Molgramostim biosimilar(Reliance GeneMedix Ltd.)

摘要：癌症疫苗作为免疫治疗的关键组成部分，分为预防性和治疗性两类。预防性疫苗（如HPV和HBV疫苗）通过阻断致癌病毒感染显著降低癌症发病率，而治疗性疫苗通过激活树突状细胞（DC）和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）诱导持久的抗肿瘤免疫应答。近年来，合成肽、mRNA、DNA、细胞疫苗及纳米疫苗等平台的创新显著提升了抗原递送效率和免疫激活能力。尽管美国食品药品监督管理局（FDA）已批准多款疫苗，但由于肿瘤抗原异质性、免疫抑制微环境及递送系统优化等挑战，其治疗潜力尚未完全释放。本文系统综述了癌症疫苗的分类、新抗原发现、递送平台进展、佐剂作用机制及联合疗法的协同效应，并探讨了临床转化中的关键挑战与未来方向。 癌症疫苗的研发始于19世纪末，William B. Coley观察到细菌毒素可诱导肿瘤消退，首次揭示了免疫系统与癌症的关系。20世纪80年代，BCG疫苗被用于膀胱癌治疗，成为首个获批的治疗性癌症疫苗。2010年，Sipuleucel-T的上市标志着个性化免疫治疗的突破。近年来，基因工程技术的进步（尤其是mRNA疫苗）在胶质母细胞瘤和黑色素瘤中展现出显著潜力。例如，靶向EB病毒的mRNA疫苗WGc-043和针对黑色素瘤的mRNA-4157已在临床试验中取得积极成果。然而，肿瘤抗原异质性、免疫抑制微环境及递送效率仍是主要挑战。 图1 治疗性癌症疫苗的免疫反应机制 描述：疫苗通过递送肿瘤抗原至DC，激活CTL和CD4+ Th1细胞，诱导肿瘤细胞杀伤。APC（抗原呈递细胞）通过MHC分子呈递抗原，触发T细胞受体（TCR）信号通路。预防性与治疗性疫苗预防性疫苗 HPV疫苗：覆盖HPV 16/18等高危亚型，降低宫颈癌、肛门癌及口咽癌发病率。临床数据显示，接种后宫颈癌前病变发生率下降60%-90%。需与常规细胞学筛查联合应用。 HBV疫苗：通过阻断乙肝病毒感染，降低肝细胞癌风险。全球范围内接种率提升使肝癌发病率显著下降。治疗性疫苗 治疗性疫苗需满足以下关键特性： 高效抗原递送：优先选择肿瘤特异性新抗原（如EGFRvIII、KRAS突变），避免自身免疫毒性。 克服免疫抑制微环境：TME中的调节性T细胞（Treg）和髓源性抑制细胞（MDSC）可抑制DC功能，需联合佐剂（如TLR激动剂）增强DC活性。 持续免疫记忆：通过激活记忆T细胞，防止肿瘤复发。肿瘤抗原的选择共享抗原（TAAs） TAAs在肿瘤和正常组织中均有表达，如CEA（结直肠癌）、PSA（前列腺癌）和MUC1（乳腺癌）。早期临床试验中，CEA疫苗在结直肠癌患者中诱导免疫应答，但疗效短暂。AFP肽疫苗在肝细胞癌中部分患者实现完全缓解，提示TAAs的潜力与局限性。肿瘤特异性抗原（TSAs） TSAs由肿瘤突变产生，如EGFRvIII（胶质母细胞瘤）、RAS突变（胰腺癌）及p53突变（多种实体瘤）。新抗原的筛选依赖于： 全外显子测序（WES）和RNA测序：识别体细胞突变及表达水平。 质谱技术（MS）：精确检测免疫肽段，减少预测算法误差。 生物信息学工具：NetMHCpan等算法预测抗原与MHC结合亲和力。 表1 新抗原疫苗临床案例 疫苗平台1. 合成肽疫苗 短肽疫苗（8-15氨基酸）：如gp100疫苗联合高剂量IL-2，客观缓解率（ORR）达42%。但需佐剂（如Poly-ICLC）增强免疫原性。 长肽疫苗（20-30氨基酸）：如HPV E6/E7长肽疫苗在宫颈癌中耐受性良好，诱导强效T细胞应答。 多价肽疫苗：NEO-PV-01联合PD-1抑制剂在黑色素瘤中ORR达35%，显著优于单药治疗。2. 核酸疫苗 DNA疫苗：INO-5401编码hTERT和WT1抗原，联合PD-1抑制剂在胶质瘤中延长生存期。 