Molgramostim biosimilar(Reliance GeneMedix Ltd.)

前言 B细胞是唯一能够分化为抗体分泌细胞（浆细胞）的细胞类型，此外，它们还可以向T细胞呈递抗原并产生细胞因子。通过产生细胞因子，B细胞影响免疫的多个方面：B细胞衍生的细胞因子，包括淋巴毒素，对次级淋巴器官的个体发育、稳态和激活以及异位部位的三级淋巴组织的发育至关重要；其他B细胞衍生的细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）、干扰素-γ和肿瘤坏死因子，会影响效应细胞和记忆CD4+T细胞反应的发展；最后，B细胞可以通过分泌IL-10和IL-35调节炎症免疫反应，“调节性B细胞”是体内这些B细胞衍生的抑制性细胞因子的主要来源。 B细胞在组织发育和修复中的作用 淋巴器官发生主要由淋巴组织诱导细胞（LTi）调控，然而，B细胞对于次级淋巴组织的生成以及免疫激活后这些组织的重塑也至关重要。B细胞在淋巴器官发生中的作用取决于它们提供的淋巴毒素α1β2。 在发育过程中，B细胞是第一批接种脾脏的淋巴细胞。在这里，它们提供了滤泡树突细胞（FDCs）发育所需的LTα1β2和肿瘤坏死因子（TNF）；B细胞衍生的LTα1β2也有助于T细胞区基质和脾脏边缘区的发育。此外，B细胞也有助于肠道相关淋巴组织的成熟，包括派尔氏结和孤立淋巴滤泡（ILF），与脾脏相反，淋巴结和派尔氏结中FDCs的发育需要B细胞表达TNF，而不是LTα1β2。 免疫反应可导致异位部位形成三级淋巴组织，这些结构的形成取决于B细胞和LTα1β2。例如，即使在没有炎症的情况下，胰腺β细胞中Cxcl13的转基因表达也足以诱导局部形成具有有序B细胞和T细胞区的淋巴结构。这表明表达LTα1β2的B细胞在异位部位的定位足以触发三级淋巴结构的发展。 在小鼠中，切除前列腺可以通过睾酮给药诱导该器官的再生。值得注意的是，再生过程与B细胞的浸润有关，B细胞通过提供LTα1β2在再生中起着至关重要的作用。此外，B细胞也促进了小鼠中前列腺癌的复发：肿瘤切除会导致大量癌症细胞死亡，同时B细胞渗入前列腺，浸润的B细胞通过提供LTα1β2刺激肿瘤再生长，B细胞缺乏与延迟复发有关。 效应CD4+T细胞反应中的B细胞  B细胞产生的细胞因子除了促进产生适应性免疫反应的淋巴组织的发育和重塑，也积极影响效应器和记忆CD4+T细胞反应。 幼稚的B细胞可以发育成不同的细胞因子产生亚群，影响CD4+T细胞反应。现在已经鉴定出各种产生细胞因子的B细胞亚群，它们调节体内CD4+T细胞反应的极化。例如，弓形虫感染诱导表达TNF和CC趋化因子配体3（CCL3）的B细胞，促进TH1细胞分化；在肠沙门氏菌感染模型中，TH1细胞和巨噬细胞也可以被产生IFN-γ的B细胞活化；在动脉粥样硬化小鼠以及患有肺部感染或败血症的小鼠中，一些B细胞分化为分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的抗体分泌细胞（ASCs），B细胞产生GM-CSF可以增加树突状细胞（DC）产生IL-12；此外，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中观察到产生IL-6的B细胞，它们促进了TH1细胞和TH17细胞的分化；最后，B细胞衍生的IL-2可能在H.polygyrus感染期间记忆T细胞的形成中发挥多种作用。 总的来说， B细胞产生的细胞因子几乎影响了T细胞反应的各个方面，从TH细胞亚群的极化到记忆细胞的形成。 B细胞在免疫负调控中的作用 B细胞可以通过在各种疾病中产生IL-10或IL-35来负向调节免疫，包括TH1或TH17细胞介导的自身免疫性疾病（如EAE）、TH2细胞介导疾病（如溃疡性结肠炎和过敏性气道炎症）、系统性自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮）和细菌感染（如鼠伤寒沙门氏菌或李斯特菌）。 例如，在TH1或TH17细胞介导的自身免疫病理中，CD1dhi B细胞可以在体外激活时产生IL-10，并在过继转移后以IL-10依赖的方式保护小鼠免受EAE的侵害。除了IL-10的产生外，BCR和CD40信号共同刺激幼稚B细胞表达一种独特的抑制性细胞因子IL-35，IL-35是IL-12家族的异二聚体细胞因子，IL-35的产生通常与免疫抑制有关。 小结 B细胞在免疫反应中具有多方面功能。研究结果表明，B细胞不仅能够分化成抗体分泌细胞，还能够通过产生细胞因子来调节淋巴组织的发育、T细胞反应和免疫反应。