挑下癌细胞不死护身符，历史首款端粒酶抑制剂药物问世

2024-06-28

寡核苷酸

医药开发的过程中同样可以充满艺术气息，表现出“反者，道之动”的魅力。一款首创新药就是这样在保护细胞与杀死细胞之间实现了完美“横跳”。 Part.1 首款端粒酶抑制剂药物问世 “保护端粒”曾经承载着人们追求“抗衰老”的梦想。2009 年，三名美国科学家因发现端粒酶保护染色体而获得诺贝尔奖。如今，具有潜在抗衰老功能的端粒酶却成为了首创新药Rytelo的靶点。端粒酶在许多恶性干细胞和祖细胞中上调，使其持续且不受控制地增殖，并推动肿瘤生长和进展。在90%多种人类癌症中采集的活检样本中已发现过度表达的端粒酶。血液系统恶性肿瘤的端粒酶活性增加，使得它从“长生不老”的承载体变成了肿瘤学中的关键分子靶点。首款端粒酶抑制剂（telomerase inhibitor）telomerase inhibitor）在2024年的第二季度成功获批。实现这一历史性成功的是成立于34年前的Geron。他们的首创新药端粒酶抑制剂Rytelo (imetelstat) 已经获得了针对骨髓增生异常综合征 (MDS)的FDA批准。Rytelo 适用于患有低风险至中等风险 MDS 和输血依赖性贫血的成年人，这些患者对红细胞生成刺激剂 (ESA) 无效、失去反应或不适合使用。 Part.2 端粒酶抑制剂的突破点：骨髓增生异常综合征在正常人体中，造血干细胞（blood stem cell，未成熟血细胞）可能变成淋巴干细胞（lymphoid stem cell）或骨髓干细胞（myeloid stem cell）。淋巴干细胞变成白细胞。骨髓干细胞则变成三种成熟血细胞：红细胞（Red blood cells，将氧气和其他物质输送到身体的所有组织）、血小板（Platelets，形成血凝块以止血）、粒细胞（Granulocytes，帮助抵抗感染和疾病的白细胞）（图1）。图1. 血液干细胞发育过程示意图。（图片来源：Terese Winslow）骨髓增生异常综合征（MDS）是一组癌症。在患者体内，血液干细胞（未成熟细胞）不会在骨髓中变成成熟的红细胞、白细胞或血小板。在某些血液疾病中，血液干细胞在骨髓中无法正常分化成成熟的红细胞、白细胞或血小板。那些无法正常发挥作用的原始细胞，常常在骨髓中死亡，或者在进入血液后不久死亡。这会使健康的白细胞、红细胞和血小板在骨髓中形成的空间减少。当健康血细胞减少时，可能会发生感染、贫血或容易出血。MDS 患者有感染风险，需要输注红细胞，这会带来额外的风险并降低生活质量。MDS 患者可能会出现器官衰竭和心血管问题。有些患者需要进行骨髓移植。 Part.3 端粒酶抑制剂药物的前世今生 Rytelo（imetelstat）从分子模态的角度来看是一款寡核苷酸（oligo nuceloptide）类药物。它可以与端粒酶结合以抑制其活性。端粒（telomere）是位于染色体末端的一种由六个核苷酸组成的重复序列，可防止染色体长度过早缩短（图2）。端粒每次分裂都会缩短约 50-200 个碱基对，当它们达到极短的长度（称为海弗利克极限Hayflick limit）时，细胞就会发生端粒危机，引发衰老和凋亡。端粒长度的一个关键调节器是端粒酶（telomerases），它是一种核糖核蛋白复合物。端粒酶通过添加TTAGGG重复序列到染色体末端来抵消端粒缩短的效应（图2），从而维持染色体的完整性和细胞的稳定性。它在胚胎发育过程中高度活跃，但在成年人体内大多数体细胞中活性较低。端粒酶的异常活跃可能是癌细胞无限增殖的一个重要因素。肿瘤细胞通过增加端粒酶活性或通过其他机制延长端粒长度来避免衰老和凋亡，因此端粒酶成为癌症研究的一个重要目标。图2. 端粒（telomere）结构和端粒酶（telomerase）作用示意图。（图来源：Geron）药物开发商长期以来一直认为端粒酶靶向药物在癌症和衰老相关疾病方面具有广泛的潜力，但这些药物的转化过程则一直充满挑战。 Geron的 imetelstat（以前称为 GRN163L）在过去 20 年中已在至少 20 次临床试验中进行了测试，适应症包括乳腺癌、肺癌、脑癌、和血液癌症。但Geron 最终将研究范围缩小到骨髓增生异常综合征。恶性造血祖细胞在患者的骨髓中过度生长。造血祖细胞原本是正常的造血系统中的前体细胞，由造血干细胞分化而来，具有分化为各种血细胞的潜力，但由于突变或其他病理改变，它们变成了恶性细胞，导致某些类型的血液系统癌症。这些细胞通常具有高端粒酶活性，有助于它们实现复制和克隆优势。临床前研究表明，与对照组相比，骨髓增生异常综合征患者的白细胞端粒较短，端粒酶活性较高。Geron 认为，端粒酶抑制剂可以缩短恶性细胞端粒并导致其凋亡，通过这种机制可以治疗骨髓增生异常综合征患者。Imetelstat可以通过杀死导致疾病进展的发育不良干细胞和祖细胞起作用。 Imetelstat的临床研究Imerge针对178 名依赖输血的低风险或中等风险 MDS 患者进行，主要终点是治疗后至少连续 8 周未接受红细胞输血的患者比例。40% 的 imetelstat 接受者达到了这一目标，而安慰剂接受者只有 15%。28% 的 imetelstat 试药者至少 24 周不接受红细胞输血，而安慰剂接受者只有 3%。由于疗效不足、不良事件、疾病进展或其他原因，治疗组 (77%) 和安慰剂组 (75%) 的停药率都很高。与 imetelstat 相关的最常见副作用是中性粒细胞减少症和血小板减少症。在临床研究中， imetelstat 组患者的这些并发症的发生率高于安慰剂组的患者。