mRNA疫苗：mRNA-4157联合Pembrolizumab在黑色素瘤III期试验中降低44%复发风险。脂质纳米颗粒（LNP）递送系统提升稳定性，如BNT122在胰腺癌中激活多克隆T细胞。3. 细胞疫苗 自体肿瘤细胞疫苗：GVAX通过分泌GM-CSF募集DC，但单药疗效有限。联合化疗或免疫检查点抑制剂可增强响应。 DC疫苗：Sipuleucel-T通过体外负载PAP抗原延长前列腺癌患者生存期（中位OS 25.8 vs 21.7个月）。DCVax-L负载肿瘤裂解物，在胶质瘤中5年生存率提升至13%。4. 病毒疫苗 溶瘤病毒：T-VEC（表达GM-CSF）在黑色素瘤中客观缓解率25.2%，中位OS 41.1个月。 病毒样颗粒（VLP）：VBI-1901靶向CMV抗原，在复发性胶质瘤中中位OS达12.9个月。5. 纳米疫苗 脂质体/介孔二氧化硅：增强抗原递送至淋巴结，激活DC和CTL。如dClip-LNP/siRNA纳米疫苗通过沉默TIM-3增强抗肿瘤免疫。 自组装纳米结构：CS-TEMPO-OVA纳米疫苗联合PD-1抑制剂抑制黑色素瘤转移。 图2 纳米疫苗作用机制 描述：纳米载体共递送抗原和佐剂至淋巴结，促进DC成熟及T细胞活化。佐剂的作用机制免疫刺激剂 TLR激动剂： TLR3激动剂（Poly-ICLC）诱导IFN-β和IL-12，增强抗原交叉呈递。 TLR4激动剂（MPL）激活NF-κB通路，促进Th1极化。 细胞因子：IL-12和GM-CSF增强T细胞增殖，但需平衡疗效与毒性（如IL-2引发毛细血管渗漏综合征）。递送系统 脂质纳米颗粒（LNP）：保护mRNA免受降解，如Moderna的mRNA-5671靶向KRAS突变。 可降解聚合物（PLGA）：控释抗原，延长免疫应答。 表2 佐剂分类及代表疫苗 联合疗法1. 化疗联合 化疗诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原。 案例：SurVaxM（靶向Survivin）联合替莫唑胺在胶质母细胞瘤中延长无进展生存期（PFS 11.4个月）。2. 放疗联合 放疗增强肿瘤抗原释放并改变TME。 案例：PSA靶向疫苗联合放疗在前列腺癌中显著提升抗原特异性T细胞数量。3. 免疫检查点抑制剂（ICI）联合 疫苗逆转T细胞耗竭，ICI阻断PD-1/PD-L1通路。 案例：mRNA-4157联合Pembrolizumab在黑色素瘤中ORR达50%，降低复发风险44%。4. CAR-T联合 疫苗增强CAR-T持久性与肿瘤浸润。 案例：CLDN6 mRNA疫苗联合CAR-T在实体瘤中实现33%客观缓解率。 图3 联合疗法机制示意图 描述：疫苗与化疗、放疗、ICI或CAR-T协同，通过多通路激活抗肿瘤免疫。临床挑战 1.抗原筛选与个性化制备：新抗原预测需结合基因组学与免疫肽组学，成本高且周期长。 动物模型局限性：人源化小鼠难以完全模拟人类免疫系统，需开发类器官或芯片替代模型。 不良反应管理： 常见：注射部位反应、发热、疲劳。 严重：细胞因子释放综合征（CRS）、自身免疫性毒性。 耐药机制：肿瘤抗原丢失或MHC下调可导致免疫逃逸。结论与展望 癌症疫苗通过多平台创新与联合策略展现出变革性潜力。未来方向包括： 精准新抗原筛选：结合AI优化预测算法，降低成本。 新型递送系统：开发靶向淋巴结或穿透血脑屏障的纳米载体。 克服免疫抑制：联合TME调控剂（如TGF-β抑制剂）或表观遗传药物。 临床转化加速：利用器官芯片替代部分动物试验，缩短研发周期。 随着mRNA技术和个性化医疗的突破，癌症疫苗有望成为“治愈性疗法”的重要组成部分，为实体瘤和血液肿瘤患者带来长期生存希望。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。

