Efprezimod alfa (Merck & Co)

两个月前，在新冠疫情中因mRNA疫苗大热的公司BioNTech，宣布和华人科学家夫妇刘阳、郑盼创办的总部位于马里兰的创新药公司OncoC4（昂科医药）开展一项预付款2亿美元的合作，这个消息迅速成为圈内人热议的焦点。预付款2亿美金，在创新药漫长的寒冬中，是近期难得的一个好交易。2个月过去了，尽管寒冬略有回暖，此后中国Biotech的创新药license out也在ADC领域出现了几个交易，但BioNTech和昂科医药的deal，依旧是其中最好的一个。上一次，刘阳和郑盼的名字频繁出现，是2020年11月和默沙东的合作——默沙东宣布以4.25亿美元现金预付款收购昂科免疫的CD24-Fc。被默沙东收购的CD24FC，是13年前的2009年刘阳和他的团队的一个重大突破：发现了CD24“抑制人体细胞死亡引起的炎症反应”的重要作用——这一成果发表在2009年的《科学》杂志上，也成为研制新药CD24FC的理论基础。而这一次引发热议的2亿美金预付款的合作，被BioNTech收购的昂科医药的ONC-392，是新一代人源化的抗CTLA-4单克隆抗体，这个药物的基础是刘阳和郑盼于2002年前后筛选出的小鼠抗人CTLA-4单克隆抗体。而CTLA-4单克隆抗体的理论研究，也是刘阳郑盼20多年前就开始致力的理论研究。从基础科学研究开始的制药道路，难免漫长。在过去30年中，他们错过了两轮世界生物制药的热潮。尤其是过去五年资本疯狂涌入中国创新药时期，那时做me-too、fast-follow的公司，动辄能拿到千万美金的融资，但也导致同靶点的药扎堆出现。当近两年资本寒冬席卷创新药领域时，扎堆出现的药物的纸面黄金迅速贬值。而经过长时期理论验证做出的药开始破冰而出。曾经属于他们的漫长的冬季，结束了。01挑战流行理论但又被放弃过的“ONC-392”80年代毕业于武汉大学生物系的刘阳，在本科阶段即选择了免疫学这一领域作为学术方向。随后，他在国内的研究生生涯，以及澳大利亚和美国的博士、博生后深造，一直未改变方向。在上世纪末科学界开启的新型癌症治疗中，2001年划时代的抗癌药物格列卫横空出世，将分子靶向领域的热潮燃到顶点。肿瘤免疫治疗的先锋，则是2011年获批的抗CTLA-4抗体伊匹单抗。抗CTLA-4抗体是当年许多药企开发的重点，也是刘阳和郑盼免疫学领域研究的重要领域。当时，CTLA-4对于抑制肿瘤生长的有效性，已得到公认。但具体是究竟是何种原因，学界并无统一观点。这种疑惑就像当观察到一个身材高大的人能够击败敌人，那么这个人击败敌人的原因是因为身高、还是体重、还是身手的敏捷？对一种药物有效的具体研究，恰恰是学术研究的重点。对于CTLA-4的生物学功能，当年占据统治地位的流行观点是：CTLA-4是T细胞内在的负调节分子。CTLA-4：B7通路的功能是抑制初始T细胞，其中包括抗肿瘤T细胞，的活化。按照流行的理论，CTLA-4抗体能通过阻断筛选CTLA-4与B7的相互作用而活化抗肿瘤T细胞。由此，寻找有免疫疗效的CTLA-4抗体的主要方法就是体外阻断实验。刘阳回忆，当年自己实验室数据与流行的观点相悖。如果理论不对，根据这个理论设计的体外阻断实验也未必能筛选到最有效的CTLA-4抗体。同时由于CTLA-4的功能与自身免疫病的密切关系，CTLA-4抗体的安全性也应该作为主要筛选指标。1999年，刘阳郑盼实验室发明了一种方法，就是现在流行的“基因敲进小鼠”。即把小鼠的CTLA-4基因敲除，改换成人的CTLA-4基因。那么，在改换成人CTLA-4基因的小鼠体内，就有了完整的免疫系统和人的CTLA-4靶点——可以观察CTLA-4抗体药物的疗效和毒性。在体外的环境里，按照流行理论，刘阳和郑盼筛选了几个具有体外阻断功能的抗体，但是他们发现，这几个抗体在体内的活性非常不一样—抗体和靶点在体内的结合，产生什么反应，是巨大的迷局，也是药物是否有效、毒副作用究竟多大的重要秘密。而且，他们发现其中一些抗体有效性与自身免疫副作用性成正比，这是免疫治疗最重要的难题之一。