Phase 3, Randomized Study Evaluating the Efficacy and Safety of TAR-210 Erdafitinib Intravesical Delivery System Versus Single Agent Intravesical Chemotherapy in Participants With Intermediate-risk Non-muscle Invasive Bladder Cancer (IR-NMIBC) and Susceptible FGFR Alterations - 42756493BLC3004

开始日期2024-07-24

申办/合作机构-

ISRCTN76448481

/ Recruiting临床3期

A phase 3, randomized study evaluating the efficacy and safety of TAR-210 Erdafitinib intravesical delivery system versus single agent intravesical chemotherapy in participants with intermediate-risk non-muscle invasive bladder cancer

开始日期2024-04-29

申办/合作机构

Janssen-Cilag International NV

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2025-04-01·CANCER TREATMENT REVIEWS

Post-progression treatment options after CDK4/6 inhibitors in hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer

Review

作者: Sahin, Taha Koray ; Aksoy, Sercan ; Guven, Deniz Can ; Rizzo, Alessandro

The combination of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors (CDK4/6i) and endocrine therapy (ET) is the standard first-line treatment for hormone receptor-positive (HR + ) and HER2-negative metastatic breast cancer (mBC). Despite their efficacy, resistance inevitably develops, necessitating alternative therapeutic strategies post-progression. This review explores current and emerging treatment options following progression on CDK4/6i, focusing on endocrine therapies, targeted therapies, combination approaches, and the continued use of CDK4/6i. Endocrine therapies, including fulvestrant and novel oral selective estrogen receptor degraders (SERDs) like elacestrant, show promise, especially in patients with ESR1 mutations. Targeted therapies such as PI3K/AKT/mTOR inhibitors, exemplified by alpelisib and capivasertib, offer potential by addressing downstream signaling pathways involved in resistance. Additionally, FGFR inhibitors like erdafitinib are under investigation for their role in overcoming specific resistance mechanisms. Combination strategies involving CDK4/6 inhibitors with immune checkpoint inhibitors or other targeted agents are also being explored, with early trials suggesting possible synergistic effects, although further validation is required. Continuation of CDK4/6 inhibitors beyond progression has shown potential benefits in selected patients, but the data are heterogeneous, and further studies are needed to clarify their role. While chemotherapy remains a standard option for patients who progress on these treatments, the goal is to delay its use through the effective utilization of endocrine and targeted therapies. Understanding resistance mechanisms and tailoring treatment to individual patient profiles is crucial for optimizing outcomes. Ongoing clinical trials are expected to provide deeper insights, guiding the development of more effective post-progression therapeutic strategies. This evolving landscape highlights the need for continuous research and individualized patient care to improve survival and quality of life in HR + mBC patients.

2025-04-01·MOLECULAR DIVERSITY

Targeting AFP-RARβ complex formation: a potential strategy for treating AFP-positive hepatocellular carcinoma

Article

作者: Dev, Radul R ; Soman, Sowmya ; Banjan, Bhavya ; Raju, Rajesh ; Vishwakarma, Riya ; Kalath, Haritha ; Rehman, Niyas ; Revikumar, Amjesh ; Kumar, Pankaj ; Abhinand, Chandran S ; Ramakrishnan, Krishnapriya

Alpha-fetoprotein (AFP) is a glycoprotein primarily expressed during embryogenesis, with declining levels postnatally. Elevated AFP levels correlate with pathological conditions such as liver fibrosis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma (HCC). Recent investigations underscore AFP's intracellular role in HCC progression, wherein it forms complexes with proteins like Phosphatase and tensin homolog (PTEN), Caspase 3 (CASP3), and Retinoic acid receptors and Retinoid X receptors (RAR/RXR). RAR and RXR regulate gene expression linked to cell death and tumorigenesis in normal physiology. AFP impedes RAR/RXR dimerization, nuclear translocation, and function, promoting gene expression favoring cancer progression in HCC that provoked us to target AFP as a drug candidate. Despite extensive studies, inhibitors targeting AFP to disrupt complex formation and activities remain scarce. In this study, employing protein-protein docking, amino acid residues involved in AFP-RARβ interaction were identified, guiding the definition of AFP's active site for potential inhibitor screening. Currently, kinase inhibitors play a significant role in cancer treatment and, the present study explores the potential of repurposing FDA-approved protein kinase inhibitors to target AFP. Molecular docking with kinase inhibitors revealed Lapatinib as a candidate drug of the AFP-RARβ complex. Molecular dynamics simulations and binding energy calculations, employing Mechanic/Poisson-Boltzmann Surface Area (MM-PBSA), confirmed Lapatinib's stability with AFP. The study suggests Lapatinib's potential in disrupting the AFP-RARβ complex, providing a promising avenue for treating molecularly stratified AFP-positive HCC or its early stages.

