Erdafitinib

基于片段药物设计（FBDD）作为一种强大的药物发现策略，与传统的高通量筛选（HTS）药物发现方法相辅相成。在过去的近半个世纪里，FBDD经历了显著的演变，已有多款经其发现的药物获得市场批准。 近日（Feb. 24)，J. Med. Chem刊载了一篇社论，评述了SBDD的过去、当前、和未来。 结构和计算工具的整合显著提高了FBDD的效率，促进了合理药物设计的发展。随着药物发现领域不断拓展，超越传统可成药靶点并探索新模式，FBDD有望在针对广泛生物分子（包括具有挑战性、和难以成药的靶点，如蛋白质和RNA）方面发挥关键作用。 FBDD的持续进步，特别是通过引入尖端计算和筛选方法，将为未来药物化学的成功铺平道路。 01 SBDD的昨天 自1981年首次引入以来，基于片段药物设计已被证明是一种在药物发现初期识别活性分子的有前景的方法。SBDD涉及筛选低分子量化合物，这些化合物最初与靶蛋白弱结合，但通过药物化学的努力有潜力进一步改造成强效药物。 后来，20世纪90年代发展了“通过NMR的SAR”方法，突显了NMR光谱学在识别小分子片段结合物中的应用。这一策略为FBDD作为药物发现策略奠定了基础。 此后，包括X射线晶体学、表面等离子共振（SPR）和热移分析在内的新方法在片段筛选中得到了开发，使片段筛选更容易融入药物发现工作流程。如今，FBDD已成为制药、生物技术公司和学术机构广泛使用的主流筛选方法。 历史上，FBDD在药物开发中取得了几个里程碑式的成功，已有八款FDA批准的药物源自该方法，超过50种化合物进入临床阶段。 首款由FBDD衍生的FDA批准药物是Zelboraf（Vemurafenib，PLX4032），由Plexxikon开发的BRAF抑制剂，用于治疗黑色素瘤。 Zelboraf于2005年启动，2011年获批，展示了FBDD在加速药物发现时间线方面的效率。随后，受益于FBDD的FDA批准药物包括： Pexidartinib（2015年），CSF1R抑制剂； Venetoclax（ABT-199，2016年），Bcl-2抑制剂，破坏蛋白质-蛋白质相互作用； Erdafitinib（2019年），用于尿路上皮癌的FGFR抑制剂； Berotralstat（BCX7353，2020年），用于遗传性血管性水肿的丝氨酸蛋白酶抑制剂； Sotorasib（AMG 510，2021年），针对“难以成药”KRAS-G12C蛋白的抑制剂； Asciminib（ABL001，2021年），新型BCR-ABL1变构抑制剂； Capivasertib（AZD5363，2023年），AKT激酶抑制剂。 值得注意的是，大多数药物属于激酶抑制剂。然而，Venetoclax和Sotorasib的成功，突显了FBDD在药物开发中针对广泛难治靶点的潜力。除了获批药物外，FBDD还取得了大量从活性到先导化合物的成功，突显了其在不同靶点家族中的广泛应用。 02 FBDD的优势与挑战 2.1、FBDD的优势 在不同的活性化合物发现筛选方法中，FBDD具有几个优势： （1）、它需要从多样化的化学空间中筛选的化合物数量较少，适合包括蛋白质和RNA在内的多样化靶点，提供跨靶点的多功能性。 （2）、片段库由低分子量化合物（约150-300 Da）组成，通常遵循“三规则”，具有更大的优化潜力。 （3）、FBDD使用筛选方法，能够灵敏地检测弱结合物，这些弱结合物通常会被高通量筛选遗漏。 （4）、FBDD的筛选通常可以在几天内完成，显著减少了活性识别的时间和成本。 （5）、此外，片段筛选还提供了靶点可药物性的初步指示，作为项目战略规划的风险评估。用户友好的检测设置和无需参考化合物的特点使这种方法更容易应用于基于靶点的药物发现项目。 在验证活性骨架后，片段扩展可以系统地探索结构-活性关系（SAR），促进新型先导化合物的开发。 超越传统的“五规则”领域，FBDD在新的治疗模态中也开始显示出其应用前景，如蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）。 这些分子通常由两个功能部分组成：一个与感兴趣的靶蛋白结合，另一个与E3泛素连接酶结合，通过化学连接子连接。PROTACs的设计策略遵循片段连接原理，这是FBDD中的一个关键概念。 有趣的是，最近的研究表明，PROTACs的结合部分通常具有片段的特征，包括低分子量、和对感兴趣蛋白、或E3连接酶的弱固有结合亲和力。 这种相似性表明，FBDD可能在优化和扩展新兴药物模态的化学空间方面发挥重要作用，进一步增强其对未来药物发现的影响。 2.2、SBDD面临的挑战 虽然过去已经取得了几个成功案例，但FBDD仍面临一些挑战。 