他们用人CTLA-4基因敲进小鼠对一系列的抗CTLA-4抗体进行体内筛选，有趣的是，他们筛选到了一个疗效最好的CTLA-4抗体，同时自身免疫副作用性也是最小的。2005年，他们报告了这个不合时宜的结果，理所当然地没有受到注意。彼时这个Class里已经有药物处于临床阶段，在当年普遍追寻“First in Class”的语境之下，进度某种意义上比数据更重要。于是，刘阳和郑盼中断了他们CTLA-4抗体药物的推进。“2011年，CTLA-4特异性抗体Yervoy被FDA批准上市，我们觉得没有必要再做第二个药。”刘阳谈到当年放弃的原因。在外界看来，这种选择是因为美国学术界科学家对只做“First-in-Class”的坚持，其实，当时还有一个现实的原因，“公司的人力、资金有限，不支持同时做几个项目。”刘阳解释。然而十几年间，也是这个抗体，让他们回头做系统的生化，细胞和免疫学方面的学术研究，再把CTLA-4起作用的机理弄明白。最终，在研究了十几年后，刘阳和郑盼团队提出了CTLA-4抗体抗癌疗效与免疫治疗相关副作用的机理：CTLA-4抗体的抗癌疗效与阻断CTLA-4与B7的相互作用无关；免疫治疗相关副作用源于它们引起的CTLA-4降解。越来越多的理论研究证明，CTLA-4抗体通过抗体Fc受体介导的ADCC效应，有效清除高表达CTLA-4的肿瘤局部调节性T细胞（Treg），从而解除Treg的免疫抑制效应，达到抗肿瘤效果——而不是传统理论中的通过把CTLA-4:B7通路的副调信号去掉。这件事也反映了一个事实，生物医药行业里，最快的，不一定是最好的。ONC-392最大的特点就是它不引起CTLA-4降解。保护CTLA-4不仅降低了CTLA-4抗体的毒性，也提高清除肿瘤局部Treg活性。其在多种癌症病人中安全和疗效数据在同行中备受关注。02秀才遇见兵？CTLA-4抗体的免疫治疗开发，是一个简明免疫理论与复杂免疫系统的博弈。BMS的Yervoy和AZ的Imjudo都是按照流行的理论，通过体外阻断实验筛选出来的抗体。由于当时动物模式的限制，临床前的有效性是通过抗鼠CTLA-4抗体在小鼠中进行的,药物进入病人临床试验前没能评价对抗人CTLA-4抗体在体内作用后有效性和毒性。刘阳担心这种实验方式，这背后是化学和免疫学的差异：化学是一个清晰的学科，在体外各种分子的反应一目了然。但免疫学更接近临床医学，是一个复杂的生态系统。体外的分子进入体内，完全不知道即将发生什么，就像进入一个不可测的深渊。但如果一个机理完全搞清楚再去做药，花费的时间至少十年以上，这意味着制药产业不复存在。因此，制药业本质上是科学和效率的共生和博弈，这种矛盾和张力是创新药九死一生的根源。一些效果很好的免疫药品，它的诞生充满了偶然因素。一位抗体领域顶级的科学家评论一款CAR-T药品的成功，“他们自己都不知道最终发生作用的是什么，如果后来者根据他们宣称的理论去做，大概率会失败。”Yervoy和Imjudo，两款抗CTLA-4药物的命运，也许与流行理论无关，也许维系于Fc段决定的抗体去除Treg的能力。FDA批准一款药的初衷也极其现实，它批准的永远是现阶段条件下对临床治疗有优势的药品，而不是一款完美的药品。但最终这款上市药品的命运，还是会交给临床和市场的验证。幸运的是，CTLA-4领域第一个特异性抗体药Yervoy，能够成功通过审批。不幸的是，它随后的命运印证了当初刘阳的隐忧。Yervoy的理论是把细胞正常的免疫耐受机理给去掉，然后再激发T细胞的作用，抑制肿瘤，同时有副作用，无非就是一个平衡的问题。但上市后，它的毒副作用过高，许多药企几乎马上放弃了CTLA-4抗体药的研究。当然Yervoy有幸采用了IgG1 Fc，因而具有清除Treg的能力。尽管毒副作用大，但还是有效，目前每年能够销售20亿美金。但在2014年，效果更强、风作用更小的增强T细胞杀伤力的免疫抑制药物抗PD-1或PD-L1抗体的出现，又拉起了一波资本和药企追逐PD-1的热潮。CTLA-4、Yervoy的风口从2014年K药和O药的获批后便成了过气的明星，迎来了十几年的空白期。03峰回路转在CTLA-4领域12年的寂寞期中，癌症免疫治疗领域风起云涌。