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肿瘤
免疫治疗潜力靶点VISTA研究进展
2023-06-21
·
药渡Daily
免疫疗法
疫苗
关键词VISTA;研究进展;免疫抑制剂靶点免疫检查点是指一类由免疫细胞产生、负责调控免疫应答持续性与免疫耐受的信号通路分子,通过刺激性或抑制性调控免疫细胞活化,在
自身免疫病
以及
癌症
免疫监控中发挥作用。免疫检查点抑制剂能够阻断
肿瘤
引发的免疫抑制(逃逸),目前靶向
PD-1
/
PD-L1
,
CTLA-4
的抗体在已在几种类型的
癌症
阻断免疫治疗中获得了激动人心的临床成功。关于
VISTA
T细胞活化的V结构域Ig抑制因子(VISTA)是一个潜力免疫抑制剂靶点,它是一种表达在造血系大多数细胞亚群上的免疫调节受体,与
CTLA-4
、
PD-1
/
PD-L1
一样同属于B7家族分子。VISTA与
PD-L1
具有较高的同源性,但作用机制不同。VISTA以组成型表达于初始T细胞(Naïve T-cell),能独立抑制T细胞活化以维持T细胞静息状态。研究发现,—部分免疫阻断治疗耐药性案例中
VISTA
表达显著上调,可能是
VISTA
迫使T细胞进入静息状态而导致本该在T细胞活化阶段或效应阶段发挥作用的靶向抗体失去了“用武之地”。与外周淋巴结相比,
VISTA
在
肿瘤
微环境 (TME) 中的骨髓来源抑制细胞(MDSCs) 中更丰富,在TME低氧环境下
VISTA
表达显著上调,可减少
TLR
信号传导和细胞迁移,通过重编程髓细胞减少
TNF-α
等促炎细胞因子、增加
IL-10
等抗炎介质来促进髓细胞免疫抑制功能;通过促进由激活诱导的T细胞死亡来提高外周免疫耐受。临床前研究发现,敲除
VISTA
基因或用抗体阻断
VISTA
会大大上调T细胞介导的抗
肿瘤
免疫力,导致抗原特异性T细胞显著扩增、对T细胞受体和细胞因子刺激产生更强的响应,免疫耐受性降低。可能由于单一阻断
VISTA
通路虽然能解除对初始T细胞的抑制,但在T细胞致敏和效应阶段还有其他免疫检查点能发挥抑制作用,大多数描述有效 VISTA治疗模型都依赖于组合方法。进一步的研究也证明多靶点联合治疗在多个阶段阻断对T细胞的免疫抑制可能是更为理想
VISTA
抑制剂开发策略:在
CT26结肠癌
CT26
结肠癌小鼠模型中的靶向
VISTA
和
PD-L1
联合治疗导致所有治疗小鼠的
肿瘤
消退和长期存活,与任一单一疗法形成鲜明对比;
B16荷瘤
小鼠经低剂量(250rads)照射和4剂量
GM-CSF
分泌细胞疫苗(GVAX)处理后,用
VISTA
和
PD-L1
单抗联合治疗显示出显著的生存优势和
肿瘤
根除率。此外,
VISTA
是负责调控T细胞对自身抗原免疫反应的关键。多项动物实验表明,
VISTA
可抑制免疫细胞活化增殖,减少
炎症
介质的释放,缓解多种
自身免疫性疾病
。因此,
VISTA
还被认为是一种潜在的免疫治疗靶点。
VISTA
靶点研究进展目前,全球还没有针对
VISTA
靶点的抑制剂获批上市,但已出现多款在研药物,详见下表。其中KVA12.1进展较快,已进入2期临床。
Curis
公司拥有两款VISTA靶向药,即
CI-8993
和
CA-170
。全球部分在研
VISTA
靶向药来源:药渡数据
KVA12123
是潜在的BIC
VISTA
阻断免疫疗法。在临床前模型中,
KVA12123
在冷
肿瘤
中显示出很强的单药疗效,并且与其他检查点抑制剂联用时可互补疗效。在临床前毒理学研究中,
KVA12123
耐受性良好,导致
细胞因子释放综合征 (CRS)
的
IL-6
和
TNF-α
水平无变化。2022年10月,
Kineta
与
默沙东
达成研究合作协议,开发
KVA12123
/
Keytruda
(
Pembrolizumab
)组合疗法治疗
晚期实体瘤
。
CA-170
是一种选择性
PD-L1/VISTA
靶向口服小分子肽类双重拮抗剂。临床前研究显示:
CA-170
在多种
肿瘤
模型中表现出了类似抗
PD-1
或
VISTA
抗体的抗
肿瘤
作用。2019年EMSO上公布的
CA-170
治疗多种类型
肿瘤
(包括
头颈部鳞状细胞癌
,