2025-03-01·LIFE SCIENCES

Identification of a novel fibroblast growth factor receptor-agonistic peptide and its effect on diabetic wound healing

Article

作者: Hwang, Moonjung ; Choi, Sangdun ; Farooq, Mariya ; Ahmad, Bilal ; Batool, Maria ; Kim, Moon Suk ; Kim, Wook ; Khan, Abdul Waheed

AIMS:

Fibroblast growth factor (FGF) is a broad class of secretory chemicals that act via FGF receptors (FGFR). The study aims to explore the role of a novel peptide, FAP1 (FGFR-agonistic peptide 1), in tissue regeneration and repair. It investigates whether FAP1 mimics basic fibroblast growth factor (bFGF) and accelerates wound healing both in vitro and in vivo.

MAIN METHODS:

In this study, a novel peptide was designed and its ability to mimic bFGF was assessed through different in vitro experiments including its effect on cell proliferation, wound healing, cell signaling including FGFR1 phosphorylation and activation of mitogen-activated protein kinases (MAPKs). Specificity was confirmed through surface plasmon resonance (SPR) analysis and co-treatment with FGFR inhibitor, erdafitinib. In vivo, the effect of FAP1 on diabetic wound healing was tested in a mouse model, examining collagen production and the migration and proliferation of keratinocytes and fibroblasts.

KEY FINDINGS:

FAP1 specifically phosphorylated FGFR and activated MAPKs similar to bFGF. In vitro, it induced cell proliferation and accelerated wound healing. In vivo, FAP1 improved diabetic wound healing by increasing collagen production and promoting keratinocyte and fibroblast migration and proliferation. The specificity of FAP1 was confirmed through SPR.

SIGNIFICANCE:

FAP1 shows potential as a novel pharmacological alternative to natural bFGF for skin tissue regeneration and repair. Its ability to accelerate wound healing and its specificity for FGFR suggest that FAP1 could serve as a cost-effective substitute for bFGF protein in therapeutic applications.

