白热化！国内首款 FcRn 单抗争夺赛进行中，石药/和铂正式入场

2023-06-28

临床3期上市批准引进/卖出医药出海

6 月 28 日，CDE 官网显示，和铂医药与石药集团合作开发的抗 FcRn 单抗「巴托利单抗」申报上市并获得受理（受理号：JXSS2300049）。今年 3 月，巴托利单抗治疗全身型重症肌无力（gMG）的 III 期临床研究达到主要终点及关键次要终点，可能为本次申报的适应症。去年 7 月，再鼎引进自 Argenx 的 FcRn 单抗艾加莫德（Efgartigimod）已经在国内申报上市。如今和铂和石药搭档登场，国产首款 FcRn 单抗争夺赛进入白热化。无独有偶，在海外，今日优时比的 FcRn 单抗 Rystiggo（rozanolixizumab）也新获 FDA 批准上市，用于 gMG。截图来自：CDE 官网和铂/石药：巴托利单抗加入赛场FcRn 在防止 IgG 抗体降解中扮演关键角色，而高水平的致病性 IgG 抗体会诱发多类自身免疫性疾病。巴托利单抗（HBM9161）是一种全人源单克隆抗体（mAb），可阻断 FcRn-IgG 相互结合，加速体内 IgG 的清除，从而达到有效治疗致病性 IgG 介导的自身免疫性疾病的效果。Insight 数据库显示，巴托利单抗最初由 HanAll 制药开发，2017 年 9 月和铂医药与该公司达成合作，以最高 8100 万美元的预付款、开发、注册和销售里程碑、以及基于净销售额的特许权使用费获得了两款新型生物制剂的大中华区权益。而巴托利单抗（Hanall 代号：HL161）就是其中一款。除去和铂外，原研企业还与多家公司达成海外其他地区合作。2022 年 10 月 10 日，石药集团与和铂订立独家协议，获得授权在大中华区开发、生产与商业化该药，交易总额超过 10 亿元人民币，其中包括 1.5 亿元的首付款。石药集团的加入，无疑将为巴托利单抗未来的商业化多添一重强大助力。今日，巴托利单抗上市申请获受理，终于走上了商业化的第一步。巴托利单抗全球权益流转情况截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）据 Insight 数据库显示，除重症肌无力之外，巴托利单抗还布局了多个自免领域适应症，包括 Graves 眼病、免疫性血小板减少症、视神经脊髓炎等。从中国内地进度看，前两项适应症当前也已经处于 II/III 期临床阶段。重症肌无力（MG）是一种由抗乙酰胆碱受体（AChR）免疫球蛋白 G（IgG）抗体和抗肌肉特异性酪氨酸激酶（Anti-MuSK）IgG 等抗体介导的获得性自身免疫性疾病，该疾病导致神经肌肉接头传递受损，表现为骨骼肌收缩无力。患者常有眼肌表现，约 85% 的患者会出现眼肌以外的症状，发展为全身型重症肌无力（gMG），甚至发生肌无力危象。目前 MG 的主要治疗方法包括胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂及糖皮质激素以及免疫抑制剂，但其疗效及安全性不能满足各类患者的临床需求。虽然 III 期临床结果暂未公布，但此前和铂公布的针对中国 gMG 患者的 II 期研究结果显示，通过皮下注射给药，巴托利单抗可快速、显著地缓解临床症状，改善患者的生活质量，并具有良好耐受性。这项研究共入组 30 例患者，主要终点是从基线起 43 天时 MG-ADL 的评分变化，降低 2 分或以上为改善；次要终点包括从基线起第 43 天时 QMGs（降低 3 分及以上为改善）、MGC、MG-QoL15r 评分的变化。结果显示，到治疗 43 天时，安慰剂组、340mg 和 680mg 治疗组的 MG-ADL 评分变化依次为 -2.2、-4.7、-4.4；QMGs 变化依次为-1.7、-8.0 和-8.8。合并两个 batoclimab 治疗组，以 MG-ADL 评分改善率高达 85.7%，显著高于对照组 55.6%；QMGs 改善率高达 95.2%，显著高于对照组 44.4%。巴托利单抗治疗中国 gMG 人群的 II 期临床数据截图来自：Insight 数据库网页版再鼎医药/Argenx：首位突破者，静注皮下双管齐下在今日优时比的 Rozanolixizumab 获批之前，Argenx 开发的 Efgartigimod（艾加莫德）正是全球首款且唯一一款获批上市的 FcRn 抑制剂，也是首个获批的通过内源性减少致病性抗体而专门治疗全身型 MG 的疗法。Efgartigimod 上市首年即实现 4 亿美元的销售额。紧追不舍，优时比的 Rozanolixizumab 和 Hanall/和铂/石药的巴托利单抗均为皮下注射剂，而率先上市的 Efgartigimod 则为静脉注射剂。不过 Argenx 已经迅速补齐短板，该公司开发的 Efgartigimod 皮下注射剂（Efgartigimod PH20）在 6 月 20 日也刚刚获 FDA 批准上市。Efgartigimod 皮下注射剂使用 Halozyme 的 ENHANZE 药物递送技术，与重组人透明质酸酶 PH20（rHuPH20）共同配制。