12月18日，中国科学院王莹研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了研究论文，题为“Macrophages promote pre-metastatic niche formation of breast cancer through aryl hydrocarbon receptor activity”，本研究表明，肺巨噬细胞中Aryl hydrocarbon receptor (AHR)的活性在建立乳腺癌的免疫抑制性PMN中起着关键作用。具体来说，AHR激活直接与Pdl1的启动子结合，导致肺巨噬细胞中PD-L1的高表达。PD-L1的上调促进了PMN中调节性T细胞(Tregs)的分化，进一步增强了免疫抑制条件。在Ahr条件敲除的小鼠中，乳腺癌的肺转移减少。PMN巨噬细胞中AHR水平的升高是由乳腺癌细胞分泌的GM-CSF引起的。在乳腺癌患者中，AHR和PD-L1的表达与Treg细胞浸润增加相关，AHR水平越高，预后越差。这些发现揭示了乳腺癌细胞、肺巨噬细胞和Treg细胞通过GM-CSF-STAT5-AHR-PD-L1级联通路进行的交叉通讯，在乳腺癌进展过程中调节肺前转移微环境。 12月18日，中国科学院王莹研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了研究论文，题为“Macrophages promote pre-metastatic niche formation of breast cancer through aryl hydrocarbon receptor activity”，本研究表明，肺巨噬细胞中Aryl hydrocarbon receptor (AHR)的活性在建立乳腺癌的免疫抑制性PMN中起着关键作用。具体来说，AHR激活直接与Pdl1的启动子结合，导致肺巨噬细胞中PD-L1的高表达。PD-L1的上调促进了PMN中调节性T细胞(Tregs)的分化，进一步增强了免疫抑制条件。在Ahr条件敲除的小鼠中，乳腺癌的肺转移减少。PMN巨噬细胞中AHR水平的升高是由乳腺癌细胞分泌的GM-CSF引起的。在乳腺癌患者中，AHR和PD-L1的表达与Treg细胞浸润增加相关，AHR水平越高，预后越差。 这些发现揭示了乳腺癌细胞、肺巨噬细胞和Treg细胞通过GM-CSF-STAT5-AHR-PD-L1级联通路进行的交叉通讯，在乳腺癌进展过程中调节肺前转移微环境。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-02042-5#Sec9 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-02042-5#Sec9 背景信息 背景信息 01 01 远处器官的转移形成是乳腺癌患者死亡的主要原因。转移的发生是一个复杂的多步骤过程。每个步骤都需要癌细胞适应新的微环境并克服许多物理和生物学障碍。越来越多的证据表明，在肿瘤细胞到达远处组织之前，一种被称为“前转移微环境”的特殊微环境已经建立，以支持癌细胞的生存和生长。这些PMN的特点是异常的血管完整性、异常的细胞外基质蛋白分布、基质的重塑和免疫抑制。肿瘤细胞释放的因子在动员和招募骨髓来源细胞以调节PMN的形成中起着关键作用。值得注意的是，在体外和体内预临床模型中，阻断关键分子的PMN形成可以有效地抑制肿瘤转移。因此，了解PMN形成的机制对于识别潜在的治疗靶点以预防或减少转移至关重要。 远处器官的转移形成是乳腺癌患者死亡的主要原因。转移的发生是一个复杂的多步骤过程。每个步骤都需要癌细胞适应新的微环境并克服许多物理和生物学障碍。越来越多的证据表明，在肿瘤细胞到达远处组织之前，一种被称为“前转移微环境”的特殊微环境已经建立，以支持癌细胞的生存和生长。这些PMN的特点是异常的血管完整性、异常的细胞外基质蛋白分布、基质的重塑和免疫抑制。肿瘤细胞释放的因子在动员和招募骨髓来源细胞以调节PMN的形成中起着关键作用。