146

项与厄达替尼相关的新闻（医药）

2025-03-27

·转化医学网

厄达替尼耐药新机制！华中科技大学发文：揭示癌症治疗潜在靶点

3月20日，华中科技大学研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting COPA to Enhance Erdafitinib Sensitivity in FGFR-Altered Bladder Cancer”，本研究中，研究人员进行了全基因组 CRISPR 筛选，发现α（COPA）是增强厄达替尼敏感性的关键靶点。从功能上看，COPA 缺陷会降低厄达替尼治疗下 FGFR 改变的膀胱癌细胞的增殖。从机制上看，COPA 敲除会增加富含亮氨酸的五肽重复序列含（LRPPRC）蛋白的降解，从而以 m6A 依赖的方式降低 DNA 结合抑制因子 3（ID3）mRNA 的稳定性。这些发现共同揭示了厄达替尼耐药的一种新机制，为 FGFR 改变的膀胱癌提供了潜在的治疗靶点。 3月20日，华中科技大学研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Targeting COPA to Enhance Erdafitinib Sensitivity in FGFR-Altered Bladder Cancer”，本研究中，研究人员进行了全基因组 CRISPR 筛选，发现α（COPA）是增强厄达替尼敏感性的关键靶点。从功能上看，COPA 缺陷会降低厄达替尼治疗下 FGFR 改变的膀胱癌细胞的增殖。从机制上看，COPA 敲除会增加富含亮氨酸的五肽重复序列含（LRPPRC）蛋白的降解，从而以 m6A 依赖的方式降低 DNA 结合抑制因子 3（ID3）mRNA 的稳定性。这些发现共同揭示了厄达替尼耐药的一种新机制，为 FGFR 改变的膀胱癌提供了潜在的治疗靶点。 https://advanced-onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202413209 https://advanced-onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202413209 01 01 研究背景研究背景膀胱癌是全球最常见的癌症之一，也是治疗费用最高的癌症之一。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是受体酪氨酸激酶（RTK）家族的一员，可调节多种细胞过程。FGFR异常在多种癌症中常见，尤以尿路上皮癌最为多见。2019 年，FDA加速批准了厄达替尼，这是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制 FGFR 家族的全部四个成员（FGFR1-4），用于治疗 FGFR2/3 改变的尿路上皮癌患者。尽管厄达替尼在 FGFR 驱动的膀胱癌治疗中显示出积极的临床数据，但客观缓解仅在少数患者中观察到，几乎所有患者最终都会出现疾病进展，因为原发性和获得性耐药限制了厄达替尼治疗的疗效。可是，厄达替尼耐药的机制复杂且尚未明确。因此，进一步研究厄达替尼耐药的分子机制可能有助于发现新的靶点，以增强厄达替尼的敏感性和治疗效果。膀胱癌是全球最常见的癌症之一，也是治疗费用最高的癌症之一。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）是受体酪氨酸激酶（RTK）家族的一员，可调节多种细胞过程。FGFR异常在多种癌症中常见，尤以尿路上皮癌最为多见。2019 年，FDA加速批准了厄达替尼，这是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可抑制 FGFR 家族的全部四个成员（FGFR1-4），用于治疗 FGFR2/3 改变的尿路上皮癌患者。尽管厄达替尼在 FGFR 驱动的膀胱癌治疗中显示出积极的临床数据，但客观缓解仅在少数患者中观察到，几乎所有患者最终都会出现疾病进展，因为原发性和获得性耐药限制了厄达替尼治疗的疗效。可是，厄达替尼耐药的机制复杂且尚未明确。因此，进一步研究厄达替尼耐药的分子机制可能有助于发现新的靶点，以增强厄达替尼的敏感性和治疗效果。先前的研究表明，COPA 基因的突变会损害其运输功能，导致 STING 转运异常，从而引发一种由 I 型干扰素介导的免疫失调疾病，即 COPA 综合征。尽管也有报道称 COPA 与癌细胞增殖、迁移和侵袭的调节有关，但其在膀胱癌进展和靶向治疗敏感性调节中的具体作用和机制仍不清楚。先前的研究表明，COPA 基因的突变会损害其运输功能，导致 STING 转运异常，从而引发一种由 I 型干扰素介导的免疫失调疾病，即 COPA 综合征。尽管也有报道称 COPA 与癌细胞增殖、迁移和侵袭的调节有关，但其在膀胱癌进展和靶向治疗敏感性调节中的具体作用和机制仍不清楚。 02 02 COPA/LRPPRC/ID3 通路通过 p16 和 p21 调节厄达替尼敏感性 COPA/LRPPRC/ID3 通路通过 p16 和 p21 调节厄达替尼敏感性研究人员探究了 ID3 是否在膀胱癌中调控 CDKIs 的表达。结果表明，ID3 敲低导致 p16 和 p21 启动子激活，以及 p16 和 p21 表达上调，但对 p15 没有影响。为了进一步阐明 COPA 的功能机制，研究人员检测了 ID3 在 sg-NC 和 COPA-KO 细胞中对 CDKIs 表达的调控变化。值得注意的是，COPA 敲除也显著增加了 p16 和 p21 的表达以及启动子荧光素酶活性。同样，在RNA-seq 结果中，研究人员也检测到了 p16 和 p21 表达的显著增加。为了确认 COPA 敲除引起的 p16 和 p21 转录激活是否由 ID3 的减少介导，研究人员在 sg-NC 和 COPA-KO 细胞中过表达 ID3。研究人员发现 ID3 的过表达可恢复 COPA 基因敲除细胞在厄达替尼处理后的细胞活力和集落形成能力的抑制。一致地，ID3 的过表达逆转了 COPA 基因敲除细胞皮下异种移植瘤体积和重量的减少。同样地，免疫组化分析显示，COPA 基因敲除导致的 Ki-67 下降可被 ID3 过表达所恢复。研究人员探究了 ID3 是否在膀胱癌中调控 CDKIs 的表达。结果表明，ID3 敲低导致 p16 和 p21 启动子激活，以及 p16 和 p21 表达上调，但对 p15 没有影响。为了进一步阐明 COPA 的功能机制，研究人员检测了 ID3 在 sg-NC 和 COPA-KO 细胞中对 CDKIs 表达的调控变化。值得注意的是，COPA 敲除也显著增加了 p16 和 p21 的表达以及启动子荧光素酶活性。同样，在RNA-seq 结果中，研究人员也检测到了 p16 和 p21 表达的显著增加。为了确认 COPA 敲除引起的 p16 和 p21 转录激活是否由 ID3 的减少介导，研究人员在 sg-NC 和 COPA-KO 细胞中过表达 ID3。研究人员发现 ID3 的过表达可恢复 COPA 基因敲除细胞在厄达替尼处理后的细胞活力和集落形成能力的抑制。一致地，ID3 的过表达逆转了 COPA 基因敲除细胞皮下异种移植瘤体积和重量的减少。同样地，免疫组化分析显示，COPA 基因敲除导致的 Ki-67 下降可被 ID3 过表达所恢复。 ID3 介导了 COPA 对 p16 和 p21 转录活性的调节，以及对厄达替尼敏感性的影响。 ID3 介导了 COPA 对 p16 和 p21 转录活性的调节，以及对厄达替尼敏感性的影响。研究结果还表明，敲低 p16 和 p21 部分消除了 COPA 敲除在厄达替尼处理下细胞活力的下降。此外，COPA 敲除在厄达替尼处理下对细胞增殖和集落形成能力的抑制作用也部分通过敲低 p16 和 p21 得以挽救。总之，这些结果表明 COPA/LRPPRC/ID3 通路通过调节 p16 和 p21 的表达来调控厄达替尼的敏感性。（转化医学网360zhyx.com）研究结果还表明，敲低 p16 和 p21 部分消除了 COPA 敲除在厄达替尼处理下细胞活力的下降。此外，COPA 敲除在厄达替尼处理下对细胞增殖和集落形成能力的抑制作用也部分通过敲低 p16 和 p21 得以挽救。总之，这些结果表明 COPA/LRPPRC/ID3 通路通过调节 p16 和 p21 的表达来调控厄达替尼的敏感性。（转化医学网360zhyx.com）参考资料：参考资料： https://advanced-onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202413209 https://advanced-onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1002/advs.202413209 【关于投稿】【关于投稿】转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！微信号：zhuanhuayixue 微信号：zhuanhuayixue

