【Cancer Cell】铁死亡在肿瘤抑制和肿瘤微环境中的作用

2024-06-08

免疫疗法基因疗法

在癌症治疗中，通过常规治疗方式诱导细胞凋亡，往往因治疗耐药性而受阻，这强调了探索替代细胞死亡途径的迫切需要。铁死亡是一种由脂质过氧化物在细胞膜上致命积累引发的调节性细胞死亡的铁依赖性形式，已成为肿瘤学中一个有前途的前沿领域。诱导铁死亡不仅可以抑制肿瘤生长，而且还具有增强免疫治疗反应和克服对现有癌症治疗的耐药性的潜力。本综述探讨了铁死亡在肿瘤抑制中的作用。 1. 铁死亡背景介绍鉴于癌症作为主要死亡原因的持续全球影响，在肿瘤学领域寻求创新治疗策略仍然势在必行。虽然传统方法诱导常规细胞死亡，特别是细胞凋亡，但大量恶性肿瘤对诱导细胞凋亡的治疗表现出耐药性，因此需要探索诱导替代细胞死亡方式。近年来引起人们极大兴趣的一种方式是铁死亡，这是一种独特的铁依赖性调节细胞死亡形式，由脂质过氧化物在细胞膜上的过度积累诱导。铁死亡的调节取决于产生脂质过氧化物的促铁死亡细胞活动（方框1）和解毒这些过氧化物的铁死亡防御系统（方框2）之间的微妙平衡（图1）。当促铁死亡活性压倒铁死亡防御机制时，当这些防御在用铁死亡诱导剂（方框2），脂质过氧化物在细胞膜上的过度积累会破坏膜的完整性，最终导致铁死亡（图1）。方框1 促进铁死亡的细胞活动促进铁死亡的细胞活动包括各种正常的代谢过程，这些过程产生脂质过氧化物作为附带的副产物。这些过程涉及PUFA-PL的产生和过氧化以及铁和线粒体代谢（图1）。多不饱和脂肪酸具有多个双键，在介导细胞信号传导和增强膜流动性方面起着关键作用;然而，它们也极易受到过氧化的影响。因此，具有高水平 PUFA-PL 的细胞膜对铁死亡敏感。PUFA-PLs的合成由ACSL4和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）等关键酶协调（图2）。ACSL4 负责将游离 PUFA（如花生四烯酸）掺入其相应的 PUFA-CoA 中，而 LPCAT3 促进随后将 PUFA-CoA 整合到 PUFA-PL 中。PUFA-PLs的过氧化主要通过非酶促自氧化发生，涉及铁依赖性Fenton反应。铁也是促进脂质过氧化的酶的辅助因子，如细胞色素P450氧化还原酶和花生四烯酸脂氧合酶（图2）。细胞通过调节铁的摄取、利用、储存和输出来细致地调节其细胞内不稳定的铁水平，这种平衡的变化决定了铁死亡的易感性。始终如一地，参与 PUFA-PL 合成、过氧化或细胞内不稳定铁水平降低的酶的遗传敲除或药理学抑制促进了癌细胞对铁死亡的抵抗力。癌细胞经常通过抑制这些促进铁死亡的代谢过程来规避铁死亡。最后，线粒体内发生的代谢过程积极促进铁死亡。例如，电子传递链络合物的电子泄漏产生ROS，特别是超氧化物，随后通过超氧化物歧化酶转化为H2O2 。H2O2通过Fenton反应与不稳定的铁反应，生成催化脂质过氧化的羟基自由基。此外，线粒体内的多种生物合成和生物能量反应，如三羧酸循环和谷氨酰胺分解，也被确定为促进铁死亡的因素，可能是通过产生ROS和ATP。就ATP在铁死亡中的作用而言，ATP耗竭触发AMPK激活，进而通过限制特定PUFA-PLs的合成来抑制铁死亡;相反，ATP的产生抑制AMPK的激活，从而促进铁死亡。方框2 铁死亡防御机制铁死亡防御机制包括通过MUFA限制PUFA-PL合成，以及利用直接抵消脂质过氧化物的抗氧化防御系统（图1）。油酸等MUFA含有单双键，使其具有抗过氧化性。MUFAs阻碍PUFA-PLs的产生及其随后的过氧化，可能通过从PL中置换PUFAs;因此，富含MUFA-PL的细胞膜表现出对铁死亡的抵抗力增强。MUFA-PL的合成受多种酶的调节：SCD1介导MUFA合成，而ACSL3和MBOAT 1/2促进MUFA随后掺入PLs中（图2）。