SMAD

-01-引言肿瘤是一个复杂的生态系统，其中癌症细胞和多种宿主细胞之间的相互作用影响疾病的进展和治疗反应。在肿瘤进展过程中，癌症细胞采用多种途径来逃避免疫攻击，例如下调抗原提呈机制或诱导抑制性免疫检查点分子，而免疫压力在肿瘤的发展和转移扩散过程中促进克隆进化。同时，癌症细胞劫持免疫细胞，如中性粒细胞、巨噬细胞和调节性T细胞（Treg），以协调免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。这反过来促进免疫逃逸，促进血管和细胞外基质的重塑，并支持癌症进展和治疗抵抗。异常免疫反应被广泛认为是癌症的标志，并为癌症治疗提供了有吸引力的靶点。因此，我们有必要深入了解癌症细胞的内在特征，包括遗传变异、信号通路调节和代谢改变，它们在协调免疫景观的组成和功能状态方面发挥关键作用，并影响免疫调节策略的治疗效益。-02-一、遗传改变癌基因、抑癌基因或DNA损伤修复基因中的特定癌症细胞固有遗传改变有助于调节癌症免疫状况。癌基因癌症细胞中不同的致癌基因通过不同的机制调节免疫行为，这些机制因癌症类型、癌症分期和癌症部位而异。例如，KRAS突变通过IL-8诱导的炎症、IL-6介导的巨噬细胞和Treg细胞浸润、GM-CSF诱导的Gr1+CD11b+髓系细胞的扩增、IL-10和TGF-β介导的CD4+CD25−T细胞向Treg细胞的转化、以及抑制干扰素调节因子2（IRF2）和随后产生的CXCL3，从而导致CD8+T细胞抑制，髓系衍生抑制细胞（MDSCs）的迁移增强。MYC通过增强CD47和PD-L1表达来抑制抗肿瘤免疫，从而削弱巨噬细胞和T细胞的募集。此外通过分泌IL-1β，阻断细胞毒性T细胞、NK细胞和树突状细胞的浸润，并增强支持肿瘤的巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。KRAS突变和MYC还通过与MYC相互作用的锌指蛋白1（MIZ1）产生协同作用，介导IFN-β的抑制以及CCL9和IL-23的分泌，增强PD-L1+巨噬细胞浸润，抑制B细胞、T细胞和NK淋巴细胞驱动免疫逃避。此外，突变的表皮生长因子受体（EGFR）通过降低PD-L1表达来驱动免疫逃逸，通过IRF1介导的CXCL10下调阻碍CD8+T细胞募集，并通过CD73依赖性腺苷生成或JNK–JUN介导的CCL2上调促进Treg细胞浸润。人表皮生长因子受体2（HER2）扩增导致主要组织相容性复合物I类（MHC-I）的下调和TANK结合激酶1（TBK1）的磷酸化，其抑制下游cGAS–STING信号传导和IFNβ产生，导致免疫逃避。抑癌基因抑癌基因通过不同的环境依赖机制调节免疫。例如，研究发现Trp53的缺失通过WNT配体介导的巨噬细胞极化和IL-1β的产生驱动免疫抑制，导致中性粒细胞的全身聚集，从而CD8+T细胞的抑制和CXCL17、CCL3、CCL11、CXCL5和M-CSF介导的巨噬细胞和Treg细胞的募集。TP53的突变与PD-L1表达相关，并通过CXCL2分泌调节免疫抑制中性粒细胞的募集，通过NF-κB介导的IL-8调节慢性炎症，并且结合TBK1抑制下游cGAS–STING–IRF3信号传导和IFN-β1的产生，其减少T细胞和NK细胞浸润并增强巨噬细胞极化。相反，TP53的功能增益突变与新抗原表达，以及IFN-γ和CXCL9表达相关，这支持抗肿瘤免疫。在KRAS突变肿瘤中，丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）的失活通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、IL-6和CXCL7的表达刺激免疫抑制中性粒细胞的积聚。此外，KRAS和STK11突变肿瘤中PD-L1的表达会导致对免疫检查点阻断（ICB）的抵抗。最后，PTEN丢失通过CCL2和VEGF的分泌减少CD8+T细胞浸润，并激活PI3K信号增强PD-L1的表达，以及NF-κB介导的CCL20、CXCL1、IL-6和IL-23分泌增强Treg细胞和髓系细胞浸润，并通过IL-1β和M-CSF驱动局部MDSC扩增。