首先，选择高质量的片段库因需平衡考虑多种因素而变得复杂，包括库的多样性、化学空间的覆盖范围、物理化学性质和合成可行性。 其次，筛选方法的灵敏度在FBDD中至关重要，因为片段通常与靶点弱结合。 目前有近十几种筛选方法可用，其中NMR是片段筛选和活性确认的强大工具。配体和蛋白质观察的NMR方法能够对多样化靶点进行高灵敏度的片段筛选，并获得令人满意的活性率。 第三，片段扩展的活性选择在FBDD中至关重要。 片段筛选通常会在多样化靶点中产生高活性率。配体效率（LE）通常是在活性选择过程中的一种“经验法则”，以反映片段-靶点相互作用是特异性的而非随机的。 此外，理解活性化合物的结合模式也是优先级选择的重要标准。因此，NMR、X射线晶体学和冷冻电镜等结构生物学工具在确定二元或三元复合物的结构中发挥着关键作用，从分子水平上确认靶点参与。 第四，片段库的迅速扩展对筛选工作量提出了巨大压力。 如今，已有包含数百万片段的库存库，如果没有大量时间和成本投入，很难筛选出高质量的活性化合物。 为了克服这一障碍，虚拟筛选等计算方法提供了一种互补解决方案，在湿实验室验证之前筛选超大型片段库。 另一方面，从片段筛选中获得的活性化合物可以为进一步的虚拟活性优先级提供信息，允许一个迭代的“计算-实验”循环，提高活性识别的成功率。 最后，片段扩展和连接子设计需要药物化学专业知识，以确保新合成的化合物有效地占据蛋白质结合位点。然而，人工驱动的过程本质上受到活性化合物数量增加和预测其与靶蛋白相互作用复杂性的限制。 因此，可以考虑利用人工智能分析大型数据集，预测蛋白质-配体相互作用，并通过自动片段连接和扩展设计化合物。 03 展望未来 展望未来，片段药物设计有潜力成为未来药物发现的关键驱动力。 分子生物学和生物信息学的最新进展将靶点空间扩展到RNA和RNA结合蛋白（RBPs），为超越传统蛋白质靶点的治疗干预提供了未开发的潜力。 例如，FDA批准的RNA剪接调节剂Risdiplam通过改变SMN2前mRNA的剪接，促进外显子7的包含，从而作为U1小核核糖核蛋白有效剪接其RNA靶点的增强剂。 然而，RNA和RBPs通常具有高度极性和灵活的结合位点，难以用传统方法靶向。FBDD凭借其识别小而弱结合片段的能力以及对潜在结合位点的广泛覆盖，为探索这些复杂靶点提供了一种高效方法。 此外，高分辨率的冷冻电镜结构正在阐明复杂的蛋白质/RNA结构，揭示用于合理药物设计的潜在结合位点。 基于人工智能的结构预测工具正在补充实验方法，以了解RNA的三级结构以及RNA和蛋白质之间的复杂结构。先进的分子建模技术提供了关于构象灵活性和配体诱导的结构变化的见解，以及可能为片段扩展或连接提供机会的潜在隐秘口袋。 多样化的片段库，包括共价弹头和特殊基团，正在扩展用于筛选的化学空间。实验和计算筛选方法的结合通过揭示新的可药物位点和提高活性率来增强活性识别。 最终，FBDD与新兴计算技术的协同作用使我们能够更深入地了解作用机制，使片段方法越来越强大和多功能。随着该领域的不断发展，FBDD有望解决历史上难以处理的靶点，如变构调节位点、蛋白质-蛋白质相互作用、RNA和RNA结合蛋白。将机器学习和人工智能整合到FBDD工作流程中，有望扩大规模并加速活性识别、优先级排序和优化，确保更高效的药物发现过程，以满足未被满足的医疗需求。

编者按：2025年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤分会（ASCO GU 2025）年会于2月13日~15日在美国旧金山举行，不仅展示了全球泌尿肿瘤诊疗前沿，也分享了中国学者的最新研究成果。肿瘤瞭望-泌尿时讯特邀复旦大学附属肿瘤医院卞晓洁教授分享团队入选ASCO GU大会的一项研究，这项II期临床试验探索了伴FGFR突变la/mUC患者的新型治疗方案。 研究介绍 研究背景 目前，许多转移性尿路上皮癌（mUC）患者因不耐受铂类化疗方案，亟需新的替代治疗方案。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在一定程度上改善了治疗效果，但仍有许多患者未能从中获益。研究表明，FGFR抑制剂通过改变肿瘤微环境、促进淋巴细胞侵入，能够改善肿瘤对ICIs的反应。Fexagratinib（Fexa, AZD4547）作为一种强效且具有选择性的FGFR抑制剂，已在具有FGFR突变的mUC患者中显示出抗肿瘤活性。替雷利珠单抗（Tislelizumab）是PD-1单克隆抗体，目前已在中国获批用于治疗mUC。这项II期研究（ABSK091-203，NCT05775874）旨在评估Fexagratinib与替雷利珠单抗联合治疗在拒绝或不耐受一线铂类化疗的FGFRa mUC患者中的疗效。 