2014年pd1出炉；2017年第一款car-t面世；2022年开始，ADC领域热火朝天。而2015年，在毕井泉开启的中国药监政策的改革后，中国创新药爆发出了蓬勃的生命力，资本涌入创新药，催生的繁荣，也制造了泡沫。中国创新药一方面和世界免疫学发展的步调一致，PD-1、Car-t、ADC领域无数药企、资本涌入；另一方面，扎堆的生产也催生了内卷的，出海美国也因同类药品FDA批准过多，如果没有更好的效果，终究难以通过审批。这些风口，刘阳和郑盼并未参与。当2011年Yervoy上市后，发现它的毒副作用太大时，他们反倒又开始继续CTLA-4领域的药物研发——如果一款药有成为“Best-in-Class”的可能，重燃了他们继续研发的激情。虽然CTLA-4领域略显平淡，但因为CTLA-4抑制癌症的机理是存在的，这个领域同时也在缓慢发展。第一款上市的CTLA-4药物Yervoy在过去12年里，适应症从最初的黑色素瘤之外，也增加了与O药联用的结直肠癌、肾癌、非小细胞肺癌、肝癌等适应症。而PD-1面世之后，为了增进PD-1的疗效，和PD-1机理不同的免疫药物Yervoy，也成为癌症治疗联合用药的一项选择。刘阳做了一个有趣的比喻，“T细胞杀伤癌细胞非常辛苦，PD-1是增强T细胞攻击力的；但CTLA-4领域的药物，是将给T细胞捣乱的那些家伙控制住。”空白期的进展体现在了最新的数据上：Yervoy的拥有者Bristol-Myers Squibb公司报告称，与2021年第一季度相比，Opdivo和Yervoy在2022年第一季度的销售额增长了5%。由于Yervoy的毒副作用依旧没有解决，获批的适应症还很有限。癌症免疫治疗市场的潜力、CTLA-4抑制癌症的机理和第一款上市药品的不完美，让沉寂许久的CTLA-4领域再度被关注。2022年10月，阿斯利康CTLA-4抗体药物tremelimumab（Imjudo）在多种癌症类型（包括非小细胞肺癌、头颈癌和膀胱癌）中的临床试验失败后，终于在肝癌领域通过审批——成为过去12年，第二款上市的CTLA-4抗体药物。在新冠疫情中因开发mRNA疫苗的名声大噪的德国公司BioNTech，又将目光专注在了癌症免疫治疗领域。其实，BioNTech公司在2008年成立时，本来就是开发和生产个性化的癌症免疫疗法。最终，BioNTech看到了OncoC4（昂科免疫）的“ONC-392”，完成了文章开头那一场收购。和BioNTech相似的是，在新冠疫情中，刘阳和郑盼也为疫情忙碌。2009年，刘阳郑盼团队发现“能够抑制人体细胞死亡引起的炎症反应”的CD24，2015年，在研究的基础上，他们开始用原创的CD24Fc治疗骨髓移植病人的移植物抗宿主病。2020年，当发现新冠病人的主要死亡原因是炎症反应时，昂科免疫紧急向FDA申请了CD24Fc在新冠重症病人中的III期临床试验。最终，在III期临床试验产生了负责临床试验的郑盼口中“意想不到的好数据”，最终成就了默沙东4.25亿美金的收购。这两场引人注目的收购，尤其是新冠风口，仿佛是一家沉寂20年Biotech公司发展史上的一个命运的插曲；但也是在坚持基础科学研究上，开发药物的一个必然结果——即便这种必然，蕴含着极大的时间成本和失败概率。来源 | 深蓝观（药智网获取授权转载）撰稿 | 王晨责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

近日，OncoC4（昂科免疫）宣布与BioNTech达成战略合作协议，共同开发OncoC4的CTLA-4单抗候选药ONC-392，OncoC4将获得2亿美元预付款，及未公开的里程碑付款和两位数的分级特许权使用费。2亿美元预付款，足以让ONC-392在创新药License out圈中名声大噪，CTLA-4可谓“大器晚成”：与CTLA-4同属免疫检查点的“后辈”PD-1/L1早已混的风生水起，甚至引起了“血雨腥风”的内卷之争，而CTLA-4却鲜有人“问津”。此次，ONC-392让CTLA-4再起波澜，“幕后玩家”是同为博士的刘阳和郑盼夫妇，有趣的是，夫妇俩玩转创新药“江湖”的招式，又何止CTLA-4。