值得注意的是，在体外和体内预临床模型中，阻断关键分子的PMN形成可以有效地抑制肿瘤转移。因此，了解PMN形成的机制对于识别潜在的治疗靶点以预防或减少转移至关重要。 巨噬细胞在形成免疫抑制性PMN中起着关键作用。PMN中巨噬细胞的激活和积聚是由多种因素驱动的。最近的研究揭示，PMN中的免疫抑制性巨噬细胞可以通过表达树突状细胞受体表达2（TREM2）和程序性死亡配体1（PD-L1）来进行表征。在某些条件下，巨噬细胞中高水平的PD-L1表达可以促进调节性T（Treg）细胞分化，这是免疫耐受的关键调节因子，可以抑制抗肿瘤免疫反应。研究表明，PMN中的Treg细胞可以由肿瘤诱导的调节性B细胞产生的CD4+ T细胞产生。此外，肺癌衍生的外泌体已被证明可以通过CCL1-CCL8趋化因子轴促进Treg细胞分化。这些免疫细胞通过抑制Th1细胞反应、诱导T细胞耗竭、降低自然杀伤（NK）细胞活力、抑制T细胞增殖和细胞因子产生等方式，共同改造和准备环境，以容纳扩散的肿瘤细胞。 巨噬细胞在形成免疫抑制性PMN中起着关键作用。PMN中巨噬细胞的激活和积聚是由多种因素驱动的。最近的研究揭示，PMN中的免疫抑制性巨噬细胞可以通过表达树突状细胞受体表达2（TREM2）和程序性死亡配体1（PD-L1）来进行表征。在某些条件下，巨噬细胞中高水平的PD-L1表达可以促进调节性T（Treg）细胞分化，这是免疫耐受的关键调节因子，可以抑制抗肿瘤免疫反应。研究表明，PMN中的Treg细胞可以由肿瘤诱导的调节性B细胞产生的CD4+ T细胞产生。此外，肺癌衍生的外泌体已被证明可以通过CCL1-CCL8趋化因子轴促进Treg细胞分化。这些免疫细胞通过抑制Th1细胞反应、诱导T细胞耗竭、降低自然杀伤（NK）细胞活力、抑制T细胞增殖和细胞因子产生等方式，共同改造和准备环境，以容纳扩散的肿瘤细胞。 表达AHR的巨噬细胞通过调节T细胞分化促进乳腺癌向肺部转移 表达AHR的巨噬细胞通过调节T细胞分化促进乳腺癌向肺部转移 02 02 为了探究AHR在巨噬细胞中的活动对乳腺癌肺转移的影响，研究人员采用Cre-Lox重组系统在体内特异性地删除巨噬细胞中的AHR。研究人员将AhrflflLyz2Cre+/-小鼠和对照小鼠通过皮下注射的方式接种4T1细胞至乳腺脂肪垫。研究人员观察到AhrflflLyz2Cre+/-小鼠的4T1细胞肺转移显著受到抑制，这可通过肺组织的宏观和微观分析得到证实。同样，这些AhrflflLyz2Cre+/-小鼠的生存率显著提高。与4T1细胞肺转移类似，Py8119细胞肺转移在AhrflflLyz2Cre+/-小鼠中也得到减少。 为了探究AHR在巨噬细胞中的活动对乳腺癌肺转移的影响，研究人员采用Cre-Lox重组系统在体内特异性地删除巨噬细胞中的AHR。研究人员将AhrflflLyz2Cre+/-小鼠和对照小鼠通过皮下注射的方式接种4T1细胞至乳腺脂肪垫。研究人员观察到AhrflflLyz2Cre+/-小鼠的4T1细胞肺转移显著受到抑制，这可通过肺组织的宏观和微观分析得到证实。同样，这些AhrflflLyz2Cre+/-小鼠的生存率显著提高。与4T1细胞肺转移类似，Py8119细胞肺转移在AhrflflLyz2Cre+/-小鼠中也得到减少。 巨噬细胞中的AHR影响乳腺癌转移和调节性T细胞分化 巨噬细胞中的AHR影响乳腺癌转移和调节性T细胞分化 为了确定AHR在巨噬细胞中的活性如何调节免疫抑制性PMN的形成，以促进4T1肿瘤的侵袭和再生长，研究人员在肿瘤形成前检测了肺部的免疫细胞亚群。虽然对照组小鼠和AhrflflLyz2Cre+/−小鼠的CD8+T细胞、CD4+T细胞、NK细胞、B细胞、中性粒细胞和单核细胞水平相似，但AhrflflLyz2Cre+/−小鼠PMN中最显著的变化是Foxp3+Treg细胞水平的显著降低。然而，AHR在巨噬细胞中的缺陷对原发肿瘤中Treg细胞的比例没有影响。 