研究方法 患有转移性或不可手术切除的局部晚期尿路上皮癌（UC）的患者可入组本研究。患者接受口服Fexagratinib（80 mg BID）和静脉注射Tislelizumab（200 mg Q3W）治疗。FGFR3 mRNA过表达通过原位杂交（RNAscope）检测，FGFR3的激活突变或融合则通过二代测序（NGS）进行检测。主要终点为独立评审委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）。肿瘤评估的CT或MRI扫描从第1周第一天开始，在第1周至第18周中每6周进行一次，之后每9周进行一次。 研究结果 截至2024年8月10日，共有26名患者接受了Fexagratinib与替雷利珠单抗联合治疗，大多数患者未接受过治疗，26名患者中有57.7%为男性。9名患者确认存在FGFR3突变或融合，24名患者存在FGFR3过表达。在22名具有可评估PD-L1状态的患者中，86.4%的患者PD-L1检测结果为阴性（CPS<10）。在疗效方面，在24名可评估患者中，9例（37.5%）获得了部分缓解（PR）。在具有FGFR3过表达但无突变融合的可评估患者中，ORR为37.5%（6/16）。治疗的中位无进展生存期（mPFS）为5.3个月（95%CI: 2.7-8.2），中位缓解持续时间（mDoR）为5.9个月（95%CI: 3.7, NA）。至数据截止日期，有4名患者仍在接受治疗。 Fexagratinib与替雷利珠单抗联合治疗的安全性总体可控。46.2%的患者出现了3级及以上的治疗相关不良事件（TRAEs），大多数TRAEs在中断治疗后消失。23.0%的患者出现免疫相关不良事件。除一例眼部疾病外，没有其他TRAEs导致治疗中断，且无治疗相关死亡病例报道。 研究结论 Fexagratinib联合替雷利珠单抗的一线治疗在耐受性方面表现良好，安全性特征与既往两种药物的报道一致，总体毒性可控。联合疗法在FGFR3过表达且无突变融合或PD-L1阴性的mUC患者中疗效显著，同时可能对于FGFR3 mRNA过表达合并FGFR3基因突变的患者提供更大获益（目前需要进一步的研究验证）。 专家点评 尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC）是起源于尿路上皮的一种多源性的恶性肿瘤，是最常见的泌尿系统肿瘤。对于无法接受根治性手术治疗的局部晚期或转移性UC患者，既往铂类化疗是一线标准治疗方案。CheckMate-901研究进一步证明了将纳武利尤单抗加入吉西他滨/顺铂化疗作为晚期UC的一线治疗的获益，纳武利尤单抗组的ORR升高至57.6%，中位OS为21.7个月。Nectin4-ADC与PD-1的联合治疗方案亦展现出优异的临床获益，与含铂化疗相比，EV-302研究中维恩妥尤单抗（Enfortumab Vedotin）联合帕博利珠单抗的联合疗法的中位OS为31.5个月（95% CI: 25.4-NR），而化疗的中位OS为16.1个月（95% CI:13.9-18.3），联合用药的中位PFS为12.5个月（95% CI:10.4-16.6），而化疗的中位PFS为6.3个月（95% CI:6.2-6.5）。在Fexagratinib联合替雷利珠单抗治疗的FGFRa mUC患者（不耐受或一线铂类化疗）的II期研究中，入组的26例患者中，24例存在FGFR3过表达，治疗的中位无进展生存期（mPFS）为5.3个月（95%CI: 2.7-8.2），中位缓解持续时间（mDoR）为5.9个月（95%CI: 3.7, NA）。该项研究与厄达替尼上市研究入组的突变比例并不相同，厄达替尼治疗mUC的研究中提示FGFR3突变的患者相对于融合的患者存在更高的肿瘤缓解率。 对于一线化疗失败患者的首选治疗是以PD-1/L1抑制剂为代表的免疫治疗，但ORR不足30%。抗体偶联药物及靶向治疗也为尿路上皮癌一线化疗失败的患者提供了治疗选择，维恩妥尤单抗、维迪西妥单抗和厄达替尼在NCCN和/或CSCO指南中被列为二线治疗选择。EV301研究显示局部晚期或转移性UC患者在铂类和抗PD-1/PD-L1治疗后接受维恩妥尤单抗治疗的ORR为44%。人表皮生长因子受体2（HER2）的过度表达通常与UC的肿瘤进展和不良预后相关。在一组经过至少一次系统性化疗的、HER2阳性晚期UC（免疫组织化学3+或2+）患者中，维迪西妥单抗展示出的ORR为50.5%，PFS为5.9个月。在FGFR突变的患者中，厄达替尼基于一项II期研究结果在美国获得了加速批准，该研究显示厄达替尼的ORR达到40%，无进展生存期为5.5个月，进一步的分析显示74例存在FGFR3突变的患者中36例存在肿瘤缓解，ORR为49%，而25例存在FGFR2/3融合的患者中ORR为16%。