抑制这些酶会使癌细胞更容易发生铁死亡。细胞还进化出多种抗氧化系统，以有效中和脂质过氧化物，包括GPX4依赖性和不依赖性系统。GPX4依赖性系统被广泛认为是对抗铁死亡的主要防御系统，它依赖于SLC7A11促进的细胞外胱氨酸的摄取。在细胞内，胱氨酸转化为半胱氨酸，半胱氨酸是 GSH 生物合成的限速前体。GPX4利用GSH作为其主要辅因子直接淬灭脂质过氧化物，从而抑制铁死亡（图2）。抑制SLC7A11介导的胱氨酸摄取的化合物（如erastin、IKE）或阻断GPX4活性或耗尽GPX4蛋白的化合物（例如RSL3、ML210、ML162、JKE-1674和FIN56），统称为FINs，可在许多癌细胞系中诱导强大的铁死亡细胞死亡。此外，其中一些化合物在各种临床前模型中表现出抗肿瘤作用，并有望用于癌症治疗。不依赖 GPX4 的系统包含多种具有固有铁死亡抑制特性的自由基捕获抗氧化剂，包括还原形式的维生素 E 和 K、泛醇（CoQH2）和四氢生物蝶呤（BH4 ）（图 2）。这些自由基捕获抗氧化剂的铁死亡抑制潜力进一步受到负责其产生的大量代谢酶的控制。例如，FSP1、DHODH 和甘油-3-磷酸脱氢酶 2 将泛醌（CoQ）转化为其还原形式 CoQH 2 。VKORC1L1 和 FSP1 从各自的氧化对应物中产生还原形式的维生素 K，而 GTP 环水解酶 1 在产生 BH 4 中发挥作用（图 2）。这些酶的敲除或药理学抑制使癌细胞在不同情况下对铁死亡敏感。图1. 促铁死亡和抗铁死亡活性影响肿瘤结局的动力学。铁死亡具有独特的形态学和机制特征，使其有别于其他程序性细胞死亡途径，包括细胞凋亡、坏死性凋亡和细胞焦亡。在形态学上，铁死亡细胞表现出线粒体萎缩、线粒体膜密度增加和线粒体嵴减少。从机制上讲，程序性细胞死亡途径涉及独特的细胞信号级联，并由成孔蛋白和/或细胞死亡执行蛋白（例如，细胞凋亡中的半胱天冬酶、坏死性凋亡中的 MLKL 和细胞焦亡中的 gasdermin 蛋白）的激活触发。相反，铁死亡是由含有多不饱和脂肪酸（PUFA-PL）的氧化磷脂的致死性积聚引发的，这是由细胞代谢失衡引起的，而没有明显的成孔蛋白或细胞死亡执行蛋白的参与。因此，靶向铁死亡诱导的癌症疗法具有克服传统疗法所观察到的耐药性的潜力，这些疗法旨在触发其他程序性细胞死亡途径，例如在具有沉默半胱天冬酶表达和对细胞凋亡诱导疗法具有耐药性的肿瘤中。 2. 肿瘤抑制和铁死亡越来越多的证据强烈支持铁死亡作为一种自然的抗肿瘤机制，通过与多种肿瘤抑制基因的相互作用发挥其抗肿瘤作用（图2）。有趣的是，特定肿瘤原癌基因的突变似乎为癌细胞获得了规避铁死亡的独特优势（图2）。此外，由癌症淋巴转移和肿瘤进展驱动的癌干细胞（CSCs）过程与抑制铁死亡密切相关。图2：肿瘤抑制基因和癌基因在铁死亡调节网络中的作用 2.1 在铁死亡中促进肿瘤抑制因子的活性 TP53是最常见的突变肿瘤抑制基因，是将铁死亡与肿瘤抑制联系起来的突出例子之一。TP53通过直接结合到SLC7A11启动子或与泛素特异性蛋白酶7相互作用，降低SLC7A11的表达，从而促进铁死亡（图2）。此外，TP53可以通过调节其他参与细胞代谢的基因的表达，如精胺/精胺N1-乙酰转移酶1、铁氧还蛋白、谷氨酸酶2和维生素K氧化还原酶复合物亚基1样1（VKORC1L1），来增强铁死亡。有趣的是，无法诱导细胞凋亡、衰老或细胞周期停滞的乙酰化缺陷突变体的TP53仍然保留促进铁死亡和抑制肿瘤生长的能力。相反，无法诱导铁死亡的其他TP53突变体也失去了它们的肿瘤抑制功能。这些研究强调了TP53在铁死亡介导的肿瘤抑制中的关键作用。然而，进一步的研究揭示了TP53在铁死亡调节中更为复杂的作用。