在国内，2021 年 1 月，再鼎医药以 1.75 亿美元的交易总额与 Argenx 达成独家授权合作，负责 Efgartigimod 在大中华区的开发和商业化工作。Efgartigimod 已于去年 7 月在国内报上市，再鼎医药在 2022 年报中表示预计该项申请将于今年获批；而皮下注射剂方面，再鼎也预计将于 2023 年年中向 NMPA 提交治疗 gMG 的新药上市申请。 Efgartigimod 医药交易关系图截图来自：Insight 数据库网页版Efgartigimod 皮下注射剂的 BLA 的申请基于包括一项 III 期 ADAPT-SC 研究结果，该研究数据显示，在成年 gMG 患者中 Efgartigimod 皮下注射药效学作用非劣于 Efgartigimod（VYVGART）静脉输注。即第 29 天，Efgartigimod 皮下注射治疗患者的平均总 IgG 较基线降低 66.4%，而 VYVGART 治疗患者降低 62.2%。研究结果在整体人群中一致，包括具有乙酰胆碱受体（AChR）抗体的患者和未检测到 AChR 抗体的患者。此外，该研究还表明，Efgartigimod 皮下注射具有和静脉注射一致的临床疗效改善，包括：69.1% 的接受 Efgartigimod 皮下注射治疗的患者达到了重症肌无力日常生活活动（MG-ADL）评分应答。应答者定义为在 MG-ADL 评分上至少有 2 分的改善，且连续 4 周或更长时间。65.5% 的患者接受治疗后达到了定量重症肌无力 (QMG) 评分应答。应答者定义为第一个治疗周期内 QMG 评分至少改善 3 分且持续时间至少 5 周。在安全性方面，Efgartigimod 皮下注射治疗表现出与 III 期临床研究 ADAPT 一致的安全性。患者总体耐受性良好；最常见的不良事件是在皮下注射生物剂中经常能观察到的注射部位反应（ISR）。所有 ISR 均为轻度至中度，并随着时间的推移而消失。ADAPT-SC 研究结果截图来自：Insight 数据库网页版当前，Efgartigimod 皮下注射同样在拓展其他适应症。来自：再鼎医药官网优时比： Rozanolixizumab（UCB7665）Rozanolixizumab 是一款皮下注射 FcRn 靶向单抗，以高亲和力特异性结合人类 FcRn，通过阻断 FcRn 和 IgG 的相互作用，以加速 IgG 的分解代谢。今日，FDA 批准该药上市。FDA 的批准是基于 III 期临床试验 MycarinG 研究结果，这项研究在 5 月发表于 Lancet Neurology。研究共纳入 300 例患者，接受 7 mg/kg、10 mg/kg rozanolixizumab 或安慰剂每周一次皮下注射，治疗期为 6 周，随访观察期为 8 周。主要指标为 MG-ADL，次要终点指标为 MGC、QMG、患者自主报告的结局（PRO）及 MG-ADL。结果显示，在治疗后的第 43 天，高、低剂量组均显现 MG-ADL 的大幅改善，相比基线变化值为 -3.40 与 -3.37，安慰剂组为 -0.78，且药物治疗组显著优于安慰剂组（详见下表）。MycarinG 研究结果截图来自：Insight 数据库网页版Insight 数据库显示，当前 Rozanolixizumab 在全球已开展针对多种自身免疫性疾病的 18 项临床试验，包括全身型重症肌无力 (gMG)、原发性免疫性血小板减少症（ITP）、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白 G 抗体 (MOG-IgG) 相关疾病 (MOGAD)、自身免疫性脑炎（AIE），前三者目前均已处于 III 期临床阶段。而在国内，Rozanolixizumab 于 2020 年 7 月首次获批临床，用于全身型重症肌无力的治疗；同年 12 月首次公示临床试验，不过该项研究并非针对全身型重症肌无力，而是用于原发性免疫性血小板减少症的治疗，该适应症也是目前进展最快的，正在开展一项 III 期临床研究（登记号：CTR20211469）。此外，另外两项 III 期临床适应症登记的试验地区中也包含中国。从适应症布局对比上看，再鼎/Argenx 的艾加莫德（含皮下+静注）在天胞疮上独具优势，已经处于 III 期开发，而优时比的 Rozanolixizumab 则无相应临床布局，石药/和铂的巴托利单抗获批 IND 尚未启动研究；髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病上，则是 Rozanolixizumab 领先布局至临床 III 期，另两位竞争未有相应临床登记；Graves 眼病上，III 期领先者则是巴托利单抗。此外，据 Insight 数据库显示，强生的尼卡利单抗新药（Nipocalimab）紧跟着 3 款先行者，也已经处于临床 III 期阶段。题图来源：站酷海洛 plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！