对于 Geron 来说，Rytelo的问世是一条充满挑战的道路，它在获得了 FDA 肿瘤药物咨询委员会12 比 2 的投票支持后得到了FDA的上市许可。获得批准后，Geron 的股价上涨了22%。Geron 将 47 mg单剂量Rytelo的标价设定为 2471 美元，188 mg单剂量 Rytelo为 9884 美元。剂量由患者的体重决定。分析师预期Rytelo的峰值销售额将超过10亿美元。 Part.4 端粒酶抑制剂的未来发展前景端粒酶抑制剂在医学研究和应用中具有广阔的前景，特别是在癌症治疗、抗衰老、再生医学和端粒相关疾病等领域。 1 癌症治疗肿瘤靶向治疗：端粒酶在多种癌症（如乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌等）中均有高表达，通过抑制端粒酶可以有效限制这些癌细胞的增殖。端粒酶抑制剂有望减少癌症的复发和转移风险，因为许多复发和转移的癌细胞依赖端粒酶维持其不死性。Imetelstat 的治疗骨髓纤维化和急性髓系白血病的试验正在进行中。联合治疗：结合端粒酶抑制剂与传统化疗和放疗方法，能够增强治疗效果，减少癌细胞的存活率，提高患者的生存率。端粒酶抑制剂与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合使用，有望提高免疫治疗的效果，增强患者的免疫反应。 2 抗衰老研究延长寿命：通过调控端粒酶活性，可以延缓细胞端粒的缩短速度，从而延缓细胞衰老，提高机体的整体健康状态。改善老年疾病：端粒酶抑制剂有望在治疗与衰老相关的疾病（如阿尔茨海默病、心血管疾病、骨质疏松等）中发挥作用，延缓这些疾病的进展。 Part.5 端粒相关疾病治疗端粒长度异常会导致一些罕见的遗传性疾病，端粒酶抑制剂有望通过调控端粒长度，治疗这些疾病。例如骨髓衰竭和肺纤维化，这些疾病与端粒功能障碍有关，通过端粒酶抑制剂，可以改善病情，延长患者寿命。端粒酶属于一种逆转录酶。端粒酶主要由端粒酶逆转录酶（TERT）、端粒酶RNA组件（TERC）和相关多蛋白复合物组成。从机制角度来看，端粒酶抑制剂的开发可以从以下角度开展：直接抑制端粒酶活性：化学小分子或核酸类抑制剂直接与TERT或TERC结合，阻止其催化活性。扰乱端粒酶复合物的组装：干扰TERT与TERC或其他必需蛋白质的相互作用，破坏端粒酶的功能性复合物。诱导端粒结构的变化：例如，使用G-四链体稳定剂来改变端粒的结构，从而阻止端粒酶的接近和作用。从模态角度来看，小分子、反义寡核苷酸和核酶可以作为端粒酶抑制剂开发的药物模态。在临床应用上，端粒酶抑制剂既可作为单药使用，也与传统化疗、放疗或靶向治疗药物联合使用，增强疗效，减少耐药性的产生。甚至可以基于患者端粒酶活性和端粒长度开发个体化治疗策略。开发端粒酶抑制剂肿瘤疗法的挑战体现在以下几个方面：选择性与毒性：确保端粒酶抑制剂对癌细胞具有高度选择性，同时最小化对正常干细胞和其他快速增殖细胞（如造血细胞和胃肠上皮细胞）的影响。耐药性：长期使用端粒酶抑制剂可能导致癌细胞通过替代机制发展耐药性，需要开发组合疗法或多靶点策略来克服这一问题。药物递送：有效递送端粒酶抑制剂到肿瘤部位，同时维持足够的药物浓度，以实现最大疗效和最小副作用。端粒酶抑制剂在肿瘤学疗法开发中展示了广阔的前景，通过抑制癌细胞端粒酶活性，阻止其无限增殖，提供了新的治疗策略。尽管在选择性、耐药性和药物递送方面面临挑战，但通过多学科的研究和创新，端粒酶抑制剂有望成为未来癌症治疗的重要组成部分，为患者提供新的治疗选择和希望。未来的研究和临床试验将进一步揭示其潜力和实际应用价值。 Ref. Myelodysplastic Syndromes Treatment (PDQ®)–Patient Version. National Cancer Institute. Retrieved on 16. 06. 2024. Patnaik, M. M. Telomerase inhibition in haematological neoplasms—are we ready for primetime? The Lancet. 2024, 403, 220-222. Mullard, A. FDA approves first telomerase inhibitor. Nature Review Drug Discovery. 14. 06. 2024. Telomerase inhibition in hematologic malignancies. Geron Press Release. Retrieved on 16. 06. 2024. Rossiello, F. et al. Telomere dysfunction in ageing and age-related diseases. Nat Cell Biol. 2022, 24, 135–147. End 声明：本公众号所有发文章(包括原创及转载文章)系出于传递更多信息之目的，且注明来源和作者。本公众号欢迎分享朋友圈或大群，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载/商务/投稿 | 联系微信 wfj_GM 商务合作稿件征集点击了解详情往期回顾 1 5月| 20家药企裁员（附名单） 2 18亿美元，ADC又出海! 宜联生物宣布新授权 3 2024 ASCO| 默沙东/科伦 TROP2 ADC、信达、礼新 CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC数据公布