研究表明，TP53可以增加非钙依赖磷脂酶A2β（iPLA2β）的表达，这是一个负责从磷脂酸甘油酯（PLs）的甘油骨架上切除酰基的酶（图2）。iPLA2β在脂质代谢中的作用导致氧化性PL水平降低，并增强癌细胞对铁死亡的抵抗力。因此，在这种情况下，TP53介导的iPLA2β表达上调似乎对抗TP53的促铁死亡功能，而不是促进铁死亡。此外，在其他癌细胞环境中，TP53甚至可能对铁死亡产生抑制作用。通过促进p21-谷胱甘肽（GSH）轴或抑制二肽基肽酶4（DPP4）活性来实现这种抑制。这些观察结果表明，TP53在调节癌细胞对铁死亡的敏感性方面具有双重作用，并且这种双重作用取决于环境。其他肿瘤抑制蛋白对SLC7A11的负调节进一步突出了铁死亡调节在肿瘤抑制中的关键作用（图2）。BAP1去除SLC7A11启动子上的H2A单泛素化，抑制半胱氨酸摄取，促进铁死亡。这种机制有助于BAP1介导的体内肿瘤抑制。同样，肿瘤抑制因子AMER1已被证明与SLC7A11和铁蛋白轻链相互作用，促进它们的蛋白质降解，并使结肠癌细胞易于铁死亡。AMER1缺乏增强结肠癌细胞对铁死亡的抵抗力，从而促进转移。由于像KEAP1和ARF这样的肿瘤抑制因子对NRF2的控制，进一步阐明了铁死亡与肿瘤抑制之间的联系（图2）。KEAP1将NRF2定位到蛋白酶体降解，而ARF抑制NRF2的转录活性。KEAP1或ARF的丢失导致NRF2活化，通过协调多个与铁死亡防御和铁代谢相关的基因的调节来提供对铁死亡的保护。KEAP1或ARF介导的抑制NRF2对铁死亡的活化可能是一个重要的肿瘤抑制机制。非经典的肿瘤抑制因子也已被证明促进癌细胞铁死亡。例如，最近的研究揭示了赖氨酸甲基转移酶2B（MLL4）在铁死亡介导的肿瘤抑制中的作用，这是一种在人类癌症中频繁突变的激酶。在分子机制上，MLL4缺陷导致铁死亡相关基因（如ALOX12、ALOX12B和ALOXE3）的表达减少，同时增加了与铁死亡抵抗蛋白（如SLC7A11和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4））的表达（图2）。这种分子重编程增强了癌细胞对铁死亡的抵抗力，促进了肿瘤的发展。 2.2 癌基因介导的对铁死亡的规避许多癌基因突变已被证明通过加强抗氧化防御系统来增加癌细胞对铁死亡的抵抗力，这些系统抑制了脂质过氧化或限制了促进脂质过氧化的细胞代谢过程，包括不稳定铁池的生成、PUFA-PLs的合成和线粒体活性氧（ROS）产生（图1）。增强细胞防御系统，特别是通过SLC7A11介导的半胱氨酸摄取，是促进癌细胞规避铁死亡的关键机制。一个显著的例子是RAS癌 RAS癌基因家族。RAS突变的癌细胞表现出SLC7A11转录增加、细胞内半胱氨酸和GSH水平升高（图2）。抑制或基因消融SLC7A11极大地影响KRAS突变肿瘤的生长，突显了SLC7A11在促进突变KRAS驱动的肿瘤规避铁死亡和后续生长中的关键作用。尽管野生型p53作为肿瘤抑制因子功能，但某些p53突变蛋白（如p53 R273H和p53 R175H）获得了促进肿瘤生长的增益功能。与预期的抗铁死亡功能相反，之前的研究表明，p53 R273H和p53 R175H突变体表现出与NRF2相互作用来抑制SLC7A11表达和促进铁死亡的矛盾能力。然而，值得注意的是，最近的研究提出了相反的发现，表明p53 R273H突变体通过与BTB和CNC同源1相互作用来上调SLC7A11的转录，从而抑制铁死亡。这种抗铁死亡功能至少部分地有助于p53 R273H突变体促进肿瘤生长的能力。这种有趣的p53突变体双重功能强调了p53在调节铁死亡中的角色的复杂性。在癌症中，通过其他癌基因突变驱动的后转录机制也可以实现SLC7A11的上调。