PHGDH

磷酸甘油酸脱氢酶 (PHGDH，phosphoglycerate dehydrogenase)在癌细胞、淋巴细胞和内皮细胞的大分子合成、中和氧化性压力和调节甲基化反应过程中扮演着重要的角色，然而，研究人员并不清楚PHGDH在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，tumor-associated macrophages）中所发挥的关键作用。近日，一篇发表在国际杂志Cellular & Molecular Immunology上题为“Targeting PHGDH reverses the immunosuppressive phenotype of tumor-associated macrophages through α-ketoglutarate and mTORC1 signaling”的研究报告中，来自维也纳大学等机构的科学家们发现，PHGDH或能在肿瘤相关的巨噬细胞中扮演一种代谢检查点的角色，从而影响肿瘤的生长。靶向作用PHGDH来调节抵御癌症的免疫系统或许是癌症疗法的新起点，其能改善临床免疫疗法的疗效。机体的免疫系统能不断对抗因突变所产生的癌细胞，这一过程是由不同类型的巨噬细胞所控制的，而肿瘤相关的巨噬细胞就是肿瘤微环境中最为丰富的免疫细胞之一，其来自于血液中循环的组织驻留免疫细胞，这些细胞能渗透肿瘤并不断分化从而对多种信使物质（细胞因子）和生长因子产生反应。在大多数实体瘤中，肿瘤相关的巨噬细胞被矛盾地认为是促进肿瘤发生的，其通过抑制机体的免疫反应来促进肿瘤生长和转移，并促进肿瘤的血管供应，且会增加其对疗法的耐受性，通常与受影响患者的预后不良有关。由于很多患者对这些疗法的反应非常有限，此前试图影响肿瘤相关巨噬细胞的尝试也被证明是不如意的，这或许就强调了寻找新的有效成分和策略的紧迫性。科学家在肿瘤相关的巨噬细胞中识别出了特殊的酶类检查点图片来源：Cellular & Molecular Immunology (2024). DOI:10.1038/s41423-024-01134-0研究者Wolfram Weckwerth表示，在我们此前的工作中，我们将机器学习、人工智能的创新性方法同分子分析相结合，在巨噬细胞的极化过程中发现了新的代谢检查点。这种所谓的COVRECON策略是一种新方法，其能将来自生物化学、遗传学和代谢组学的多种技术与数学控制理论、动态系统分析的原理相结合，从而获得细胞中关于代谢过程的相关信息。通过这种方式，研究人员就能应用人工智能的基本概念，而这些概念通常用于控制工程、生物学、生态学和医学，以便更好地理解上述过程。研究人员发现，酶类PHGDH的活性是由不同的信号通路控制的，并会影响巨噬细胞的细胞活性，由于肿瘤相关巨噬细胞在免疫抑制和促肿瘤免疫细胞上的特性类似于正常巨噬细胞（名为M2型）的一种亚型，因此研究人员就准备开始调查——PHGDH 的功能以及其对肿瘤生长的影响。当前研究中，研究人员通过联合研究利用遗传学方法调查了巨噬细胞中PHGDH的功能，结果发现，PHGDH对于免疫抑制性M2巨噬细胞亚型的激活非常重要，从另一方面来讲，PHGDH基因的抑制或能促进抗致瘤型（M1）巨噬细胞的发育并减少肿瘤生长。如今，研究人员指出，PHGDH所介导的丝氨酸代谢通路或许在与mTORC1信号通路（在细胞生长的调节、细胞分化和细胞代谢过程中发挥着关键角色）的调节、免疫抑制性M2巨噬细胞的激活、肿瘤相关巨噬细胞的扩张，以及免疫检查点PD-L1的调节相关过程中扮演着关键角色。综上，本文研究为科学家们深入理解免疫调节和癌症发生之间的相互作用提供了基本的见解，并揭示了开发调节肿瘤相关巨噬细胞的策略从而抵御肿瘤的潜力，未来还需要科学家们持续更深入地研究。参考文献：Cai, Z., Li, W., Hager, S. et al. Targeting PHGDH reverses the immunosuppressive phenotype of tumor-associated macrophages through α-ketoglutarate and mTORC1 signaling. Cell Mol Immunol (2024). doi：10.1038/s41423-024-01134-0本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

