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一个创新药开发者的漫长季节
2023-05-25
·
药智网
并购
疫苗
信使RNA
免疫疗法
引进/卖出
两个月前,在新冠疫情中因mRNA疫苗大热的公司
BioNTech
,宣布和华人科学家夫妇刘阳、郑盼创办的总部位于马里兰的创新药公司OncoC4(昂科医药)开展一项预付款2亿美元的合作,这个消息迅速成为圈内人热议的焦点。预付款2亿美金,在创新药漫长的寒冬中,是近期难得的一个好交易。2个月过去了,尽管寒冬略有回暖,此后中国Biotech的创新药license out也在ADC领域出现了几个交易,但
BioNTech
和昂科医药的deal,依旧是其中最好的一个。上一次,刘阳和郑盼的名字频繁出现,是2020年11月和
默沙东
的合作——
默沙东
宣布以4.25亿美元现金预付款收购昂科免疫的
CD24-Fc
。被
默沙东
收购的
CD24FC
,是13年前的2009年刘阳和他的团队的一个重大突破:发现了
CD24
“抑制人体细胞死亡引起的
炎症
反应”的重要作用——这一成果发表在2009年的《科学》杂志上,也成为研制新药
CD24FC
的理论基础。而这一次引发热议的2亿美金预付款的合作,被
BioNTech
收购的昂科医药的
ONC-392
,是新一代人源化的抗
CTLA-4
单克隆抗体,这个药物的基础是刘阳和郑盼于2002年前后筛选出的小鼠抗人
CTLA-4
单克隆抗体。而
CTLA-4
单克隆抗体的理论研究,也是刘阳郑盼20多年前就开始致力的理论研究。从基础科学研究开始的制药道路,难免漫长。在过去30年中,他们错过了两轮世界生物制药的热潮。尤其是过去五年资本疯狂涌入中国创新药时期,那时做me-too、fast-follow的公司,动辄能拿到千万美金的融资,但也导致同靶点的药扎堆出现。当近两年资本寒冬席卷创新药领域时,扎堆出现的药物的纸面黄金迅速贬值。而经过长时期理论验证做出的药开始破冰而出。曾经属于他们的漫长的冬季,结束了。01挑战流行理论但又被放弃过的“
ONC-392
”80年代毕业于
武汉大学
生物系的刘阳,在本科阶段即选择了免疫学这一领域作为学术方向。随后,他在国内的研究生生涯,以及澳大利亚和美国的博士、博生后深造,一直未改变方向。在上世纪末科学界开启的新型
癌症
治疗中,2001年划时代的抗癌药物格列卫横空出世,将分子靶向领域的热潮燃到顶点。
肿瘤
免疫治疗的先锋,则是2011年获批的
抗CTLA-4抗体伊匹单抗
CTLA-4
抗体伊匹单抗。抗
CTLA-4
抗体是当年许多药企开发的重点,也是刘阳和郑盼免疫学领域研究的重要领域。当时,
CTLA-4
对于抑制
肿瘤
生长的有效性,已得到公认。但具体是究竟是何种原因,学界并无统一观点。这种疑惑就像当观察到一个身材高大的人能够击败敌人,那么这个人击败敌人的原因是因为身高、还是体重、还是身手的敏捷?对一种药物有效的具体研究,恰恰是学术研究的重点。对于
CTLA-4
的生物学功能,当年占据统治地位的流行观点是:
CTLA-4
是T细胞内在的负调节分子。
CTLA-4
:B7通路的功能是抑制初始T细胞,其中包括抗
肿瘤
T细胞,的活化。按照流行的理论,
CTLA-4
抗体能通过阻断筛选
CTLA-4
与B7的相互作用而活化抗
肿瘤
T细胞。由此,寻找有免疫疗效的
CTLA-4
抗体的主要方法就是体外阻断实验。刘阳回忆,当年自己实验室数据与流行的观点相悖。如果理论不对,根据这个理论设计的体外阻断实验也未必能筛选到最有效的
CTLA-4
抗体。同时由于
CTLA-4
的功能与
自身免疫病
的密切关系,
CTLA-4
抗体的安全性也应该作为主要筛选指标。1999年,刘阳郑盼实验室发明了一种方法,就是现在流行的“基因敲进小鼠”。即把小鼠的
CTLA-4
基因敲除,改换成人的
CTLA-4
基因。那么,在改换成人
CTLA-4
基因的小鼠体内,就有了完整的免疫系统和人的
CTLA-4
靶点——可以观察
CTLA-4
抗体药物的疗效和毒性。在体外的环境里,按照流行理论,刘阳和郑盼筛选了几个具有体外阻断功能的抗体,但是他们发现,这几个抗体在体内的活性非常不一样—抗体和靶点在体内的结合,产生什么反应,是巨大的迷局,也是药物是否有效、毒副作用究竟多大的重要秘密。而且,他们发现其中一些抗体有效性与自身免疫副作用性成正比,这是免疫治疗最重要的难题之一。他们用人