加速审批信使RNA

2025-03-22

·精准药物

【J. Med.Chem.】从弱到强：基于片段药物设计（FBBD）的40年突破之路

基于片段的药物设计（FBDD）已成为药物发现的重要策略，与传统高通量筛选（HTS）形成互补。历经近50年发展，推动多款药物成功上市。结构与计算工具的整合，显著提升FBDD效率，助力理性药物设计。随着药物靶点向“不可成药”领域及新治疗模式延伸，FBDD在靶向复杂生物分子中展现关键潜力。持续融合前沿计算与筛选技术（如虚拟筛选、机器学习），突破药物化学瓶颈，加速创新疗法开发。小片段撬动大突破自1981年提出以来，基于片段的药物设计（FBDD）已成为药物发现的核心策略之一。其核心逻辑是筛选低分子量化合物（约150–300 Da），这些片段虽与靶蛋白结合较弱，但通过化学修饰可优化为强效药物。1990年代，“核磁共振（SAR by NMR）”技术首次实现片段筛选，随后X射线晶体学、表面等离子体共振（SPR）等方法进一步推动技术普及，使FBDD融入主流药物研发流程。成果斐然：从“不可成药”到临床突破 FBDD已催生8款FDA批准药物及超50个临床候选化合物。首款成功案例是2011年获批的黑色素瘤药物Zelboraf，其研发仅用6年。随后，多款里程碑药物涌现： Pexidartinib（2015年）：一种CSF-1R抑制剂； Venetoclax（ABT-199，2016年）：一种Bcl-2抑制剂，能够破坏蛋白–蛋白相互作用； Erdafitinib（2019年）：一种用于治疗尿路上皮癌的FGFR抑制剂； Berotralstat（BCX7353，2020年）：一种用于治疗遗传性血管水肿的丝氨酸蛋白酶抑制剂； Sotorasib（AMG 510，2021年）：一种KRAS-G12C抑制剂，针对一个被认为难以治疗的“不可药化”蛋白； Asciminib（ABL001，2021年）：一种新型的BCR-ABL1别构抑制剂； Capivasertib（AZD5363，2023年）：一种AKT激酶抑制剂。超半数药物为激酶抑制剂，但Venetoclax和Sotorasib的成功证明FBDD在难治靶点中的潜力。此外，FBDD在苗头化合物优化、靶点可药性评估中展现高效性，甚至延伸至PROTAC等新兴疗法，成为药物创新的“多面手”。图1. 过去四十年基于片段的药物设计里程碑。3D分子结构由Schrödinger 2022.3（Maestro 13.3）中的LigPrep模块生成。图2. 从基于片段的药物设计（FBDD）衍生的FDA批准药物。展示了从FBDD衍生的FDA批准药物的化学结构。基于片段的药物设计（FBDD）：优势与挑战并存（1）优势： FBDD能筛选来自广泛化学空间的小分子片段，适用于各种靶点，包括蛋白质和RNA，具有较强的靶点适应性。片段库由低分子量化合物组成，通常遵循“三原则”，这使得它们在优化时具有更大潜力。 FBDD还可以通过敏感的筛选方法检测弱结合物，这些物质通常在高通量筛选中被忽略。片段筛选的时间较短，能够显著降低成本和时间。此外，FBDD能初步评估靶点的可药物性，帮助风险评估，无需参考化合物，易于实施。片段扩展有助于探索结构-活性关系（SAR），推动新型先导化合物开发。FBDD已应用于新型治疗模式，如PROTACs，利用片段连接原理，具有低分子量和弱结合亲和力，表明其在优化新药模式中的潜力。（2）挑战：片段库质量：需平衡多样性、合成可行性与理化性质，构建高质量库难度高；筛选灵敏度：弱结合检测依赖先进技术（如NMR、X射线），设备与经验门槛较高；苗头物选择：高命中率下需结合配体效率（LE）、结合模式分析（NMR/冷冻电镜）筛选优质片段；规模压力：百万级片段库涌现，传统实验筛选难以负荷，需虚拟筛选预筛以降低成本；人工优化局限：片段扩展依赖药物化学经验，面对海量数据与复杂相互作用，效率受限。表1. 