DNA损伤修复机制的遗传改变癌症细胞中的错配修复（MMR）缺陷会导致突变、新抗原和细胞中DNA的积累，从而触发cGAS–STING依赖性的T细胞浸润，免疫检查点分子如PD-1、PDL1、CTLA-4和LAG-3在浸润免疫细胞上的表达增强。在BRCA1突变的肿瘤中，双链DNA积聚在细胞中，并引发与CD8+T细胞浸润相关的cGAS–STING介导的炎症反应。cGAS–STING还促进免疫抑制性髓系细胞、巨噬细胞、Treg细胞和耗竭的PD1+T细胞的募集，以及VEGF的上调。DNA传感基因和下游介质（如IFN-β或CCL5）的遗传缺失或表观遗传沉默可介导BRCA1突变肿瘤的免疫逃逸，以及PD-L1的表达增强。相反，BRCA2突变肿瘤显示cGAS–STING介导的各种T细胞群的富集。-03- 二、表观遗传修饰除了遗传改变外，表观遗传改变也是癌症细胞的一个共同特征，在核结构和基因转录中起着至关重要的作用。癌症表观基因组会发生各种变化，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA的失调。越来越多的证据表明，癌症细胞中发生的表观遗传变化也会影响与免疫系统的串扰。DNA甲基化由于超级增强子（SE）的形成，炎症基因的DNA去甲基化导致CXC趋化因子配体（CXCL）介导的中性粒细胞募集，而总体低甲基化与PD-L1、IL-6和VEGF的表达增强相关。而DNA（超）甲基化可降低编码PD-L1的基因CD274和编码MHC-I的HLA基因的表达，而编码cGAS–STING的基因通过启动子甲基化的转录抑制增强MHC-I表达和T细胞识别。异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）或IDH2的突变通过将α-酮戊二酸转化为（R）-2-羟基戊二酸（2HG）来诱导全局超甲基化。而编码PD-L1、CXCL9和CXCL10免疫相关基因的转录抑制会损害IDH突变肿瘤中CD8+T细胞的浸润，G-CSF的转录激活会增强非抑制性中性粒细胞和前中性粒细胞的浸润。组蛋白甲基化组蛋白H3在Lys27发生三甲基化（H3K27me3），在DNA低甲基化的背景下，抑制编码MHC-I、CXCL9和CXCL10的基因，并减少CD8+T细胞浸润。癌症细胞中的多梳抑制复合物2（PRC2）活性介导H3K27me3，抑制G-CSF和IL-6的表达并诱导性一氧化氮合成酶阳性（iNOS+）巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞的招募。ARID1A是SWI/SNF复合物的DNA结合亚基, ARID1A的遗传突变会抑制IFN-γ诱导基因转录和CXCL9、CXCL10和CXCL11的表达，从而抑制T细胞浸润。组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化通过组蛋白乙酰转移酶1（HAT1）调节免疫应答，HAT1介导CD274和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的表达，HDACs抑制编码PD-L1和PD-L2的基因的表达，以及CCL5、CXCL9和CXCL10的表达，从而损害T细胞浸润。-04-三、细胞内信号通路癌症细胞的一个关键特征是异常信号传导，这是由编码或非编码DNA区域的遗传或表观遗传改变以及生长因子和代谢等外部信号驱动的。WNT–β-catenin通路激活的癌症细胞内固有WNT–β-catenin信号与免疫排斥相关，但其潜在机制仍不明确。WNT–β-catenin通过诱导ATF3表达阻断CD103+树突状细胞的募集和T细胞启动，并抑制CCL4或CCL5分泌。TGF-β通路淋巴细胞抗原LY6K和LY6E在癌症细胞中的过表达激活TGF-β信号转导和SMAD2/3磷酸化，导致NK细胞活性降低和Treg细胞浸润增强。αVβ6整合素的上调通过激活TGF-β和SMAD2/3磷酸化来调节SOX4的表达，SOX4抑制多种I型干扰素诱导基因和编码MHC-I的基因，同时增强PD-L1表达，这会损害细胞毒性T细胞介导的免疫。此外，癌症细胞衍生的TGF-β介导CD4+T细胞向Treg细胞的转化。而SMAD4的敲除会导致肿瘤细胞中TGF-β信号的失活，这增强了CCL9的表达和未成熟髓系细胞的募集。