CTLA-4
基因敲进小鼠对一系列的抗
CTLA-4
抗体进行体内筛选,有趣的是,他们筛选到了一个疗效最好的
CTLA-4
抗体,同时自身免疫副作用性也是最小的。2005年,他们报告了这个不合时宜的结果,理所当然地没有受到注意。彼时这个Class里已经有药物处于临床阶段,在当年普遍追寻“First in Class”的语境之下,进度某种意义上比数据更重要。于是,刘阳和郑盼中断了他们
CTLA-4
抗体药物的推进。“2011年,
CTLA-4特异性抗体Yervoy
CTLA-4
特异性抗体Yervoy被FDA批准上市,我们觉得没有必要再做第二个药。”刘阳谈到当年放弃的原因。在外界看来,这种选择是因为美国学术界科学家对只做“First-in-Class”的坚持,其实,当时还有一个现实的原因,“公司的人力、资金有限,不支持同时做几个项目。”刘阳解释。然而十几年间,也是这个抗体,让他们回头做系统的生化,细胞和免疫学方面的学术研究,再把
CTLA-4
起作用的机理弄明白。最终,在研究了十几年后,刘阳和郑盼团队提出了
CTLA-4
抗体抗癌疗效与免疫治疗相关副作用的机理:
CTLA-4
抗体的抗癌疗效与阻断
CTLA-4
与B7的相互作用无关;免疫治疗相关副作用源于它们引起的
CTLA-4
降解。越来越多的理论研究证明,
CTLA-4
抗体通过抗体Fc受体介导的ADCC效应,有效清除高表达
CTLA-4
的
肿瘤
局部调节性T细胞(Treg),从而解除Treg的免疫抑制效应,达到抗
肿瘤
效果——而不是传统理论中的通过把
CTLA-4
:B7通路的副调信号去掉。这件事也反映了一个事实,生物医药行业里,最快的,不一定是最好的。
ONC-392
最大的特点就是它不引起
CTLA-4
降解。保护
CTLA-4
不仅降低了
CTLA-4
抗体的毒性,也提高清除
肿瘤
局部Treg活性。其在多种
癌症
病人中安全和疗效数据在同行中备受关注。02秀才遇见兵?
CTLA-4
抗体的免疫治疗开发,是一个简明免疫理论与复杂免疫系统的博弈。
BMS
的
Yervoy
和
AZ
的
Imjudo
都是按照流行的理论,通过体外阻断实验筛选出来的抗体。由于当时动物模式的限制,临床前的有效性是通过抗鼠
CTLA-4
抗体在小鼠中进行的,药物进入病人临床试验前没能评价对抗人
CTLA-4
抗体在体内作用后有效性和毒性。刘阳担心这种实验方式,这背后是化学和免疫学的差异:化学是一个清晰的学科,在体外各种分子的反应一目了然。但免疫学更接近临床医学,是一个复杂的生态系统。体外的分子进入体内,完全不知道即将发生什么,就像进入一个不可测的深渊。但如果一个机理完全搞清楚再去做药,花费的时间至少十年以上,这意味着制药产业不复存在。因此,制药业本质上是科学和效率的共生和博弈,这种矛盾和张力是创新药九死一生的根源。一些效果很好的免疫药品,它的诞生充满了偶然因素。一位抗体领域顶级的科学家评论一款CAR-T药品的成功,“他们自己都不知道最终发生作用的是什么,如果后来者根据他们宣称的理论去做,大概率会失败。”
Yervoy
和
Imjudo
,两款抗
CTLA-4
药物的命运,也许与流行理论无关,也许维系于Fc段决定的抗体去除Treg的能力。FDA批准一款药的初衷也极其现实,它批准的永远是现阶段条件下对临床治疗有优势的药品,而不是一款完美的药品。但最终这款上市药品的命运,还是会交给临床和市场的验证。幸运的是,
CTLA-4
领域第一个特异性抗体药
Yervoy
,能够成功通过审批。不幸的是,它随后的命运印证了当初刘阳的隐忧。
Yervoy
的理论是把细胞正常的免疫耐受机理给去掉,然后再激发T细胞的作用,抑制
肿瘤
,同时有副作用,无非就是一个平衡的问题。但上市后,它的毒副作用过高,许多药企几乎马上放弃了
CTLA-4
抗体药的研究。当然
Yervoy
有幸采用了IgG1 Fc,因而具有清除Treg的能力。尽管毒副作用大,但还是有效,目前每年能够销售20亿美金。但在2014年,效果更强、风作用更小的增强T细胞杀伤力的免疫抑制药物抗
PD-1
或
PD-L1
抗体的出现,又拉起了一波资本和药企追逐
PD-1
的热潮。
CTLA-4
、
Yervoy
的风口从2014年K药和O药的获批后便成了过气的明星,迎来了十几年的空白期。03峰回路转在