片段筛选方法筛选方法样品要求灵敏度（亲和力）优势缺点配体观察NMR（STD-NMR, Water-LOGSY, CMPG, T1rho）低（<50 μM样品） mM–nM 不需要同位素标记。无法检测紧密结合物。对靶标大小没有限制。不适用于所有靶标。灵敏度高，能检测弱结合物。无法检测紧密结合物。可在筛选中使用片段混合物。 19F-NMR 低（<50 μM样品） mM–μM 灵敏的筛选方法。片段需要用氟标记。高通量筛选方法。只能检测弱结合物。适用于蛋白质和RNA靶标。不需要靶标标记，对靶标没有大小限制。蛋白质观察NMR（HSQC, 19F-NMR）高（>10 μM, 10–100 mg） mM–nM 可检测紧密结合物和弱结合物。需要标记蛋白质。提供结构信息。筛选时间较长。确定结合位点。 X射线晶体学高（10–50 mg） mM–nM 提供结构信息。无法检测结合亲和力和特异性。检测结合模式。需要高质量的晶体进行浸泡。表面等离子共振（SPR）低（<1 mg） μM–nM 高通量筛选方法。需要将靶标固定。提供筛选中的结合动力学数据。需要参考化合物设置实验。不适用于所有靶标。不适用于检测弱结合物。等温滴定量热法（ITC）高（>10 μM样品） μM–nM 提供结合曲线来测量结合亲和力。低通量实验。确定焓变或熵驱动的结合。需要较高浓度的样品。不适用于每个靶标。需要参考化合物设置实验。不适用于检测弱结合物。热变性实验（TSA）/差示扫描荧光法（DSF）低（∼μM–nM） μM–nM 高通量筛选实验假阳性率较高。不适用于每个靶标。需要参考化合物设置实验。本征质谱法低（nM, μg–1 mg） μM–nM 高通量筛选实验需要仔细优化实验条件。只需要微克级样品。不适用于弱结合物。微尺度热泳动法（MST）低（<μM） μM–nM 能测量结合亲和力。低通量筛选方法。不适用于弱结合物。生物层干涉法（BLI）低（∼μM） μM–nM 高通量方法不适用于弱结合物。适用于确认苗头化合物。荧光偏振法（FP）低（<μM） μM–nM 高通量筛选方法不适用于弱结合物。不适用于每个靶标。需要参考化合物设置实验。表型筛选无要求 μM–nM 筛选具有良好细胞渗透性的化合物。命中率低，需要确认靶标-苗头化合物的相互作用。适用于筛选共价片段仅适用于紧密结合物。不需要纯化靶标。需要确认靶标。生化实验低（<μM） μM–nM 高通量筛选实验靶标需要具有酶活性或已被充分表征。可以直接测量片段对靶标的影响。不适用于弱结合物，导致命中率低。筛选过程中需要较高浓度的片段。虚拟筛选无要求无要求高通量方法假阳性率高。筛选过程中不需要化合物和样品。需要通过实验筛选确认苗头化合物。适合筛选百万至十亿个化合物。能够考虑多个结合口袋。展望基于片段的药物设计（FBDD）有望成为药物发现的关键驱动力。随着分子生物学和生物信息学的进展，靶标空间已扩展到RNA及RNA结合蛋白（RBPs），为治疗提供了超越传统蛋白靶标的新机遇。例如，FDA批准的RNA剪接调节剂Risdiplam，通过调节SMN2前mRNA的剪接，成功治疗了相关疾病。然而，RNA及RBPs的极性和灵活性使得传统方法难以靶向，而FBDD凭借识别小分子和弱结合片段的优势，提供了有效的探索途径。高分辨率的冷冻电子显微镜（cryo-EM）揭示了复杂的蛋白质/RNA结构，帮助发现潜在的结合位点。同时，人工智能和分子建模技术加强了对RNA和蛋白质复合物的理解，提供了更精确的药物设计线索。多样化的片段库扩展了化学空间，结合实验和计算筛选提高了命中率和靶点识别能力。 FBDD与新兴计算技术的结合，使得药物设计更加强大和多功能。未来，FBDD有望攻克难以靶向的复杂靶标，如蛋白质-蛋白质相互作用和RNA靶点。将机器学习和人工智能整合到FBDD中，将加速药物发现过程，解决未满足的医学需求。参考文献： https://pubs-acs-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00424