前辈级靶点“位”高“权”轻全球首款用于治疗肿瘤的CTLA-4抑制剂是由百时美施贵宝原研，2011年3月经美国FDA批准上市的Yervoy，用于治疗晚期黑色素瘤。然而十余年过去了，若不是阿斯利康的Tremelimumab在2022年10月获批上市，Yervoy差点就成了CTLA-4的“绝唱”。从Yervoy上市以来的销售情况看，虽远不及“后辈”PD-1/L1相关药物，但“过”的还算安逸，2021年全球销售额达20.26亿美元。数据来源：药智数据但Yervoy能够一路“活”下去，还得感谢免疫检查点“后辈”PD-1/L1，2015年10月，美国FDA批准Yervoy联合nivolumab用于BRAF V600野生型黑色素瘤，之后Yervoy适应症一路开挂。截至2022年，Yervoy和nivolumab联合治疗已被批准用于多种给药方案中的6种不同适应症，从Yervoy历年销售情况也可看出，Yervoy在2015-2016年持续出现销售额下滑，之后便逐年递增。十年后，“前辈”再次出山，依然得靠“后辈”接济“过日子”。虽然阿斯利康的Tremelimumab在2022年10月和11月连续被美国FDA批准了两个癌种，但均为联合用药，分别为联合durvalumab用于治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)成年患者；联合durvalumab和含铂化疗用于治疗无EGFR或ALK突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者，而durvalumab靶点正是PD-L1。前辈“混”的不如意，主要是其疗效不显著和过高的毒副作用几率，阿斯利康的Tremelimumab也是历经磨难，辉瑞在2004年首次将Tremelimumab推至临床，但Ⅲ期临床中期数据显示其疗法并不优于标准化疗，2008年辉瑞终止了Tremelimumab治疗晚期黑色素瘤的临床试验。2011年阿斯利康获得辉瑞授权，在肺癌、尿路上皮癌和头颈癌等临床试验中也经历多次失败。被“后辈”压了十余年的CTLA-4，如今凭2亿美元预付款重回舞台中心，值得一提的是，候选药物ONC-392的开发计划，还包括作为单一疗法于各种实体瘤适应症。如此强势归来，刘阳和郑盼夫妇到底对CTLA-4进行了一番怎样的改造？偏向虎山行的“双博侠侣”提到CTLA-4，就不得不提闯荡在创新药“江湖”多年的博士夫妇刘阳和郑盼。2000年，刘阳和郑盼共同创立了OncoImmune，2020年11月MSD以4.25亿美元收购了OncoImmune，这让“双博侠侣”在创新药“江湖”中一举成名。彼时正是新冠疫情元年，全球各大药企都在逐鹿新冠药物研发，而MSD看中的正是OncoImmune的CD24Fc，在一项203名受试者的Ⅲ期SAC-COVID临床试验中期有效性分析结果中显示，死亡或呼吸衰竭的风险降低了50%以上，且恢复速度显著加快。CD24-Siglec10先天免疫检查点是刘阳和郑盼夫妇实验室的一个首创发现（Science，2009），他们成立的OncoImmune自研了靶向CD24-Siglec10的首创生物药CD24Fc。尽管美国FDA在2021年4月拒绝了CD24Fc的EUA申请，但CD24-Siglec10并未被终结，昂科免疫基于对CD24-Siglec10信号通路的理解，设计了新一代Siglec激动剂AI-071，用于炎症性疾病治疗。图片来源：昂科免疫官网同CD24Fc相比，AI-071理论上拥有更多的唾液酸糖化位点和更好的生物活性，值得一提的是，虽然AI-071的目标适应症为重症新冠病毒肺炎，但也可能用于其它病原体引起的重症肺炎，目前已处于临床试验阶段。图片来源：昂科免疫官网说回CTLA-4，在被MSD收购后，OncoImmune分拆出部分与CD24Fc无关资产成立了OncoC4，还获得了MSD的5000万美元“入伙费”，OncoC4的核心产品正是CTLA-4候选药物ONC-392。