例如，RAS癌 RAS癌基因家族的RAS突变已被证明通过增强MEK-ERK信号转导通路来促进SLC7A11的转录，从而增强癌细胞对铁死亡的抵抗力。 3. TME中的铁死亡 TME是一个由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞和其他细胞组成的多方面生态系统。这些成分不仅共存，而且还参与复杂的相互作用，显着影响肿瘤的生长和进展。铁死亡和TME以复杂的方式连接（图3）。一方面，癌细胞中的铁死亡可能会激发或调节TME中的免疫反应。另一方面，TME中免疫细胞对铁死亡的敏感性差异很大，不同类型的免疫细胞可以增强或抑制癌细胞的铁死亡。图3. 铁死亡在肿瘤微环境中的复杂作用 3.1 铁死亡癌细胞的免疫原性铁蛋白癌细胞，特别是那些在FIN治疗后早期阶段的癌细胞，因其释放多种免疫刺激信号而值得注意，包括高迁移率盒1蛋白、钙网蛋白、ATP和氧化PL。这些免疫刺激信号代表了免疫原性细胞死亡的特征性标志物。这些信号有助于树突状细胞的成熟，并提高巨噬细胞吞噬铁细胞下垂癌细胞的效率。例如，位于铁死亡癌细胞表面的氧化PL物质:1-硬脂酰基-2-15-HpETE-sn-甘油-3-PE可以被巨噬细胞上的Toll样受体2识别，从而促进铁细胞的吞噬作用。这些相互作用不仅驱动巨噬细胞向 M1 表型极化，而且还促进肿瘤内 T 细胞浸润和活性。甚至可以触发类似疫苗的反应，激活抗肿瘤免疫力。相反，抑制铁死亡会导致 T 细胞浸润和 TME 活性降低，最终抑制 T 细胞介导的抗肿瘤反应。这一证据将铁死亡定位为免疫原性细胞死亡的一种潜在形式。 3.2 TME组分在铁死亡调节中的作用 TME中的各种细胞成分可以通过增强或抑制铁死亡来影响癌细胞对铁死亡的敏感性（图3）。一个典型的例子涉及CD8 + T细胞，其干扰素γ（IFNγ）的分泌部分解释了它们促进癌细胞中的铁死亡。IFNγ对癌细胞的铁死亡具有双重影响，通过下调SLC7A11表达和增强ACSL4表达来抑制胱氨酸摄取，从而促进ACSL4介导的PUFA-PLs（特别是含有花生四烯酸的PUFA-PLs）的合成;因此，IFNγ 不仅通过抑制细胞对铁死亡的防御，而且通过放大驱动这一过程的代谢活动来促进脂质过氧化并诱导癌细胞的铁死亡。同样，TME内不同细胞类型分泌的各种细胞因子能够促进或抑制铁死亡。例如，TGFβ1 通过 SMAD 介导的信号转导增强肿瘤细胞铁死亡，而白介素-1β 通过增强烟酰胺核苷酸转氢酶乙酰化来抑制铁死亡，以促进 NADPH 产生和铁硫簇稳态。此外，TME中一种独特的代谢特征是乳酸过剩和葡萄糖的可用性受限。葡萄糖耗竭通过激活 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）介导的乙酰辅酶 A 羧化酶磷酸化来保护癌细胞免于铁死亡。同样，癌细胞利用免疫抑制性乳酸来抵消铁死亡，通过提高癌细胞内的 MUFA-PL 合成或增强 TME 内的酸度。然而，另一项研究表明，n-3 和 n-6 多不饱和脂肪酸（PUFA）选择性诱导酸性 TME 癌细胞的铁死亡;因此，在这种特定情况下，肿瘤酸中毒似乎具有促进铁死亡的作用。 3.3 TME中的铁死亡和先天免疫：抗肿瘤免疫的微妙平衡先天免疫系统包括巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤（NK）细胞，在抗肿瘤防御中起着关键作用。这些细胞不仅直接靶向癌细胞，还增强适应性免疫，其反应受到铁死亡及其细胞副产物的显着影响（图3）。在 TME 中，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要表现出免疫抑制性 M2 表型。癌症免疫学研究旨在根除 M2 TAM 和/或将其转化为更具抗肿瘤性的 M1 表型。