蛋白降解靶向嵌合体上市批准临床结果

2025-03-12

·小药说药

激酶抑制剂药物开发的探索之路

-01- 引言在细胞的生命活动中，激酶扮演着至关重要的角色，它们如同细胞内的“信号指挥官”，通过催化底物的磷酸化来调控细胞的增殖、分化、迁移和凋亡。然而，一旦激酶的活性失控，就可能引发癌症、自身免疫病等多种疾病。自2001年首个激酶抑制剂伊马替尼（Imatinib）的问世，激酶抑制剂已成为精准医疗领域的一颗璀璨明星，这类药物已彻底改变了多种疾病的治疗格局。 -02- 激酶抑制剂的发展历史激酶抑制剂的研发始于20世纪80年代，当时科学家们开始认识到激酶在细胞信号传导中的关键作用。然而，由于激酶的ATP结合位点高度保守，且细胞内ATP浓度极高，早期的激酶抑制剂往往缺乏选择性，导致副作用较大。直到1995年，法舒地尔（Fasudil）在日本获批用于治疗脑血管痉挛，成为首个上市的激酶抑制剂。紧接着，1999年，西罗莫司（Sirolimus）在美国获批，用于器官移植后的免疫抑制，标志着变构激酶抑制剂的诞生。 2001年，伊马替尼（Imatinib）的获批无疑是激酶抑制剂发展史上的里程碑。这款药物通过靶向BCR-ABL融合蛋白，成功治疗了慢性髓性白血病（CML），并将CML患者的10年生存率从不到20%提升至80%以上。伊马替尼的成功不仅证明了激酶作为药物靶点的可行性，也开启了精准医疗的新篇章。截至2024年，全球已有82种小分子激酶抑制剂获FDA批准，覆盖50种激酶靶点，其中约70%用于癌症治疗。然而，人类激酶组包含约600种成员，目前仅开发了不足10%，大量靶点仍待探索。 -03- 激酶抑制剂的类型激酶抑制剂根据其作用机制和结合位点，可以分为几大类： 1. ATP竞争性抑制剂这类抑制剂通过与激酶的ATP结合位点竞争性结合，从而抑制激酶的活性。伊马替尼就是这类抑制剂的代表。ATP竞争性抑制剂的优势在于其广泛的适用性，但由于激酶的ATP结合位点高度保守，这类抑制剂往往缺乏选择性，容易导致副作用。 2. 变构抑制剂变构抑制剂通过与激酶的变构位点结合，改变激酶的构象，从而抑制其活性。这类抑制剂通常具有更高的选择性，副作用较小。例如，Asciminib就是一款针对ABL激酶的变构抑制剂，其选择性优于伊马替尼。 3. 共价抑制剂共价抑制剂通过与激酶的活性位点形成共价键，从而实现对激酶的不可逆抑制。这类抑制剂通常具有较高的效力和选择性。例如，奥希替尼（Osimertinib）就是一款针对EGFR突变的共价抑制剂，其疗效显著优于传统的ATP竞争性抑制剂。 4. 双功能分子双功能分子（如PROTACs）通过同时结合激酶和E3泛素连接酶，诱导激酶的泛素化和降解。这类分子不仅具有抑制激酶活性的作用，还能彻底清除激酶蛋白，从而避免耐药性的产生。PROTACs作为一种新兴的激酶抑制剂类型，具有巨大的潜力。 -04- 激酶抑制剂药物开发现状：从肿瘤到多领域拓展截至2024年，FDA已批准82种小分子激酶抑制剂（SMKI），其中约70%用于癌症治疗，覆盖50种激酶靶点。典型药物包括针对EGFR突变的奥希替尼（肺癌）、BCR-Abl的泊那替尼（白血病）及FGFR家族的厄达替尼（尿路上皮癌）。其中以拉罗替尼（larotrectinib）为代表的NTRK融合抑制剂，开创了“基于生物标志物而非肿瘤类型”的跨癌种治疗模式。此外，针对脑转移的CNS穿透剂（如劳拉替尼lorlatinib）、多靶点联合疗法（如达拉非尼+曲美替尼）也成主流趋势。在非肿瘤领域，BTK抑制剂伊布替尼用于多发性硬化症，LRRK2抑制剂探索帕金森病治疗，JAK抑制剂治疗类风湿性关节炎，显示激酶抑制剂在自身免疫病、神经退行性疾病中的潜力。-05- 激酶抑制剂开发的挑战尽管激酶抑制剂在药物开发中取得了显著进展，但仍面临一些挑战： 1. 耐药性问题：肿瘤细胞通过多种机制产生耐药性，如激酶突变、旁路激活等。这要求科学家们不断开发新的抑制剂和联合治疗方案来克服耐药性。 2. 治疗指数问题：某些激酶抑制剂在抑制肿瘤细胞的同时，也可能对正常细胞产生毒性。提高治疗指数（即药物的有效剂量与毒性剂量之比）是激酶抑制剂开发中的一个重要挑战。 3. 个体化治疗：不同患者的基因型和疾病特征存在差异，需要个性化的治疗方案。如何根据患者的具体情况制定合适的治疗方案是激酶抑制剂开发中的一个重要问题。 4. 成本与可及性：激酶抑制剂的研发和生产成本较高，导致其价格昂贵，影响了患者的可及性。未来AI的辅助设计将可能大大提高激酶抑制剂研发周期。 -06- 结语：迈向未来的激酶疗法激酶抑制剂的发展印证了“从靶点到临床”的转化医学力量。激酶抑制剂作为精准医疗的重要工具，已经在肿瘤治疗中发挥了重要作用。随着变构抑制剂、PROTAC、多组学整合等技术的成熟，下一代药物将具备更高选择性、更低毒性和抗耐药性。总之，激酶抑制剂具有巨大的发展潜力和广阔的应用前景。我们有理由相信，在不久的将来，激酶抑制剂将为更多患者带来福音，为人类的健康事业做出更大的贡献。参考文献： 1.Tumour-agnostic kinase inhibitors. Nat Rev Drug Discov.2025 Mar 6 2. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov.2021 Nov;20(11):839-861 3. Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. Nat Rev Drug Discov.2021 Jul;20(7):551-569 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