NF-κB信号通路PD-L1的表达受癌症细胞内NF-κB信号转导的转录调控，其途径是通过MUC1-c与CD274启动子上的NF-κB亚基p65的直接结合，或通过TGF-β介导的MRTFA的表达。MUC1-C和p65还驱动ZEB1转录，这导致编码CCL2、IFN-γ、GM-CSF和TLR9的基因受到抑制，CD8+T细胞浸润受损。相反，免疫疗法和化疗诱导的NF-κB和p300–CBP的活化增强了MHC-I抗原呈递和CD8+T细胞识别。HIF信号通路缺氧诱导的缺氧诱导因子1α（HIF1α）信号通路通过增强CD274的表达和抑制编码CCL2和CCL5的基因来驱动免疫逃避，这会损害NK细胞和CD8+T细胞的浸润，而HIF2α诱导CXCL1的表达并促进肿瘤的中性粒细胞募集。-05-四、代谢改变在肿瘤的发生和进展过程中，癌症细胞及其TME不断暴露在恶劣的条件和压力下。为了生存和维持生长，需要细胞适应和代谢重编程。癌症代谢重编程与免疫抑制和逃避有关。肿瘤细胞消耗大量葡萄糖，这与T细胞浸润不良有关。高葡萄糖消耗导致乳酸的产生并分泌到肿瘤微环境中，乳酸在肿瘤微环境中以免疫抑制的方式起作用，降低NK细胞的细胞溶解活性，并增强PD-1表达和Treg细胞的免疫抑制能力。此外，乳酸增加了肿瘤和脾脏中MDSC的频率，并在肿瘤相关巨噬细胞中诱导“M2样”极化。此外，癌症细胞中谷氨酰胺的消耗降低CD8+T细胞的活化和浸润，并通过增加G-CSF的分泌增强MDSC的募集。-06-结语近年来，关于癌症细胞-免疫细胞串扰的研究大幅增长。跨越式发展的技术进步，包括单细胞多组学技术，基于人工智能的系统生物学方法以及体内体细胞基因编辑策略，有望加速这些研究的深入，并最终形成针对个体患者的新型免疫干预策略。展望未来，个性化免疫干预策略将需要综合多组学肿瘤表征、免疫分析、液体活检样本的动态监测以评估基于血液的生物标志物、计算数据分析和转化，以及临床相关体外和体内模型的机制研究。有关癌症细胞内在和癌症细胞外部特征的知识体系将共同决定局部和系统免疫状况，以指导临床决策，并为针对患者个性化新型治疗方法开辟道路。参考资料：1.Mechanisms driving the immunoregulatory function of cancer cells. Nat Rev Cancer.2023 Jan 30.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

最近，由中国药科大学药学院尤启东教授和王磊教授课题组，以及海军军医大学基础医学院卢小玲教授，合作在知名学术期刊The Innovation（IF: 33.2）上发表了题为“Global first-in-class drugs approved in 2023-2024: Breakthroughs and insights” 的综述文章，阐述了2023-2024年间全球首创性小分子药物的突破与进展。本期公众号对该文进行了整理，供业内同行参考。首创新药（First-in-class, FIC）被视为新药研发的主要驱动力，具有创新靶点与作用机制。FIC药物在新药中的占比为学术界和制药研究提供了基础性指导。从全球视野来看，2023至2024年间共有81款FIC药物获批。其中小分子药物占比更高（51.9%），体现了新化学实体的发现成果；而以抗体类似物为主的大分子药物（48.1%）则随着新型生物技术的涌现呈现增长趋势。就适应症分布而言，肿瘤领域仍居首位（22.0%），共有18款FIC疗法获批，反映出该领域迫切的临床需求。在基于作用机制的创新方面，以各类酶为靶点的FIC药物最为常见（32.1%），共涉及26个新靶点发现。本综述将系统阐述2023-2024年间获批FIC药物的表现与特征，为全球新药研发提供突破性进展与战略洞见。引言药物研发领域的核心关注点在于首创新药（First-in-Class, FIC）的获批。美国食品药品监督管理局（FDA）将FIC药物定义为：通过作用于全新靶点与机制、具有区别于现有疗法作用机制的新获批药物，或针对未满足临床需求提供首次治疗选择的药物[1]。成功的FIC药物往往具有革命性意义，不仅能带来丰厚经济回报，更能为药物研发开辟新方向[2,3]。2024年获批的靶向claudin 18异构体2的单克隆抗体zolbetuximab-clzb（Vyloy）即属此类FIC药物[4,5]。