围猎「司美格鲁肽」

2024-02-20

财报临床2期高管变更临床1期ASH会议

2023 年，默沙东 K 药虽以 250 亿美元销售额问鼎了「全球药王」宝座，却仍面临着不小的竞争压力。对药王宝座垂涎欲滴的，还有当下热门的 GLP-1 药物。例如，诺和诺德的司美格鲁肽，既是 GLP-1 药物领域的「药王」，也是下一任「全球药王」的最有力竞争者。要知道，K 药从百亿美元大关到突破两百亿美元门槛，用了 3 年时间，而司美格鲁肽仅仅只用了 1 年，销售额就从 2022 年的 109 亿美元增至 2023 年的 212 亿美元。不过，司美格鲁肽的冲击药王之路也并不平坦，遭到了礼来、辉瑞、信达生物等海内外药企的「围猎」。司美格鲁肽，能否成为下一任「全球药王」？司美格鲁肽之所以能在上市后快速打开市场、销售额不断攀升，主要是由于疗效出色、患者体验度良好，且剂型不断创新、持续推广新适应症。近年来，司美格鲁肽已成长为诺和诺德的核心产品，共有三个商品名，分别为治疗 2 型糖尿病的降糖针 Ozempic、减重针剂 Wegovy、治疗 2 型糖尿病的口服片 Rybelsus。2023 年，司美格鲁肽表现十分亮眼，实现销售额 1458 亿丹麦克朗（约 212 亿美元），同比增长 89%；其中，Ozempic（T2D，注射）、Rybelsus（T2D，口服）、Wegovy（减重，注射）销售额分别约为 138.4 亿美元、27.1 亿美元、45.3 亿美元，同比增长 60%、66%、407%。可见，Wegovy 减重适应症在短时间里迅速实现了销售放量，市场潜力巨大。2018-2023 年司美格鲁肽销售额（按年度，亿丹麦克朗）来自：诺和诺德财报，wind，国联证券研究所司美格鲁肽之所以是下一任「全球药王」的最有力竞争者，除了 2023 年总销售额接近「现任药王」K 药以外，诺和诺德还在全球范围内持续推进司美格鲁肽超 20 项适应症进展，包括心血管疾病、心力衰竭、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肾病和阿尔茨海默病等，且大部分临床进度已处于 Ⅱ 期及以上临床阶段，预计关键临床数据将于 2024-2025 年陆续读出。例如，在肝病研究的 II 期试验（NCT02970942）中，司美格鲁肽表现良好。研究结果显示，在未发生纤维化恶化的情况下，3 种剂量（0.1 mg、0.2 mg 和 0.4 mg）的司美格鲁肽均对 NASH 的消退有显著改善，其中在 0.4 mg 组中受试者 NASH 消退比例显著高于安慰剂组（59% vs 17%，P<0.001），且受试者出现肝纤维化恶化的比例仅占 5.8%，显著低于安慰剂组的 21.4%。此外，为了解决司美格鲁肽等重磅产品产能供不应求的问题，诺和诺德计划斥资 165 亿美元收购 CDMO 巨头 Catalent。基于以上种种因素，司美格鲁肽或将有望成为下一任「全球药王」。但在此之前，司美格鲁肽得打赢「围猎战」。毕竟面对巨额的市场蛋糕，全球药企早已垂涎欲滴，纷纷下场入局 GLP-1 药物。当前，据 Insight 数据库显示，全球已获批上市的 GLP-1 药物（含 1 类新药、改良新、生物类似药）已有 17 款，司美格鲁肽的压力不小。尤其在国内，已有 7 款司美格鲁肽生物类似药处于 Ⅲ 期临床，布局者包括丽珠集团、华东医药、正大天晴等，市场竞争激烈。全球 GLP-1 药物围猎，礼来、信达、石药……继糖尿病领域后，GLP-1 药物在减重适应症上的竞争也愈发激烈。据 Insight 数据库，全球已有 74 款 GLP-1 药物（1 类新药；减重适应症）进入临床阶段，其中处于临床 Ⅲ 期及申报/获批上市阶段的有 13 款，涉及企业包括礼来、信达生物、石药集团、仁会生物等。