFR 家族改变(包括 FGFR 突变、扩增和融合),尤其是在早期疾病中。
FGFR3
改变是
膀胱癌
中最常见的 FGFR 改变,约占所有 FGFR 改变的 47.5%。然而,
泛FGFR抑制剂厄达替尼
是FDA批准的唯一用于
膀胱癌
的靶向药物,在
FGFR改变的膀胱癌
患者中的疗效仅为约40%,这表明迫切需要对
厄达替尼
无反应者进行新疗法。 传统上,FGFR 改变被认为仅促进癌细胞增殖和存活。然而,最近的研究表明,FGFR的改变也与有害的免疫微环境密切相关。例如,FGFR 改变与管腔或管腔状亚型有关,其特征是
CD8
+ T 细胞浸润率低。一项研究表明,FGFR 改变通过抑制
急性炎症
来促进膀胱肿瘤的发生。其他人已经表明,
PD-L1
可以通过各种途径被癌细胞中的FGFR激活上调,导致T细胞失活。尽管如此, 还需要更多的努力来阐明FGFR激活与有害
肿瘤
微环境(TME)之间的关联。 代谢重编程是
癌症
的主要标志之一,经常在具有致癌激活的癌细胞中观察到,例如 FGFR 家族突变。研究表明,各种癌基因通过诱导基因表达的广泛变化来协调代谢重编程。Warburg效应是
癌症
中代谢重新布线的一个众所周知的例子,癌细胞通过该效应获得多余的糖酵解中间体,用作一系列生物合成途径的输入。近年来,由于丝氨酸在
肿瘤
进展中的关键作用,丝氨酸合成和代谢在癌细胞中的重要性一直被强调为Warburg效应的辅助途径。这种代谢途径为蛋白质合成提供了必需的前体,影响了细胞的抗氧化能力,为一碳库提供了甲基,并支持
肿瘤
稳态。研究表明,癌细胞来源的丝氨酸可促进
支持性肿瘤
免疫微环境的发展。例如,补充丝氨酸会减少巨噬细胞分泌炎性细胞因子,包括IL1β、
IFNγ
和
TNFα
。此外,发现丝氨酸合成所必需的
磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)
是巨噬细胞分化的代谢检查点,对关键抗炎分子的表达至关重要。然而, 癌细胞来源的丝氨酸影响周围免疫细胞和基质细胞的潜在机制很少被研究。 研究进展 02
Duvelisib
通过将免疫惰性巨噬细胞恢复到活性表型,有效地重编程了突变
肿瘤
的TME细胞。随后,我们评估了
duvelisib
联合
厄达替尼
在 mFgfr3 荷瘤 C57BL/6 小鼠中的抗
肿瘤
疗效(图 6A)。体外细胞活力测定表明,
厄达替尼
对癌细胞生长具有抑制作用(补充图S6A)。与载体治疗相比,
duvelisib
和
厄达替尼
单药治疗显著延缓了
肿瘤
生长(图6B-D)。值得注意的是,与单药治疗相比,
duvelisib
和
厄达替尼
的联合治疗显示出对
肿瘤
生长的增强抑制和
肿瘤
重量的减轻。多重IF分析显示,单药治疗组的
CD206
+细胞数量明显减少,联合治疗组的浸润率甚至更低(图6E)。流式细胞术分析表明,
duvelisib
和
erdafitinib
均上调巨噬细胞对
CXCL9
和IA/IE的表达(图6F和G)。因此,
CD8
+颗粒酶B + T细胞浸润增加(图6H-J)。重要的是,
厄达替尼
与
duvelisib
的联合治疗进一步改善了
CXCL9
的分泌、IA/IE表达和
CD8
+T细胞浸润。
Duvelisib
增强了
厄达替尼
联合治疗的抗
肿瘤
疗效 研究结果 03 本研究,我们在人
aFGFR3 膀胱癌
中观察到免疫沙漠(immune-desert)肿瘤微环境 (TME) 表型,并证明突变
FGFR3
在小鼠
膀胱癌
模型中间接诱导“冷”TME。单细胞RNA测序揭示了巨噬细胞在诱导aFGFR3
肿瘤
冷TME中的核心作用。
aFGFR3 肿瘤
中的巨噬细胞表现出 T 细胞募集和抗原呈递能力降低。突变
FGFR3
诱导的膀胱癌细胞中丝氨酸合成增加激活了巨噬细胞中的
PI3K
/
Akt
通路,将它们转变为免疫惰性表型。用
duvelisib
靶向
aFGFR3 肿瘤
中的
PI3K
通过逆转巨噬细胞表型取得了有希望的疗效,并且与
duvelisib
和
厄达替尼
的联合治疗显示出更高的抗
肿瘤
活性。 总之, 我 们揭示了
FGFR3
改变、丝氨酸代谢和抗
肿瘤
免疫之间的机制联系,并进一步证明用
PI3K
抑制剂重定向巨噬细胞表型是
mFGFR3 肿瘤
的潜在治疗方法。 参考资料: https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerres/article/83/24/4030/731561/FGFR3-Alterations-in-Bladder-Cancer-Stimulate 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
中山大学
适应症
肿瘤
膀胱癌
炎症
靶点
FGFR3
CD8
PDL1
[+7]
药物
厄达替尼
度恩西布
标准版
¥
16800
元/账号/年
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