该药物的获批同时验证了claudin 18.2靶向治疗的可行性，推动了针对该靶点的双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等疗法的研发[6]。FIC药物的研发具有挑战性高、周期长、资源密集及风险大等特点[7,8]。通常这类药物需作用于新型候选靶点，并通过合理的药物分子设计实现对特定疾病的治疗作用，这使得新靶点的发现与验证至关重要[9]。该研发过程通常由临床数据或生物学研究驱动[10]，其中新靶点的发现是FIC药物研发的限速步骤[11]。值得注意的是，FIC药物的靶点验证贯穿整个药物开发流程——从早期实验室研究阶段到上市后应用，持续评估药物的安全性、有效性以及新靶点与疾病的关联性[12]。另一大挑战在于针对新靶点的候选药物设计，该过程至少涉及发现、优化与验证三个阶段，往往耗时数年[13]。理解分子、靶点与疾病间的相互作用关系是开发FIC药物的关键。因此，既往报道的FIC药物案例对指导未来药物设计具有重要参考价值。2023至2024年间，上市药物数量取得显著进展，反映出对生物机制与疾病发病机理的认知持续深化。本研究汇总了中国国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品监督管理局（FDA）、日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）及欧盟欧洲药品管理局（EMA）四大官方药监机构的新药审批数据。基于FDA对创新药物的界定标准[14]，我们从获批药物中筛选出首次在特定治疗领域获批的新分子实体（novel drugs）。统计显示，2023年1月至2024年10月期间共有1,035种药物上市，其中337种创新药物获得四大机构批准。在这337种创新药物中，81种首创新药（FIC）因其创新作用机制或新靶标而尤为突出。本综述重点分析了FIC药物（包括小分子FIC药物与大分子FIC药物）及其适应症与疾病靶点，列举了具有重大创新价值与临床意义的代表性FIC药物并阐释其作用机制与适应症。此外，我们还探讨了FIC药物研发趋势，并为未来FIC药物设计提出了建议。FIC药物研发推动新药获批鉴于FIC新药具有新颖的作用机制或靶点，其功能属性对于确立其在该类药物中的开创性地位和领先优势至关重要[15]。因此，通过对FIC靶点与机制的持续医学研发，有望开发出疗效更优的创新药物[7]。近年来，未满足的临床需求与个性化用药期待共同推动了对更高疗效及安全性的FIC药物研究[1]。从2023至2024年全球药物获批情况来看（图1），创新药物的地域分布呈现差异化特征。据我们统计，2023年1月至2024年10月期间共有1,035种新药获批，其中426种为创新药物。由于部分创新药物在多地获批，实际创新药物数量为337种，包含81种FIC药物（占比24.0%）（图1A；表1）[3,16,17]。  在美国，根据《2023年新药治疗审批报告》（Novel Drug Approvals for 2023 | FDA）、《2024年新药治疗审批报告》以及《2023年首仿药审批报告》（2023 First Generic Drug Approvals | FDA）的数据，美国食品药品监督管理局（FDA）全年共批准315个药物，其中创新药117个（占比37.1%），改良药/仿制药/生物类似药198个（占比62.9%）。在117个创新药中[18]，93个由FDA药品评价与研究中心（CDER）批准，生物制品评价与研究中心（CBER）另批准24个创新治疗产品。其中包含51个首创新药（FIC）（图1B）。117个创新药与51个FIC药物的获批彰显了2023-2024年美国医药产业的重大成就。中国国家药品监督管理局（NMPA）同期批准352个药物，包含151个创新药（42.9%）、53个首仿药（15.1%）及148个改良药（42.0%）[16]，其中22个为FIC药物（图1B）。基于审批数量提升与质量优化的双重突破，中国医药产业在2023-2024年取得显著进展。