蛋白降解靶向嵌合体

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10927	厄达替尼	L01XE	DB12147

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
局部晚期尿路上皮癌	中国	上海强生制药有限公司	2025-01-08
转移性尿路上皮癌	欧盟	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
转移性尿路上皮癌	冰岛	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
转移性尿路上皮癌	列支敦士登	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
转移性尿路上皮癌	挪威	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
不可切除的尿路上皮癌	欧盟	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
不可切除的尿路上皮癌	冰岛	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
不可切除的尿路上皮癌	列支敦士登	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
不可切除的尿路上皮癌	挪威	Janssen-Cilag International NV	2024-08-22
FGFR2阳性尿路上皮癌	韩国	Janssen Korea Ltd.	2022-11-24
FGFR3阳性尿路上皮癌	韩国	Janssen Korea Ltd.	2022-11-24
膀胱癌	加拿大	Janssen Biotech, Inc.	2019-12-09
尿路上皮癌	加拿大	Janssen, Inc.	2019-10-25
FGFR阳性尿路上皮癌	美国	Janssen Biotech, Inc.	2019-04-12

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期尿路上皮癌	申请上市	中国	上海强生制药有限公司	2023-12-15
晚期尿路上皮癌	申请上市	中国	Janssen Cilag SpA	2023-12-15
晚期尿路上皮癌	申请上市	中国	Janssen Biotech, Inc.	2023-12-15
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	美国	Janssen Research & Development LLC	2024-04-18
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	中国	Janssen Research & Development LLC	2024-04-18
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	日本	Janssen Research & Development LLC	2024-04-18
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	阿根廷	Janssen Research & Development LLC	2024-04-18
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	奥地利	Janssen Research & Development LLC	2024-04-18
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	比利时	Janssen Research & Development LLC	2024-04-18
非肌层浸润性膀胱肿瘤	临床3期	巴西	Janssen Research & Development LLC	2024-04-18