CTLA-4
领域12年的寂寞期中,
癌症
免疫治疗领域风起云涌。2014年
pd1
出炉;2017年第一款car-t面世;2022年开始,ADC领域热火朝天。而2015年,在毕井泉开启的中国药监政策的改革后,中国创新药爆发出了蓬勃的生命力,资本涌入创新药,催生的繁荣,也制造了泡沫。中国创新药一方面和世界免疫学发展的步调一致,
PD-1
、Car-t、ADC领域无数药企、资本涌入;另一方面,扎堆的生产也催生了内卷的,出海美国也因同类药品FDA批准过多,如果没有更好的效果,终究难以通过审批。这些风口,刘阳和郑盼并未参与。当2011年
Yervoy
上市后,发现它的毒副作用太大时,他们反倒又开始继续
CTLA-4
领域的药物研发——如果一款药有成为“Best-in-Class”的可能,重燃了他们继续研发的激情。虽然
CTLA-4
领域略显平淡,但因为
CTLA-4
抑制
癌症
的机理是存在的,这个领域同时也在缓慢发展。第一款上市的
CTLA-4
药物
Yervoy
在过去12年里,适应症从最初的
黑色素瘤
之外,也增加了与O药联用的
结直肠癌
、
肾癌
、
非小细胞肺癌
、
肝癌
等适应症。而
PD-1
面世之后,为了增进
PD-1
的疗效,和
PD-1
机理不同的免疫药物
Yervoy
,也成为
癌症
治疗联合用药的一项选择。刘阳做了一个有趣的比喻,“T细胞杀伤癌细胞非常辛苦,
PD-1
是增强T细胞攻击力的;但
CTLA-4
领域的药物,是将给T细胞捣乱的那些家伙控制住。”空白期的进展体现在了最新的数据上:
Yervoy
的拥有者
Bristol-Myers Squibb
公司报告称,与2021年第一季度相比,
Opdivo
和
Yervoy
在2022年第一季度的销售额增长了5%。由于
Yervoy
的毒副作用依旧没有解决,获批的适应症还很有限。
癌症
免疫治疗市场的潜力、
CTLA-4
抑制
癌症
的机理和第一款上市药品的不完美,让沉寂许久的
CTLA-4
领域再度被关注。2022年10月,
阿斯利康
CTLA-4
抗体药物tremelimumab(Imjudo)在多种
癌症
类型(包括
非小细胞肺癌
、
头颈癌
和
膀胱癌
)中的临床试验失败后,终于在
肝癌
领域通过审批——成为过去12年,第二款上市的
CTLA-4
抗体药物。在新冠疫情中因开发mRNA疫苗的名声大噪的德国公司
BioNTech
,又将目光专注在了
癌症
免疫治疗领域。其实,
BioNTech
公司在2008年成立时,本来就是开发和生产个性化的
癌症
免疫疗法。最终,
BioNTech
看到了OncoC4(昂科免疫)的“
ONC-392
”,完成了文章开头那一场收购。和BioNTech相似的是,在新冠疫情中,刘阳和郑盼也为疫情忙碌。2009年,刘阳郑盼团队发现“能够抑制人体细胞死亡引起的
炎症
反应”的
CD24
,2015年,在研究的基础上,他们开始用原创的
CD24Fc
治疗骨髓移植病人的
移植物抗宿主病
。2020年,当发现新冠病人的主要死亡原因是
炎症
反应时,昂科免疫紧急向FDA申请了
CD24Fc
在新冠重症病人中的III期临床试验。最终,在III期临床试验产生了负责临床试验的郑盼口中“意想不到的好数据”,最终成就了
默沙东
4.25亿美金的收购。这两场引人注目的收购,尤其是新冠风口,仿佛是一家沉寂20年Biotech公司发展史上的一个命运的插曲;但也是在坚持基础科学研究上,开发药物的一个必然结果——即便这种必然,蕴含着极大的时间成本和失败概率。来源 | 深蓝观(药智网获取授权转载)撰稿 | 王晨责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
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机构
BioNTech SE
Merck Sharp & Dohme Corp.
武汉大学
[+3]
适应症
炎症
肿瘤
自身免疫性疾病
[+7]
靶点
CD24
CTLA4
PD-1
[+1]
药物
Efprezimod alfa (Merck & Co)
Gotistobart
伊匹木单抗
[+4]
标准版
¥
16800
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