日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）共批准223个药物，包括78个创新药（35.0%，含16个FIC药物）、142个改良药（63.7%）及3个生物类似药（1.3%）（图1B），其中近半数（49.8%）为采用新剂量的药物。欧盟药品管理局（EMA）批准的创新药数量（80个，含19个FIC药物，占比55.2%；图1B）显著超过仿制药/混合药/其他类型药物（65个，44.8%）。图1. 全球批准的新药、首创新药与其他药物的数量及占比情况。（A）新药、首创新药与改良型/混合型/仿制药/生物类似药的总体概况。由于部分新药在多个地区获批，实际新药数量为337个而非426个。（B）新药与改良型/混合型/仿制药/生物类似药的数量及占比，以及首创新药数量。中国将获批药物分为新药、改良型药物和首仿药物；美国分为新药、首仿药物、生物类似药和改良型药物；日本主要分为新药、生物类似药和改良型药物；欧盟则分为新药、新适应症药物、仿制药、生物类似药、混合型药物和其他药物。绿色、蓝色、青色和橙色分别对应中国、美国、日本和欧盟批准的药物。表1. 2023年1月~2024年10月期间全球获批的FIC新药↓扫码加入药通社交流群 ↓原始创新研究推动小分子首创新药的发展低分子量的小分子药物在靶点亲和力与选择性[20]、药代动力学特性[21]以及患者用药依从性[21]等方面具有独特优势[19]。根据来源差异，小分子药物可分为合成小分子药物、天然产物/衍生物、内源性物质/衍生物、核苷/氨基酸/葡萄糖衍生物等类别。2023至2024年间，共有173种新型小分子药物获批上市，其中42种首创新药（FIC）属于小分子药物。图3展示了这42种FIC小分子药物的化学结构。无论是新型小分子药物还是FIC药物，人工设计合成的合成小分子药物均占据最大比例（76.4%）。天然产物（6.3%）与内源性物质（8.6%）同样是FIC药物研发的重要来源，部分生物大分子的小分子单体（8.6%）则推动了包括葡萄糖、氨基酸及核苷衍生物在内的两类FIC小分子药物的开发（图2）。统计数据显示，多数药物是通过理性药物设计与分子筛选技术发现的。图2. 新型小分子药物与首创新分子药物的比例及分类。环形图展示了新型小分子药物的比例与分类，不同半径的饼图则呈现首创新分子药物的比例与分类。小分子药物主要包括合成小分子药物、内源性物质/衍生物、核苷/氨基酸/葡萄糖衍生物以及天然产物/衍生物。在42种首创新分子实体（FIC）小分子药物中（图3），吲哚类药物iptacopan（Fabhalta）是一种FIC补体因子B抑制剂[22]，也是首个获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人口服单药疗法[23]。针对PNH的治疗，C5抑制剂（如eculizumab单抗和ravulizumab单抗）虽代表先进治疗策略，但受限于患者对eculizumab单抗的不完全应答——这源于骨髓红系造血反应不足、残留血管内溶血及反复发作的血管外溶血（EVH）[24]。作为近端补体通路抑制剂，iptacopan在C3b介导的血管内溶血和终末补体通路介导的EVH中均展现出显著疗效[25]。相较于既往静脉注射的eculizumab单抗/ravulizumab单抗或皮下注射的pegcetacoplan，该药物突破了PNH患者持续性溶血性贫血的治疗困境，提供了口服给药选择[22]；其治疗成本亦低于部分抗C5治疗方案[25]，有效减轻患者经济负担。2024年获批的FIC因子D抑制剂danicopan（Voydeya）与iptacopan适应症相同，需特别指出的是，因子D位于iptacopan作用靶点因子B的上游[26]。不同于iptacopan，danicopan作为氨基吡啶衍生物[27]，经FDA批准用于PNH成人患者EVH的C5靶向抗体附加治疗。与C5靶向抗体单药治疗相比，danicopan联合C5靶向抗体可有效控制EVH，并拓宽补体通路的治疗靶点覆盖范围[28,29]。图3. 42种FIC小分子药物的化学结构杂环化合物futibatinib（Lytgobi）是一种首创性FIC共价成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶抑制剂[30,31]，由日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准用于治疗癌症化疗后进展的不可切除性FGFR2融合基因阳性胆道癌。