产生细胞因子的B细胞在人类疾病中具有重要作用，例如多发性硬化症患者的B细胞显示IL-10分泌缺陷，而产生更多的促炎细胞因子，如IL-6、TNF和淋巴毒素。因此，深入理解B细胞在免疫系统中的作用，进一步阐明B细胞产生细胞因子的机制，有助于我们开发针对B细胞的方法，以治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病。 此外，人们对产生细胞因子的B细胞在人类传染病中的作用仍知之甚少。对小鼠的研究表明，产生细胞因子的B细胞在记忆T细胞的形成和促进某些疫苗的疗效中起着重要作用。这些数据表明，这可能是开发新型人类疫苗的一个富有成效的研究领域。 参考文献： 1.Antibody-independent functions of B cells: a focus on cytokines. Nat Rev Immunol.2015 Jul;15(7):441-51.      推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）    综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学 温馨提示 医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。 简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览”   ②至右上角“...”  ③点击“设为星标

2025年3月17日，中国医学科学院肿瘤医院的研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Targeting tumor-intrinsic S100 calcium-binding protein A1 augments antitumor immunity and potentiates immunotherapy efficacy”的研究论文。 2025年3月17日，中国医学科学院肿瘤医院的研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Targeting tumor-intrinsic S100 calcium-binding protein A1 augments antitumor immunity and potentiates immunotherapy efficacy”的研究论文。 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-025-02190-2 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41392-025-02190-2 文章强调了通过靶向肿瘤内在特征（如S100A1）来重塑TME，增强免疫治疗效果的潜力，并提出了GM-CSF与ICI联合治疗作为一种新型免疫治疗策略的可能性。 文章强调了通过靶向肿瘤内在特征（如S100A1）来重塑TME，增强免疫治疗效果的潜力，并提出了GM-CSF与ICI联合治疗作为一种新型免疫治疗策略的可能性。 01 01 研究背景 研究背景 越来越多的证据表明，肿瘤细胞通过改变Ca2+稳态促进多种恶性生物学行为，如肿瘤生存、增殖和免疫逃避等。S100A1对调节细胞内Ca2+信号传导和平衡至关重要。最近的研究表明，S100A1在多种类型的实体瘤中异常表达，参与细胞周期调控、细胞凋亡、恶性侵袭和转移等生物学过程。S100A1不仅是一种细胞内信号分子，还是一种分泌蛋白，这使治疗方法变得更加复杂。S100A1-靶标复合物及其功能，尤其是在调节TME和抗肿瘤免疫以及增强癌症免疫疗法方面的功能，尚未完全明确。 越来越多的证据表明，肿瘤细胞通过改变Ca 2+ 稳态促进多种恶性生物学行为，如肿瘤生存、增殖和免疫逃避等。S100A1对调节细胞内Ca 2+ 信号传导和平衡至关重要。最近的研究表明，S100A1在多种类型的实体瘤中异常表达，参与细胞周期调控、细胞凋亡、恶性侵袭和转移等生物学过程。S100A1不仅是一种细胞内信号分子，还是一种分泌蛋白，这使治疗方法变得更加复杂。S100A1-靶标复合物及其功能，尤其是在调节TME和抗肿瘤免疫以及增强癌症免疫疗法方面的功能，尚未完全明确。 02 02 GM-CSF引物可增强S100A1高表达肿瘤的抗PD-1疗效 GM-CSF引物可增强S100A1高表达肿瘤的抗PD-1疗效 最近的研究表明，用GM-CSF引导 “冷 ”PyMT肿瘤可增强对ICB的反应性。