*仅供医学专业人士阅读参考大家经常听到的癌症治疗靶点，往往名称都是“XX突变”，但有一些靶点也不那么按套路出牌，即使是未发生突变的野生型，也有可能参与癌症的发生发展，一样得想办法打击才行。如果让奇点糕来举例说明，那奇点糕第一个想到的必然是异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）：突变型IDH1是急性髓系白血病（AML）、胆管癌等多个“小众癌症”中已被确立的治疗靶点[1]，但近年来的多项研究表明，野生型IDH1在许多肿瘤中存在过表达，且促癌作用不容小视。近日，中国医学科学院肿瘤医院谭锋维、中国医学科学院药物研究所花芳团队在《科学·转化医学》期刊发表了最新研究成果，首次揭示野生型IDH1会通过激活肿瘤起始细胞（TICs）的丝氨酸代谢，参与影响非小细胞肺癌（NSCLC）干性和化疗耐药，因此野生型IDH1有望成为NSCLC靶向治疗的潜在“代谢靶点”[2]。论文首页截图早在2012年，谭锋维教授所在的医科院肿瘤医院团队就通过蛋白组学研究发现，NSCLC中存在IDH1的显著过表达，且其与患者不良生存预后显著相关[3]，但当时靶向IDH1的小分子药物尚未成功问世，IDH1还只有作为预后标志物的潜力，而后来其它学者的研究才明确，肺癌中过表达的是野生型IDH1而非突变型。本次研究的目标则是明确野生型IDH1在NSCLC发生发展中的作用，这里奇点糕还要插句嘴，单独解释一下前面说到的“肿瘤起始细胞”，这类细胞从特点上来说和癌症干细胞（CSCs）颇为相似，有学者会直接将两类细胞视为一类，但也有一些不赞同的声音，总之大家只要知道它们具有干细胞样特点，而且对癌症的发生发展、复发转移、治疗耐药都很重要就行。研究者们首先评估了NSCLC细胞中IDH1水平与代谢路径的相关性，发现受IDH1水平影响最明显的是丝氨酸-甘氨酸一碳代谢通路（serine and glycine one-carbon pathway），其中PHGDH、PSAT1两种丝氨酸合成关键酶的表达水平均与IDH1正相关，在肺癌组织中也能观察到它们三者的表达显著上调。肺癌中的IDH1水平与丝氨酸-甘氨酸一碳代谢通路相关IDH1对PHGDH、PSAT1两种关键酶的调控方式有所不同：面对PHGDH，IDH1是通过与其发生相互作用，阻碍它在K330位点被泛素化及此后的降解（由Parkin蛋白介导）；而IDH1对于PSAT1水平的影响则发生在mRNA层面，IDH1同样能通过阻碍泛素化和降解，增强RNA结合蛋白FXP1的稳定性，由此间接调控PSAT1 mRNA的稳定性，使其翻译更容易起始。两种丝氨酸合成通路关键酶被IDH1“护住”，自然会使肺癌细胞中的丝氨酸合成增多，抵抗单纯的丝氨酸/甘氨酸限制型饮食干预；而且研究者们在肝癌、肠癌细胞系中也能通过上调IDH1复现相同的现象，说明野生型IDH1可能以同样的方式影响多种实体瘤。进一步实验还证实，高表达的IDH1能通过激活WNT信号通路维持NSCLC TICs的干性，并增加嘧啶合成来介导NSCLC细胞对吉西他滨化疗的耐药；敲除IDH1或以特定多肽（PPH5）结合IDH1，阻断其对PHGDH、PSAT1的保护作用，则可逆转IDH1的上述不利影响，从而成为肺癌靶向治疗的新选择。参考文献：[1]Pirozzi C J, Yan H. The implications of IDH mutations for cancer development and therapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021, 18: 645-661.[2]Zhang C, Yu J-J, Yang C, et al. Wild-type IDH1 maintains NSCLC stemness and chemoresistance through activation of the serine biosynthetic pathway[J]. Science Translational Medicine, 15(726): eade4113.[3]Tan F, Jiang Y, Sun N, et al. Identification of Isocitrate Dehydrogenase 1 as a Potential Diagnostic and Prognostic Biomarker for Non-small Cell Lung Cancer by Proteomic Analysis[J]. Molecular & Cellular Proteomics, 2012, 11(2): M111. 008821.本文作者丨谭硕

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 作者：Sophia 导读： FGFR3 改变在膀胱癌患者中很常见。虽然FGFR酪氨酸激酶抑制剂厄达替尼已被批准用于FGFR3改变膀胱癌患者的靶向治疗，但反应率仍然不理想，促使制定改善治疗反应的策略。 12月15日，中山大学黄健、林天歆、钟文龙共同通讯在《Cancer Research》上发表题为“FGFR3 Alterations in Bladder Cancer Stimulate Serine Synthesis to Induce Immune-Inert Macrophages That Suppress T-cell Recruitment and Activation”的研究论文， 研究发现源自 FGFR3 突变体癌细胞的丝氨酸合成增加将巨噬细胞转变为免疫惰性表型并引发冷 TME。 