FGFR信号通路与细胞增殖、凋亡、迁移及分化密切相关，抑制该通路已成为癌症治疗的有效策略[32]。该药物作为首个被发现可不可逆结合FGFR1-4的共价FGFR抑制剂[32]，已针对多种癌症类型进入临床开发阶段[33]。值得注意的是，尽管目前有多种可逆性FGFR抑制剂处于研究阶段，但均已观察到获得性耐药现象[33-35]。Futibatinib凭借其共价不可逆抑制机制及较低的获得性耐药易感性，于2023年脱颖而出获批上市[33]。除对胆道癌的疗效外，该药物还对具有10种不同类型FGFR1-4异常的7种其他肿瘤类型显示治疗作用[33]，因此有望拓展至更多疾病的治疗领域。在源自天然产物、内源性物质或某些生物大分子小单体的FIC小分子药物中，桦木三萜（Filsuvez）[36]——其活性成分属于天然产物[37]——已获FDA批准用于治疗6个月及以上儿童及成人患者的营养不良型和大疱性交界性表皮松解症（EB）相关创面。FDA还批准了一线治疗药物palovarotene（Sohonos）[38]，这是一种二苯乙烯类化合物[39]，用于治疗进行性骨化性纤维发育不良（FOP）的成人和儿童患者（女性≥8岁，男性≥10岁），以降低新发异位骨化体积。FOP的发病机制涉及激活素A受体I型（ACVR1）/激活素样激酶2（ALK2）基因的功能获得性突变[40]。激活素A与突变型ACVR1结合后，可激活下游SMAD家族成员1/5/8（SMAD1/5/8）信号通路，进而诱发软骨形成[41,42]。该药物通过靶向视黄酸受体γ有效阻断软骨形成过程，从而抑制异位骨化[42]。但需注意其具有明确的胎儿致畸性，并可能影响儿童生长发育[42]。FDA批准的首个Rett综合征[43]治疗药物trofinetide（Daybue）[44]是一种脑内源性三肽类似物（甘氨酰-脯氨酰-谷氨酸衍生物）。FIC药物牛磺罗定与肝素复方制剂（Defencath）[45]同样获得FDA批准，其中活性成分牛磺罗定是氨基酸牛磺酸的衍生物，作为广谱抗菌剂可通过破坏微生物细胞壁完整性[46]及抑制其与哺乳动物细胞粘附[47,48]，用于治疗导管相关血流感染。Imetelstat（Rytelo）作为FDA批准的首个且唯一寡核苷酸端粒酶抑制剂[49]，其13聚体核苷酸序列能与人端粒酶RNA组分互补结合，通过竞争性抑制导致端粒逐渐缩短并引发细胞死亡[50]。该药物适用于低危至中危-1型骨髓增生异常综合征（MDS），其III期临床试验证实可诱导持续的红细胞输注独立性（RBC-TI），这一机制优势确立了该药物的治疗价值[51]。总体而言，2023至2024年间获批的81种首创新药（FIC）中，有42种（51.9%）为小分子首创新药。具有悠久研发历史和成熟用药经验的小分子药物，仍是推动首创新药研发的重要动力。除对发病机制的深入研究与观察外，小分子药物开发来源正日趋多元化，为首创新药研发持续注入创新活力。抗体药物已成为FIC药物领域的新生力量根据美国食品药品监督管理局（FDA）的定义，生物制品通常是用于诊断、预防、治疗及治愈疾病的大型复杂分子[52]。近年来，各类副作用较少[53]的大分子药物发展迅猛，包括抗体、酶替代疗法、激素疗法、核酸疗法和疫苗等，这些药物在多种重大疾病治疗中发挥着关键作用：例如疫苗应用于传染性疾病，酶替代疗法或激素疗法用于治疗酶缺乏或激素缺乏相关疾病，其作用机制与小分子药物存在显著差异。在新型大分子药物中，抗体/抗体偶联药物（ADC）类别占比最高（40.0%），在39种FIC大分子药物中，有16种属于抗体或ADC类药物（图4）。抗体药物可表现为单克隆抗体、双特异性抗体及抗体偶联药物等多种形式[54]。此外，另有23种首创新药归属于其他大分子药物类别，包括多肽类、酶类、疫苗类及核酸类疗法（图4）。图4. FIC大分子药物的比例及分类  新型大分子药物的比例分类及首创大分子药物的数量与类别分布。新型大分子药物主要分为抗体/抗体偶联药物（ADC）、疫苗、核酸疗法、酶制剂、细胞疗法、多肽类、因子类、激素类、细胞因子、干扰素及其他类别。 