最近的研究表明，M1 TAMs比M2 TAMs表现出更大的铁死亡抵抗力。从机制上讲，这种增强的耐药性至少部分归因于M1 TAM中诱导型一氧化氮合酶的表达升高和一氧化氮自由基（NO·）的产生增加;这些NO自由基能够解毒15-LOX反应过程中产生的脂质自由基，从而保护M1 TAM免受铁死亡。此外，与 M2 巨噬细胞相比，M1 巨噬细胞表现出铁蛋白重链 1（负责铁蛋白形成和细胞内铁螯合）的表达增加和铁转运蛋白（一种将铁输出出细胞的转运蛋白）的表达降低。这些改变可能导致 M1 TAM 内不稳定的铁池减少，因此可能有助于它们对铁死亡的抵抗力。与 M1 TAM 相比，在 M2 TAM 中观察到的铁死亡敏感性更高，这表明铁死亡诱导疗法可能选择性地靶向和消除 M2 TAM，而不影响 M1 TAM。这种疗法可以有效地将M2 TAMs重编程为M1表型，从而为克服免疫抑制TME和提高癌症免疫治疗的疗效提供了一种有前途的策略。根据这一概念，各种研究表明，已知诱导铁死亡的铁纳米颗粒也可以将M2 TAMs重新编程为M1表型，从而增强其抗肿瘤特性。尽管如此，其他研究揭示了TAMs和铁死亡之间更复杂的相互作用。例如，研究表明，铁死亡实际上可以促进 TAM 向 M2 表型的募集和极化;相反，抑制铁死亡似乎可以抵消胶质母细胞瘤中免疫抑制表型的发展。此外，已经观察到促铁死亡条件，如高铁饮食或 GPX4 耗竭，可以通过 STING 依赖性 DNA 感应途径调节巨噬细胞的浸润和极化，影响 M1 和 M2 巨噬细胞。这反过来又促进了胰腺癌的进展。总的来说，这些发现说明了在抗肿瘤免疫的背景下，铁死亡和巨噬细胞之间复杂且看似矛盾的关系。髓源性抑制细胞（MDSC）是 TME 中另一种相关的免疫细胞类型，以其强大的免疫抑制功能而闻名。MDSCs还表现出对铁死亡的抵抗力，主要归因于抑制由n-酰基鞘氨醇酰胺水解酶2（ASAH2）介导的p53-血红素加氧酶1信号转导轴。ASAH2 的抑制已被证明可以诱导 MDSC 中的铁死亡，从而增强 CD8 + T 细胞的肿瘤浸润能力，从而增强它们对肿瘤生长的抑制。另一项研究进一步强调了将铁死亡诱导与MDSC阻断相结合以提高癌症免疫治疗有效性的潜在益处。在这项研究中，肝细胞癌小鼠模型中的Gpx4缺陷不仅导致CD8 + T细胞浸润增加，而且上调了肿瘤细胞上的程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）表达，并促进了多形核（PMN）-MDSCs浸润到TME中。这些具有免疫抑制作用的后一种表型似乎有助于在具有 Gpx4 缺陷的肝细胞癌模型中观察到缺乏肿瘤抑制。因此，将 GPX4 抑制剂与阻断 MDSC 募集的治疗策略相结合，可显著提高抗 PD-1 治疗的疗效，从而延长患有肝细胞癌的 Gpx4 野生型小鼠的生存期。 NK细胞在抗肿瘤免疫中起着核心作用。TME 中的 NK 细胞功能障碍与脂质过氧化驱动的氧化应激有关;NRF2 转录因子的激活已被证明可以挽救 NK 细胞功能和抗肿瘤活性。与此一致，铁死亡抑制可增加肿瘤中NK细胞的存活率。总体而言，这些发现表明NK细胞对TME内铁死亡的潜在脆弱性。总之，这些研究揭示了铁死亡对TME中多种先天免疫细胞类型的复杂影响（图3）。它们强调了免疫抑制性 M2 TAM 和肿瘤浸润性中性粒细胞以及免疫刺激性 NK 细胞对铁死亡的脆弱性。相反，免疫抑制性MDSC似乎表现出铁死亡抵抗性或易感性，具体取决于具体情况。更全面地了解TME内铁死亡与先天免疫系统之间错综复杂的相互作用，对于改进和扩展癌症免疫治疗策略至关重要。 3.4 铁死亡是TME适应性免疫的一把双刃剑适应性免疫系统主要由 B 细胞和 T 细胞组成，它们在 TME 内进行重编程，以对肿瘤进展施加额外的控制。