https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerres/article/83/24/4030/731561/FGFR3-Alterations-in-Bladder-Cancer-Stimulate 研究背景 01 膀胱癌是全球最常见的癌症之一。铂类化疗传统上是晚期膀胱癌的标准治疗，但新疗法的发展促进了可改善预后的联合疗法的出现，包括抗体-药物偶联物、免疫检查点抑制剂 （ICI） 和厄达替尼治疗 FGFR 改变的患者。先前的研究表明，17%-32% 的膀胱癌存在 FGFR 家族改变（包括 FGFR 突变、扩增和融合），尤其是在早期疾病中。FGFR3 改变是膀胱癌中最常见的 FGFR 改变，约占所有 FGFR 改变的 47.5%。然而， 泛FGFR抑制剂厄达替尼是FDA批准的唯一用于膀胱癌的靶向药物，在FGFR改变的膀胱癌患者中的疗效仅为约40%，这表明迫切需要对厄达替尼无反应者进行新疗法。 传统上，FGFR 改变被认为仅促进癌细胞增殖和存活。然而，最近的研究表明，FGFR的改变也与有害的免疫微环境密切相关。例如，FGFR 改变与管腔或管腔状亚型有关，其特征是 CD8+ T 细胞浸润率低。一项研究表明，FGFR 改变通过抑制急性炎症来促进膀胱肿瘤的发生。其他人已经表明，PD-L1可以通过各种途径被癌细胞中的FGFR激活上调，导致T细胞失活。尽管如此， 还需要更多的努力来阐明FGFR激活与有害肿瘤微环境（TME）之间的关联。 代谢重编程是癌症的主要标志之一，经常在具有致癌激活的癌细胞中观察到，例如 FGFR 家族突变。研究表明，各种癌基因通过诱导基因表达的广泛变化来协调代谢重编程。Warburg效应是癌症中代谢重新布线的一个众所周知的例子，癌细胞通过该效应获得多余的糖酵解中间体，用作一系列生物合成途径的输入。近年来，由于丝氨酸在肿瘤进展中的关键作用，丝氨酸合成和代谢在癌细胞中的重要性一直被强调为Warburg效应的辅助途径。这种代谢途径为蛋白质合成提供了必需的前体，影响了细胞的抗氧化能力，为一碳库提供了甲基，并支持肿瘤稳态。研究表明，癌细胞来源的丝氨酸可促进支持性肿瘤免疫微环境的发展。例如，补充丝氨酸会减少巨噬细胞分泌炎性细胞因子，包括IL1β、IFNγ和TNFα。此外，发现丝氨酸合成所必需的磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是巨噬细胞分化的代谢检查点，对关键抗炎分子的表达至关重要。然而， 癌细胞来源的丝氨酸影响周围免疫细胞和基质细胞的潜在机制很少被研究。 研究进展 02 Duvelisib通过将免疫惰性巨噬细胞恢复到活性表型，有效地重编程了突变肿瘤的TME细胞。随后，我们评估了 duvelisib 联合厄达替尼在 mFgfr3 荷瘤 C57BL/6 小鼠中的抗肿瘤疗效（图 6A）。体外细胞活力测定表明，厄达替尼对癌细胞生长具有抑制作用（补充图S6A）。与载体治疗相比，duvelisib和厄达替尼单药治疗显著延缓了肿瘤生长（图6B-D）。值得注意的是，与单药治疗相比，duvelisib和厄达替尼的联合治疗显示出对肿瘤生长的增强抑制和肿瘤重量的减轻。多重IF分析显示，单药治疗组的CD206+细胞数量明显减少，联合治疗组的浸润率甚至更低（图6E）。流式细胞术分析表明，duvelisib和erdafitinib均上调巨噬细胞对CXCL9和IA/IE的表达（图6F和G）。因此，CD8+颗粒酶B + T细胞浸润增加（图6H-J）。重要的是，厄达替尼与duvelisib的联合治疗进一步改善了CXCL9的分泌、IA/IE表达和CD8+T细胞浸润。 Duvelisib增强了厄达替尼联合治疗的抗肿瘤疗效 研究结果 03 本研究，我们在人 aFGFR3 膀胱癌中观察到免疫沙漠（immune-desert）肿瘤微环境 （TME） 表型，并证明突变 FGFR3 在小鼠膀胱癌模型中间接诱导“冷”TME。单细胞RNA测序揭示了巨噬细胞在诱导aFGFR3肿瘤冷TME中的核心作用。aFGFR3 肿瘤中的巨噬细胞表现出 T 细胞募集和抗原呈递能力降低。突变 FGFR3 诱导的膀胱癌细胞中丝氨酸合成增加激活了巨噬细胞中的 PI3K/Akt 通路，将它们转变为免疫惰性表型。用 duvelisib 靶向 aFGFR3 肿瘤中的 PI3K 通过逆转巨噬细胞表型取得了有希望的疗效，并且与 duvelisib 和厄达替尼的联合治疗显示出更高的抗肿瘤活性。 总之， 我 们揭示了 FGFR3 改变、丝氨酸代谢和抗肿瘤免疫之间的机制联系，并进一步证明用 PI3K 抑制剂重定向巨噬细胞表型是 mFGFR3 肿瘤的潜在治疗方法。 参考资料： https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/cancerres/article/83/24/4030/731561/FGFR3-Alterations-in-Bladder-Cancer-Stimulate 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布） 点击对应文字 查看详情