非鳞非小细胞肺癌(nsNSCLC)
,
MSI-H阳性实体瘤
和
霍奇金淋巴瘤
)的2a期临床数据显示:
CA-170
显示出良好的安全性和有效性,总体临床获益率 51.8%,其中nsNSCLC的临床获益率>70%。
CI-8993
是一种拮抗VISTA的、具有活性Fc的单克隆IgG1κ抗体。临床前研究表明,
CI-8993
能增加外周
肿瘤
特异性T细胞数量,增强TME中
肿瘤
反应性T细胞的浸润、增殖和效应功能;可通过减少髓源性免疫抑制单核细胞和粒细胞、增加TME中活化DC细胞来改变TME的抑制特征,从而增强T细胞介导的免疫反应。该药最初由
ImmuNext
和
Janssen
合作开发,但由于1期临床试验中1位患者出现了与
细胞因子释放综合征
相关的短暂剂量限值副作用,
强生
终止了该研究,后来
Curis
从
ImmuNext
获得
CI-8993
用于
癌症
治疗的开发和商业化独家授权。
W0180
是皮尔法伯研发团队开发的VISTA靶向单抗,体外实验表其刺激NK细胞增殖并诱导NK细胞和单核细胞激活细胞因子,促进T细胞活化。临床前研究表明,在非人类灵长类动物中
W0180
单抗单一输注治疗可潜在地产生针对外源性抗原的特异性
CD8
+ T细胞反应,有效增强
CD8
+ T细胞对
肿瘤
抗原的活性。
HMBD-002
是
Hummingbird Bioscience
开发的第一个不依赖Fc的
IgG4
型拮抗性抗
VISTA
单克隆抗体,可阻断
VISTA
与潜在配体间的相互作用,解除对T细胞活性的抑制,在小鼠模型中促使TME向抗
肿瘤
表型重塑,向以
Th1
/Th17反应为特征的促炎性表型的明显转变,在临床前
结直肠癌
、
肺癌
和
乳腺癌
的人源化小鼠
癌症
模型中表现出对
肿瘤
生长的有效抑制。值得一提的是,
HMBD-002
由AI指导开发,靶向
VISTA
特有C-C'环上一个保守的特定功能表位。
PMC-309
是一种新型抗VISTA抗体。2022年12月,
PharmAbcine
与
MSD
达成临床合作协议,联合开发
PMC-309
/
Keytruda(Pembrolizumab)
组合疗法。
SNS-101
是
Sensei Biotherapeutics
开发的一种条件激活的单克隆IgG1抗体,旨在低pH
肿瘤
微环境中选择性地阻断VISTA检查点。临床前研究表明,
SNS-101
作为单一疗法具有抑制
肿瘤
生长的潜力,可显著增强
PD-1
阻断剂的抗
肿瘤
作用,并降低
细胞因子释放综合征
的风险。
Sensei Biotherapeutics
计划评估SNS-10作为单一疗法或与再生元的
PD-1
抑制剂Cemiplimab联合使用作为
实体肿瘤
患者的一种新疗法。SG7是
斯坦福大学
研究人员用酵母表面展示设计构建的一种拮抗性
VISTA
抗体,与人类、小鼠食蟹猴
VISTA
具有高亲和力,与VSTB112竞争
VISTA
结合,可阻断
VISTA
与
PSGL-1
和
VSIG3
蛋白的相互作用并抑制其功能。在小鼠实验中,SG7可在多种同系小鼠模型中减缓
肿瘤
生长(与抗
PD-1
联合使用),抑制
VISTA
并帮助恢复正常T 细胞活化。总结作为
肿瘤
和
自身免疫性疾病
治疗的一个潜力靶点,当前VISTA靶点药物的开发更趋向于治疗
肿瘤
。上述药物均是
VISTA
抑制剂,从其进展来看,在研
VISTA
抑制剂多与
PD-1
单抗联合来治疗
肿瘤
。期待未来VISTA靶点可以像
PD-1
/
PD-L1
、
CTLA-4
等免疫抑制剂靶点一样在
肿瘤
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机构
Curis, Inc.
Kineta, Inc.
Merck Sharp & Dohme Corp.
[+7]
适应症
霍奇金淋巴瘤
肺癌
结肠癌
[+9]
靶点
PD-1
PDL1
CTLA4
[+10]
药物
莫拉司亭生物类似药(Reliance GeneMedix Ltd.)
Onvatilimab
CA-170
[+8]
标准版
¥
16800
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