图片来源：昂科免疫官网对CTLA-4的开发，刘阳和郑盼夫妇走了异于常人的路，明知山有虎偏向虎山行。刘阳早在20多年前就率先利用人源转基因小鼠通过体内筛选的方式筛选抗人CTLA-4抗体，并成功获得一株具备较强抗肿瘤活性和较低自免样副反应的小鼠抗人CTLA-4单抗。而当时Yervoy已处于临床阶段，刘阳感觉重复开发意义不大，便终止了开发工作。然而Yervoy在获批上市后，因临床安全性问题让Yervoy饱受诟病，且其他药企研发进展也是波波折折，CTLA-4的难题让刘阳和郑盼夫妇重新回到之前的研究，且提出了CTLA-4抑制剂是通过抗体Fc受体介导的ADCC效应，有效清除高表达CTLA-4的肿瘤局部调节性T细胞（Treg），解除Treg的免疫抑制效应以达到抗肿瘤效果的全新CTLA-4作用机制。图片来源：昂科免疫官网基于CTLA-4的颠覆性作用机制，新一代靶向CLTA-4单抗药物ONC-392应运而生，通过独特机制使CTLA-4在胞内外循环而不被溶酶体降解，从而减少CTLA-4耗竭引起的免疫疗法相关毒性，同时增强治疗有效性。值得一提的是，2022年4月，美国FDA授予ONC-392单药治疗PD-1/L1耐药转移性非小细胞肺癌（NSCLC）快速通道资格，目前ONC-392单药治疗晚期/转移性肝细胞癌、食管癌、胃癌和肛管癌的临床研究已获8家临床中心的伦理委员会批准。“前辈”级的CTLA-4，能否不再需要“后辈”庇护，非常值得期待。未来抗体药“大戏”更精彩自从1986年，FDA批准了第一款单克隆抗体药物OKT3（muromonab-CD3），抗体药“大战”就此拉开序幕。2022年，全球抗体药物市场规模达到2200亿美元，销售额TOP10抗体药中，PD-1占有最多席位，分别为默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo（nivolumab）。值得注意的是，默沙东的Keytruda与“药王”Humira年销售额之差已由2021年的35.08亿美元缩小至3亿美元，随着Humira专利已到期，2023年Keytruda将荣登“药王”之位。资料来源：贤集网除了药王之争，比较有看头的就是来自于CLTA-4，未来轮着“前辈”扶持“后辈”了。本来阿斯利康的Tremelimumab获批，因联合用药的优势，本属同门的CLTA-4和PD-1/L1未来合作空间进一步扩大，2022年durvalumab销售额为20.42亿美元，未来销量势必将大增。而BioNTech与OncoC4的合作，会将CLTA-4的“联谊之情”推向何种高潮，同样值得期待。据合作协议称，BioNTech计划将ONC-392与其专有的肿瘤候选产品结合起来，评估互补的作用模式，以提高治疗效果并释放更多的患者群体。据BioNTech产品管线显示，除了拿手的mRNA外，还布局了CAR-T、双抗等。图片来源：BioNTech官网另外，据康方生物2022年业绩预告显示，国产首款双抗卡度尼利（PD-1/CTLA-4）上市仅6个月，销售额已达5.46亿元，而CTLA-4正是“功臣”之一，随着OncoC4的全新CLTA-4作用机制候选药物ONC-392进展，不仅让CLTA-4未来有可能独当一面，更有可能让CLTA-4成为双抗或多抗的大热门成员。小结新药“江湖”人才辈出，靶点的兴衰移易迁变，“江湖”事越精彩，创新越有价，惟愿CTLA-4演绎更多精彩！参考来源:1、相关药企官网2、贤集网《2022年抗体药销售排行TOP50》3、英文文献悦读《新药发现汇报Ipilimumab》4、动脉网《肿瘤免疫治疗风口当前，广州昂科免疫如何凭借CTLA-4和CD24差异化布局》声明：本内容为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 八角转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信） 阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