在16种首创新药（FIC）抗体药物中，经欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准的塔奎妥单抗（Talvey）是一种靶向G蛋白偶联受体C类5组成员D（GPRC5D）与T细胞表面免疫调节膜蛋白CD3的双特异性抗体，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）[56,57]。该药物与首个双特异性抗体teclistamab展现出相似的疗效特征和持续应答时间[58]，同时拓展了T细胞募集双抗的已验证靶点清单[59]。人源化免疫球蛋白（Ig）G4单抗pozelimab是FDA批准用于治疗CHAPLE疾病的首创新药[60]。该疾病由补体调节蛋白CD55的基因缺失引起。在此批准前，超说明书使用依库珠单抗可改善该疾病症状，但对医疗基础设施薄弱和资源受限地区的患者而言，每两周静脉输注该药物存在显著挑战[61]。靶向补体蛋白C5的pozelimab是目前该疾病患者唯一获批的皮下注射制剂[61,62]。首个靶向claudin 18.2的单克隆抗体zolbetuximab-clzb（Vyloy）于2024年获得美国FDA批准上市。该药物联合含氟尿嘧啶和铂类化疗方案，适用于治疗CLDN18.2阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。Claudin 18.2是CLDN18基因编码的两种亚型中的第二种亚型。与大多数作用于细胞膜表面靶点的靶向治疗药物不同，claudin 18.2是一种紧密连接蛋白，通常表达于非恶性胃上皮细胞的细胞旁间隙[6,63]。该药物的获批不仅拓展了肿瘤治疗策略的范畴，更激励研究者探索更多潜在治疗靶点[6]。在其他23种大分子FIC药物中，江苏豪森药业研发的合成肽类药物pegmolesatide（Saint Luolai）[17]适用于两类成人慢性肾脏病（CKD）贫血患者：未接受促红细胞生成刺激剂（ESA）治疗且未进行透析的患者，以及正在接受短效促红细胞生成素（EPO）治疗且进行透析的患者[64,65]。自模拟EPO的肽类药物培格司亭因致命性过敏反应撤市后[66,67]，特异性ESA培莫沙肽取得了重要进展。其优势包括采用不含防腐剂的单剂量西林瓶包装及皮下给药途径[68]。该药物为每月给药一次的长效制剂，与现有EPO受体激动剂阿法依泊汀相比，在疗效和安全性方面均显示非劣效性[68-70]。Velmanase alfa-tycv（Lamzede）是首个获批用于治疗α-甘露糖苷贮积症（AM）非中枢神经系统（CNS）表现的长期酶替代疗法[71]。AM是一种由甘露糖苷酶α类2B成员1（MAN2B1）基因突变引起的罕见遗传性内分泌代谢疾病[72]。造血干细胞移植曾是该病的治疗手段，但对部分患者疗效不稳定，且可能导致表达性语言障碍和听力缺陷[73]。Velmanase alfa-tycv酶替代疗法可降低血清寡糖水平，改善患者听力和生活质量，现被视为标准治疗方案[73]。Arexvy是首个针对60岁以上呼吸道合胞病毒（RSV）感染患者的疫苗，于2023年6月获欧洲EMA批准[74]。该疫苗对RSV感染引起的下呼吸道疾病（LRTD）老年患者具有临床获益。另一款RSV疫苗Abrysvo[75]于2023年8月获EMA批准，其独特之处在于成为首个用于孕妇群体以预防婴儿RSV感染的疫苗[76]。值得注意的是，这两款RSV疫苗亦在美国和日本获批，惠及更广泛患者群体。百健与Ionis合作开发的first-in-class基因疗法tofersen（Qalsody）于2023年获美国FDA加速批准，用于治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变相关的肌萎缩侧索硬化症（SOD1-ALS）[77]。2024年，该药物相继获得中国NMPA和EMA对相同适应症的批准。约2%的成年患者携带导致罕见病的SOD1基因突变。78 Tofersen作为反义寡核苷酸（ASO）药物，可与突变SOD1 mRNA结合形成复合物，经RNase H酶识别并切割[78]，从而抑制该罕见病进展。这是首个针对SOD1-ALS的基因疗法[79]，为该疾病提供了有效治疗手段[80]。随着生物技术的进步，大分子药物的研究方法日趋完善，新型大分子药物正被越来越多的患者所接受。