为了确定AHR在巨噬细胞中的活性如何调节免疫抑制性PMN的形成，以促进4T1肿瘤的侵袭和再生长，研究人员在肿瘤形成前检测了肺部的免疫细胞亚群。虽然对照组小鼠和AhrflflLyz2Cre+/−小鼠的CD8+T细胞、CD4+T细胞、NK细胞、B细胞、中性粒细胞和单核细胞水平相似，但AhrflflLyz2Cre+/−小鼠PMN中最显著的变化是Foxp3+Treg细胞水平的显著降低。然而，AHR在巨噬细胞中的缺陷对原发肿瘤中Treg细胞的比例没有影响。 为了评估缺乏AHR的巨噬细胞对Treg细胞的影响，研究人员从野生型（WT）小鼠的脾脏中收集未成熟的CD4+ T细胞，并与WT骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）或Ahr−/− BMDMs共同培养，这些BMDMs预先用正常培养基或4T1-CM处理。研究人员发现，与用正常培养基处理的BMDMs相比，用4T1-CM处理的WT BMDMs更能有效地诱导Treg细胞分化。然而，在缺乏AHR的情况下，用4T1-CM预先处理的BMDMs诱导Treg细胞分化的能力显著降低。除了AhrflflLyz2Cre+/−小鼠外，研究人员还在AHR-缺乏（Ahr−/−）小鼠中接种4T1并评估其肺转移情况。与AhrflflLyz2Cre+/−小鼠的乳腺癌进展类似，Ahr−/−小鼠的转移结节数量减少，肺部Treg细胞水平降低，但原发肿瘤生长没有变化。这些结果表明，巨噬细胞中AHR的激活可以调节PMN的免疫抑制，并影响乳腺癌的肺部扩散。 为了评估缺乏AHR的巨噬细胞对Treg细胞的影响，研究人员从野生型（WT）小鼠的脾脏中收集未成熟的CD4+ T细胞，并与WT骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）或Ahr−/− BMDMs共同培养，这些BMDMs预先用正常培养基或4T1-CM处理。研究人员发现，与用正常培养基处理的BMDMs相比，用4T1-CM处理的WT BMDMs更能有效地诱导Treg细胞分化。然而，在缺乏AHR的情况下，用4T1-CM预先处理的BMDMs诱导Treg细胞分化的能力显著降低。除了AhrflflLyz2Cre+/−小鼠外，研究人员还在AHR-缺乏（Ahr−/−）小鼠中接种4T1并评估其肺转移情况。与AhrflflLyz2Cre+/−小鼠的乳腺癌进展类似，Ahr−/−小鼠的转移结节数量减少，肺部Treg细胞水平降低，但原发肿瘤生长没有变化。这些结果表明，巨噬细胞中AHR的激活可以调节PMN的免疫抑制，并影响乳腺癌的肺部扩散。 结论 结论 03 03 综上所述，本研究表明，原发性乳腺癌的GM-CSF诱导的肺巨噬细胞中AHR水平的升高，对于建立一个免疫抑制环境，促进乳腺癌细胞的定植和再生至关重要。研究人员认为PMN中的AHR可能是限制乳腺癌肺转移的潜在治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com） 综上所述，本研究表明，原发性乳腺癌的GM-CSF诱导的肺巨噬细胞中AHR水平的升高，对于建立一个免疫抑制环境，促进乳腺癌细胞的定植和再生至关重要。研究人员认为PMN中的AHR可能是限制乳腺癌肺转移的潜在治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com） 【参考资料】 【参考资料】 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-02042-5#Sec9 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-024-02042-5#Sec9 【关于投稿】 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。