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


AACR2025	N/A	FGFR2突变肿瘤 FGFR2/3 alterations	60	erdafitinib (Predicine FGFR2/3 qPCR Kit)	艱鏇簾廠製餘醖顧淵遞(糧繭壓構鹽鏇簾壓鑰鬱) = 遞製餘襯顧遞範鹽構艱顧範獵廠鹽網鏇餘襯鏇 (鏇簾簾衊憲築製窪醖觸 ) 更多	积极	2025-04-27
NCT04083976 (RAGNAR, CTgov)	临床2期	晚期恶性实体瘤	316	erdafitinib (Broad Panel Cohort)	窪鏇鏇蓋積築壓膚壓選 = 網獵構願憲簾鑰廠簾觸醖憲淵網壓鏇衊鹹製獵 (糧簾構糧醖網選簾觸夢, 艱壓蓋繭蓋構膚壓選製 ~ 簾艱築襯醖範糧膚鑰積) 更多	-	2025-03-25
NCT04083976 (RAGNAR, CTgov)	临床2期	晚期恶性实体瘤	316	erdafitinib (Pediatric Cohort)	窪鏇鏇蓋積築壓膚壓選 = 壓憲積憲構積蓋憲鹽簾醖憲淵網壓鏇衊鹹製獵 (糧簾構糧醖網選簾觸夢, 餘積簾築襯鹹廠築夢選 ~ 蓋獵窪齋觸積壓鏇顧艱) 更多	-	2025-03-25
NCT04963153 (ETCTN 10483, ASCO_GU2025) 人工标引	临床1期	转移性尿路上皮癌 FGFR3 Mutation \| FGFR2 Mutation	9	Erdafitinib + Enfortumab Vedotin	鏇獵網廠獵網遞積鹽壓(繭壓網憲廠夢願築遞築) = hyperphosphatemia (88%), mucositis (88%), high AST (88%), hypercalcemia (75%), palmar plantar erythrodysesthesia (75%), peripheral neuropathy (75%), alopecia (63%), diarrhea (63%), hypoalbuminemia (63%) and hypomagnesemia (63%). 廠憲遞鹽構繭壓夢獵鏇 (簾鬱襯簾觸餘範鹹顧鹽 ) 更多	积极	2025-02-13
NCT03210714 (APEC1621B, CTgov)	临床2期	难治性软组织肉瘤 \| 难治性中枢神经系统淋巴瘤 \| 复发性髓母细胞瘤 ... 更多	20	Computed Tomography+Erdafitinib	選範願製襯製網糧壓簾 = 選繭獵範遞餘製衊淵餘簾淵願齋膚鹽繭範齋鑰 (簾繭觸簾憲淵襯製蓋製, 襯憲蓋鹹築顧選鏇鑰範 ~ 遞膚鏇鹽蓋鑰齋簾襯襯) 更多	-	2024-09-19
NCT05316155 (ESMO2024)	临床1/2期	FGFR阳性胆管癌	-	TAR-210	顧醖壓窪餘壓鬱範繭顧(獵鏇網獵願蓋築蓋簾觸) = 獵窪選願壓積鏇鑰繭選齋憲蓋壓築願顧願艱願 (顧襯繭蓋憲餘觸衊繭壓 ) 更多	-	2024-09-15
NCT02699606 (Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床2期	晚期恶性实体瘤 FGFR genomic aberrations	35	Erdafitinib 8 mg once daily	觸窪窪鬱襯艱餘遞齋憲(範廠繭願繭齋蓋積簾觸) = 願糧顧醖顧醖簾艱襯夢製鬱憲壓製艱簾遞鹽繭 (醖夢構窪遞廠憲艱觸構, 20.7 ~ 63.6) 更多	积极	2024-08-13
NCT02699606 (Pubmed \| BMC Cancer) 人工标引	临床2期	晚期恶性实体瘤 FGFR genomic aberrations	35	Erdafitinib 10 mg (7 days on/7 days off)	觸窪窪鬱襯艱餘遞齋憲(範廠繭願繭齋蓋積簾觸) = 壓獵淵願鑰獵鹽膚憲鑰製鬱憲壓製艱簾遞鹽繭 (醖夢構窪遞廠憲艱觸構 ) 更多	积极	2024-08-13
NCT04083976 (RAGNAR, ASCO2024) 人工标引	临床2期	晚期恶性实体瘤 FGFR1 \| FGFR2 \| FGFR3 ... 更多	53	Erdafitinib 8 mg daily	簾鏇餘築構憲範壓鑰襯(製醖觸觸艱鹽遞遞獵餘) = 齋繭鏇糧廠襯壓廠淵築醖襯憲鏇糧選選構餘簾 (衊膚壓獵窪繭衊構遞餘 ) 更多	不佳	2024-05-24
NCT04083976 (RAGNAR, ASCO2024) 人工标引	临床2期	非小细胞肺癌 CDKN2A \| FGFR mutations \| FGFR fusions ... 更多	23	Erdafitinib	範醖築壓網網鏇窪簾選(鏇壓壓製構獵積築鹽淵) = 繭衊餘顧蓋醖願淵網壓艱範糧鏇鹽築鹽網鬱襯 (獵衊選製願鹹糧觸餘簾, 10 ~ 48) 更多	积极	2024-05-24
NCT04083976 (RAGNAR, ASCO2024) 人工标引	临床2期	乳腺癌 FGFR Mutation (Activating)	16	Erdafitinib 8 mg daily	積願廠齋膚膚願獵衊糧(鹽選醖膚積餘衊繭遞廠) = 餘糧艱顧壓鹽鹽憲鏇艱憲繭蓋襯範醖廠築構製 (膚醖衊窪餘獵醖遞淵範, 11 ~ 59) 更多	积极	2024-05-24
UNITE study (ASCO2024)	N/A	转移性尿路上皮癌 FGFR2/3-altered \| MTAP loss	633	Erdafitinib	壓蓋觸顧膚夢窪壓選簾(壓獵鹽築膚膚壓製鏇鏇) = 襯齋壓糧壓齋餘蓋醖選選鏇艱鬱鑰蓋糧鏇衊鏇 (網淵觸糧蓋鹽憲糧鑰醖 ) 更多	积极	2024-05-24