全球 III 期及以上临床阶段 GLP-1 药物（1 类新药；减重适应症）来自：Insight 数据库网页版（下文如无特殊标注，为同一来源）礼来是诺和诺德的强悍竞争对手，拥有已上市的 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂替尔泊肽（Tirzepatide），以及 Orforglipron、Retatrutide 等多款潜在重磅药物。其中，替尔泊肽于 2022 年获批治疗糖尿病（商品名：Mounjaro），上市后快速放量。2023 年，Mounjaro 实现销售额 52 亿美元，其中单四季度实现收入 22 亿美元，环比增长 57%。2023 年 11 月，替尔泊肽减重适应症获 FDA 批准（商品名为 Zepbound），正式与司美格鲁肽一较高下。据礼来财报，Zepbound 仅用不到两个月的时间即实现销售额 1.76 亿美元。这都得益于其优异的疗效，根据此前披露的临床数据，替尔泊肽减重效果优于司美格鲁肽。对此，有华尔街投资银行 Cowen 的分析师表示，替尔泊肽很可能在五年内成为销售额最高的减肥药。面对如此威势，诺和诺德自然不会坐以待毙，启动了复方司美格鲁肽 Cagrisema 头对头替尔泊肽针对减重适应症的 III 期研究。礼来的反击力度更加凶猛，不仅布局了依从性更好、已进入 Ⅲ 期临床的口服减肥药 Orforglipron，还有减重效果更优的三重激动剂 Retatrutide 在研发当中，Ⅱ 期临床结果显示，48 周平均减重达到 24.2%。不仅如此，礼来还针对替尔泊肽布局了包括 NASH、慢性肾病、心血管风险等在内的多种适应症，将在新的疾病领域与诺和诺德继续比拼。替尔泊肽全球项目开发进度甘特图此外，辉瑞口服减肥药 Danuglipron、阿斯利康/诚益生物口服 GLP-1RA 激动剂 AZD5004（ECC5004）和安进 AMG133（Maridebart cafraglutide/MariTide）等潜在重磅药物，也是司美格鲁肽的强悍竞争者。其中，安进 AMG133 是一款抗体类融合蛋白，以 GIPR 抑制性抗体融合 GLP-1，在激活 GLP-1R 的同时抑制 GIPR；不仅给药频率更低（每月一次），疗效优异（高剂量组治疗 12 周减重 14.5%），且停药后仍可维持减重效果。国内市场方面，也有不少司美格鲁肽的挑战者。例如，信达和礼来合作开发的玛仕度肽（IBI362），是全球首款报上市的 GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂，于 2023 年 12 月启动了头对头司美格鲁肽治疗早期 2 型糖尿病合并肥胖患者的 III 期临床试验（详见 Insight 往期报道>>>头对头司美格鲁肽！信达「玛仕度肽」启动减重 III 期临床）。本月初，玛仕度肽的上市申请获 NMPA 受理，用于治疗肥胖症患者，预计将于 2024 年底或 2025 年初获批上市。II 期临床结果显示：玛仕度肽 9 mg 组 48 周减重 18.6%，疗效显著；而在中国超重或肥胖成人受试者中的首个 III 期临床研究（GLORY-1）此前也已达到主要终点。玛仕度肽 48 周较重效果对比来自：公司公告另外，众生药业研发的 GLP-1/GLP 受体双重激动剂 RAY1225，属于长效 GLP-1 类药物，半衰期约为替尔泊肽的 2 倍，未来有望实现 2 周给药一次。本月 12 日，众生药业在 ClinicalTrials.gov 平台上，登记启动了 RAY1225 治疗 2 型糖尿病、肥胖患者的两项 II 期临床。除糖尿病、减重领域外，一些药企还布局了针对 NASH 的 GLP-1 药物管线，在新的疾病领域围猎司美格鲁肽，包括默沙东、辉瑞、石药集团等。