这一效应归因于肿瘤血管的正常化，从而降低了肿瘤的缺氧。这些研究结果突显了在设计免疫疗法策略时仔细考虑GM-CSF的背景的重要性。GM-CSF引物提高了S100A1高表达的LLC异种移植物的抗PD-1敏感性。在S100a1OE MC38异种移植物中也得到了类似的结果。这些观察结果揭示了S100A1在预测ICB反应和患者预后方面的潜力，以及S100A1/USP7/p65调节轴在调节GM-CSF表达方面的作用。S100A1高表达的肿瘤的GM-CSF引物逆转了免疫学上 “冷 ”的TME，从而增强了免疫疗法的疗效。 最近的研究表明，用GM-CSF引导 “冷 ”PyMT肿瘤可增强对ICB的反应性。这一效应归因于肿瘤血管的正常化，从而降低了肿瘤的缺氧。这些研究结果突显了在设计免疫疗法策略时仔细考虑GM-CSF的背景的重要性。GM-CSF引物提高了S100A1高表达的LLC异种移植物的抗PD-1敏感性。在S100a1OE MC38异种移植物中也得到了类似的结果。 这些观察结果揭示了S100A1在预测ICB反应和患者预后方面的潜力，以及S100A1/USP7/p65调节轴在调节GM-CSF表达方面的作用。S100A1高表达的肿瘤的GM-CSF引物逆转了免疫学上 “冷 ”的TME，从而增强了免疫疗法的疗效。 GM-CSF可增强S100A1高肿瘤小鼠的抗PD-1疗效。 GM-CSF可增强S100A1高肿瘤小鼠的抗PD-1疗效。 03 03 总结 总结 1. 重塑TME的策略：通过靶向肿瘤内在特征（如信号通路失调、代谢重编程等），可以将TME从支持肿瘤的状态重新编程为抑制肿瘤的状态，从而提高免疫治疗的效果。 1. 重塑TME的策略： 通过靶向肿瘤内在特征（如信号通路失调、代谢重编程等），可以将TME从支持肿瘤的状态重新编程为抑制肿瘤的状态，从而提高免疫治疗的效果。 2. S100A1的作用：研究发现，抑制肿瘤内在的S100A1可以通过激活GM-CSF信号传导，将巨噬细胞重编程为M1样极化状态，并促进T细胞介导的免疫反应，从而增强免疫治疗的疗效。 2. S100A1的作用： 研究发现，抑制肿瘤内在的S100A1可以通过激活GM-CSF信号传导，将巨噬细胞重编程为M1样极化状态，并促进T细胞介导的免疫反应，从而增强免疫治疗的疗效。 3. GM-CSF的潜在应用：GM-CSF与ICI联合使用可能有助于将免疫抑制性的“冷”TME重塑为炎症表型，增强抗肿瘤免疫反应。临床试验表明，GM-CSF与ICI联合治疗在某些癌症中显示出协同作用。 3. GM-CSF的潜在应用： GM-CSF与ICI联合使用可能有助于将免疫抑制性的“冷”TME重塑为炎症表型，增强抗肿瘤免疫反应。临床试验表明，GM-CSF与ICI联合治疗在某些癌症中显示出协同作用。 4. S100A1作为生物标志物的潜力：S100A1可能作为一种预测性生物标志物，用于分层患者对ICB与GM-CSF联合治疗的反应。 4. S100A1作为生物标志物的潜力： S100A1可能作为一种预测性生物标志物，用于分层患者对ICB与GM-CSF联合治疗的反应。 5. 未来研究方向：需要进一步研究S100A1调节的信号通路、其分泌机制以及与免疫治疗反应和耐药机制相关的钙信号作用。 5. 未来研究方向： 需要进一步研究S100A1调节的信号通路、其分泌机制以及与免疫治疗反应和耐药机制相关的钙信号作用。 参考资料： 参考资料： 1.Sanmamed, M. F. & Chen, L. A paradigm shift in cancer immunotherapy: from enhancement to normalization. Cell 175, 313–326 (2018). 1.Sanmamed, M. F. & Chen, L. A paradigm shift in cancer immunotherapy: from enhancement to normalization. Cell 175, 313–326 (2018). 2.Morad, G., Helmink, B. A., Sharma, P. & Wargo, J. A. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell 184, 5309–5337 (2021). 2.Morad, G., Helmink, B. A., Sharma, P. & Wargo, J. A. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell 184, 5309–5337 (2021).