经历铁死亡的癌细胞释放的产物，如脂质过氧化物，可以影响适应性免疫细胞的活性及其识别肿瘤抗原的能力（图3）。与先天免疫细胞一样，适应性免疫细胞对铁死亡的敏感性因环境而异（图3）。 B细胞在抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用，主要是通过产生抗肿瘤抗体及其对T细胞反应的影响。与滤泡 B2 细胞相比，包括 B1 和边缘区 B 细胞的先天样 B 细胞表现出活跃的脂质代谢。GPX4 对于维持这些细胞的抗体反应和整体功能至关重要，使它们对 GPX4 缺陷诱导的铁死亡敏感。虽然这一发现可能为靶向某些B细胞恶性肿瘤中的GPX4开辟新的治疗途径，但需要进一步研究以充分了解铁死亡对B细胞介导的抗肿瘤免疫的影响。一些研究表明，T细胞在各种模型中对铁死亡具有相对的抵抗，从而支持铁死亡可以在癌细胞中选择性诱导，而不会显着损害T细胞介导的抗肿瘤免疫。例如，小鼠中的Slc7a11缺失抑制了肿瘤生长，而不影响体内T细胞增殖和抗肿瘤免疫，同时还增强了临床前模型中免疫检查点阻断的功效。同样，通过胱氨酸耗竭或花生四烯酸补充诱导的铁死亡会阻碍肿瘤生长，而不会影响（有时甚至增强）TME 中的 T 细胞增殖和功能。相反，阻断 ACSL4 介导的铁死亡会降低 T 细胞介导的抗肿瘤免疫。此外，GPX4 抑制或敲除已被证明可以增强三阴性乳腺肿瘤小鼠的 CD4 + 和 CD8 + T 细胞群。此外，各种纳米颗粒介导的诱导铁死亡的方法有助于增强TME中T细胞浸润。这些发现共同强调，通过各种方法诱导铁死亡对T细胞无害;相反，它似乎增强了T细胞对肿瘤的免疫反应，至少在某些情况下是这样。然而，其他研究发现，T 细胞容易受到 GPX4 抑制诱导的铁死亡的影响。缺乏 Gpx4（来源于 T 细胞特异性 Gpx4 缺失的小鼠）的 T 细胞在其细胞膜内迅速积累脂质过氧化物并最终死于铁死亡。特别是CD8 + T细胞已被证明比癌细胞更容易受到GPX4抑制剂 GPX4抑制剂诱导的铁死亡。此外，CD36 的表达升高，以其在促进肿瘤浸润 CD8 + T 细胞中脂肪酸摄取的作用而闻名，可诱导这些 T 细胞中的脂质过氧化和铁死亡，导致其抗肿瘤活性受损。相反，CD36 的遗传消融或抑制 CD8 + T 细胞中的铁死亡可恢复其抗肿瘤活性。 GPX4介导的铁死亡防御作用也延伸到CD4 + T细胞。其中，T reg 细胞代表具有免疫抑制活性的亚群，阻碍了对肿瘤的保护性免疫监视。Treg 细胞具有对铁死亡的内在抗性，可能是因为它们的 GPX4 表达增强;因此，Treg 细胞中 Gpx4 的特异性缺失诱导铁死亡，进而增强抗肿瘤免疫反应。除 T reg 细胞外，滤泡辅助性 T （TFH ）细胞（促进抗肿瘤免疫的 CD4 + T 细胞的另一个亚群）表现出对铁死亡的易感性。GPX4 表达已被证明对其存活和功能至关重要。尽管如此，TME内铁死亡和TFH 细胞之间的相互作用值得进一步研究。总的来说，SLC7A11缺乏或GPX4缺乏诱导的铁死亡对T细胞功能和抗肿瘤免疫有明显的影响。与SLC7A11相比，T 细胞似乎更依赖 GPX4，这可能是由于 T 细胞中 SLC7A11 的表达相对较低且非必需功能。通过SLC7A11抑制和/或补充花生四烯酸诱导铁死亡似乎不会阻碍CD8 + T细胞的抗肿瘤免疫反应，在某些情况下甚至可能增强。另一方面，不同的 T 细胞亚群表现出 GPX4 抑制诱导的铁死亡的不同作用：免疫抑制性 Treg 细胞中的 GPX4 抑制进一步增强抗肿瘤免疫，而 CD8 + T 细胞和 TFH 细胞中的 GPX4 抑制会损害抗肿瘤免疫。声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