增肌减脂新靶点或成 GLP-1 搭档，来凯医药、翰森制药…开辟新蓝海GLP-1 虽被称为「减肥神药」，但仍存在局限性，如停药反弹、患者需长期服药等。有研究表明，司美格鲁肽受试者减掉的体重中近 40% 为肌肉。而肌肉流失会增加患心血管、骨质疏松症等疾病的风险。因此，使用 GLP-1RA 后避免肌肉流失成为新的潜力方向。这就使得增肌减脂新靶点药物应运而生，成为 GLP-1RA 搭档，包括肌肉生长抑制素（MSTN）抑制剂、艾帕素领域（ActRII 受体和 apelin 受体靶点）。其中，激活素 II 型受体（包括 ActRIIA/ActRIIB）相关通路参与脂肪堆积和肌肉萎缩，ActRII 单抗通过阻断 ActRII 信号可同时减少脂肪堆积并促进肌肉增加，解决痛点问题。据 Insight 数据库，截至 2023 年 9 月底，处于临床开发阶段的激活素信号通路抑制剂候选药物有 7 种，开发适应症包括肺动脉高压、肥胖、骨纤维化、骨质疏松等。靶向激活素信号通路的临床阶段候选药物来自：Insight 数据库，长城证券产业金融研究院例如，礼来以 19.25 亿美金收购了 Versanis 公司，将其 ActRIIA/B 单抗 Bimagrumab（Bima）纳入囊中。而 Bimagrumab 的显著特点就在于：只减脂肪、不减肌肉。Bimagrumab 的原研为诺华，Versanis 于 2021 年 8 月以 7000 万美元拿下该药，并推进临床开发。目前，Bimagrumab 联用司美格鲁肽治疗肥胖症的 Ⅱb 临床 BELIEVE 研究已完成患者入组，顶线数据有望于 2024 年读出。据 Ⅱ 期试验数据显示，Bimagrumab 相比安慰剂表现出优异的减重控糖且肌肉量稳定的结果（第 48 周时全身脂肪量，治疗组和对照组分别为-20.5% 和-0.5%；瘦体重 3.6%vs-0.8%；Hb1Ac 水平-0.76%vs0.04%；体重-6.5%vs-0.8%）。国内药企方面，来凯医药、翰森制药也看中 ActRII 受体靶点的市场前景。其中，来凯医药自主研发了全球首创的 ActRIIA 单抗 LAE102，具有潜在强效及高选择性（仅靶向 ActRIIA），有望用于增肌减脂和抗肿瘤等适应症，相较于 Bimagrumab 有望提升安全性，正在中美两地申报的临床试验申请均已获批。翰森制药则通过 License in 模式进行布局，于 2021 年 12 月从 Keros 公司引进了 KER-050 在中国的独家权益。根据协议，Keros 将收到 2000 万美元的预付款，并有望获得高达 1.705 亿美元的开发和商业里程碑付款，以及产品净销售额的分级特许权使用费。据公开资料显示，KER-050（HS-20106）是一种「工程化的配体捕获体」，目前正在开展用于治疗骨髓增生异常综合征和骨髓纤维化患者的无效造血临床试验。结语一边是礼来、信达生物等海内外药企携 GLP-1 重磅药物奋力直追，一边是来凯医药、翰森制药等研发增肌减脂新药，从不同路线围猎司美格鲁肽。为了冲击下一任「全球药王」宝座，以及打赢市场围猎战，诺和诺德针对司美格鲁肽做了不少动作，包括提高产能、开展头对头试验等。可以预见，一场大战即将打响。参考文献：1. 各家公司财报、公告、官网；2. 《20240217-医药生物行业专题研究：如何看待诺和诺德计划收购 Catalent？》，国联证券；3. 《打败减肥药的魔法》，瞪羚社，2024-02-17；4. 浙商证券、中国银河证券、中信建投证券、长城证券研报；封面来源：站酷海洛 Plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！