无论是靶向治疗还是ADC的治疗，对于获益人群的筛选还需要进一步细分，能够使患者有着更高的获益率、更长久的获益时间。 参考文献 上下滑动查看更多内容 [1]   Gavine P, Mooney L, Kilogour E, et al. AZD4547: An orally bioavailable, potent, and selective inhibitor of the fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase family[J/OL]. Cancer Research, 2012, 72(8): 2045-2056. [2]   Hao L, Fang J, Xu R, et al. Significance of the FGFR3 mutation in Chinese patients with bladder cancer[J/OL]. Translational Andrology and Urology, 2023, 12(5): 761-769. [3]   Li R, Linscott J, Catto J, et al. FGFR Inhibition in Urothelial Carcinoma. European Urology, 2025, 87(2): 110-122. [4] Nadal R, Bellmunt J. Management of metastatic bladder cancer. Cancer Treatment Reviews, 2019, 76: 10-21. [5] Lopez- Beltran A, Cimadamore A, Blanca A, et al. Immune checkpoint inhibitors for the treatment of bladder cancer. Cancers, 2021, 13(1): 131. [6] Kacew A, Sweis RF. FGFR3 Alterations in the Era of Immunotherapy for Urothelial Bladder Cancer Frontiers in Immunology, 2020, 11: 575258. [7] Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer. N Engl J Med, 2024, 390(10):875-888.  [8] van der Heijden MS, Sonpavde G, Powles T, et al. Nivolumab plus Gemcitabine-Cisplatin in Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2023, 389(19):1778-1789. [9] Powles T, Rosenberg JE, Sonpavde GP, et al: Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2021, 384:1125–1135. [10] Sheng X, Wang L, He Z, et al: Efficacy and Safety of Disitamab Vedotin in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Combined Analysis of Two Phase II Clinical Trials. J Clin Oncol, 2024, 42:1391–1402. [11] Loriot Y, Necchi A, Park SH, et al: Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med, 2019, 381(4):338-348. 卞晓洁 教授 复旦大学肿瘤学博士、博士后，副主任医师 泌尿肿瘤综合治疗组组长、泌尿肿瘤临床研究组组长 加拿大UBC前列腺中心访问学者 CSCO前列腺癌诊疗指南编委 CPCC晚期前列腺癌中国专家共识审定专家 CUA 睾丸癌指南编委 长期从事泌尿系统肿瘤多学科综合治疗的临床和基础研究工作，擅长前列腺癌、膀胱癌、肾癌等肿瘤的综合治疗及新药临床研究 （来源：《肿瘤瞭望-泌尿时讯》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。