大分子药物在首创新药（FIC）研发中具有独特优势，例如疗效更佳、不良反应较少以及作用机制特殊。在39个FIC大分子药物中，抗体药物占据主导地位，其中16个为获批的FIC药物。其余23个FIC大分子药物属于其他类型，这也表明FIC大分子药物正持续呈现多元化发展趋势[81,82]。此外，根据美国FDA既往数据，2011-2014年、2015-2018年和2019-2022年期间获批的FIC抗体/抗体偶联药物（ADC）数量分别为7个、20个和17个[1]。2023年1月至2024年10月期间已有8个药物获批，这一数字达到2019-2022年总获批量的半数，并超过2011-2014年期间的总和。这些数据表明抗体/ADC药物已成为FIC药物研发的新生力量。我们相信大分子药物未来将为患者提供更有效、更安全的治疗选择。癌症是FIC药物的主要适应症我们随后对2023年和2024年获批新药的疾病分布进行了分析。值得注意的是，这些药物的适应症广泛分布于17个疾病领域，其中2023年和2024年排名前两位的疾病领域均为癌症/肿瘤（272种药物，占比25.8%）和神经系统疾病（152种药物，占比14.7%）（图5A）。首创新药（FIC）的获批情况与新药整体分布相似。癌症/肿瘤是FIC药物最常见的靶向疾病（18种药物），血液疾病位列第二（12种药物），传染病排名第三（9种药物）（图5B）。图5. 药物适应症（疾病靶点）分布情况  (A) 2023年与2024年获批新药及首创新药（FIC）在不同疾病领域的数量统计。 (B) 获批药物中针对癌症/肿瘤适应症的占比情况。若获批药物包含首创新药适应症，则以棕色标注。(C) 获批药物中针对各类神经系统疾病适应症的占比情况。若获批药物包含首创新药适应症，则以棕色标注。作为一种全球性的重大公共卫生问题[83-86]，癌症/肿瘤在所有疾病领域中占比最高[87-89]。在用于癌症/肿瘤治疗的所有药物中，针对肺癌（17.7%）、淋巴瘤（11.0%）和乳腺癌（10.6%）的治疗药物占据主导地位。首创新药（FIC）主要分布于乳腺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及肺癌等领域（图5B）。尽管某些癌症/肿瘤类型的获批药物数量少于肺癌、淋巴瘤或乳腺癌，但在神经胶质瘤、黑色素瘤和结直肠癌等疾病领域仍可见首创新药获批。这一现象可能预示着这些疾病正受到日益增长的关注。在癌症/肿瘤领域的药物中，γ-分泌酶抑制剂nirogacestat（Ogsiveo）作为首创新药获得美国FDA批准[90]，用于治疗硬纤维瘤。该疾病是一种具有高复发率的罕见病，在nirogacestat获批前长期依赖手术治疗[91]。临床研究显示，nirogacestat不仅疗效显著且不良反应轻微，为患者提供了有效的治疗选择[92]。死亡受体4/5（DR4/5）激动剂aponermin联合沙利度胺与地塞米松治疗方案，首次在全球范围内获得中国国家药品监督管理局的上市许可[93]。在多种癌症中，DR4/5通过肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）激活，进而诱导细胞凋亡[94]。该药物实质上是一种重组环状置换型人源TRAIL[93]，相较于天然TRAIL具有更高的稳定性与更强的抗肿瘤活性[93]。当前尽管已有数种药物获批，多发性骨髓瘤对多数患者仍属不可治愈疾病[95]。aponermin的获批不仅为该疾病治疗提供了新策略，更证实了靶向TRAIL信号通路的可行性[96]。2024年，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域取得新突破。我国国家药品监督管理局（NMPA）批准了全球首创新型双特异性单克隆抗体ivonescimab上市，该药物同时靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）与血管内皮生长因子（VEGF）-A，适用于治疗EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者[97]。作为创新疗法，该药物在三期临床试验中联合化疗方案显著延长了无进展生存期，其疗效优势相较于PD-1抑制剂帕博利珠单抗亦得到验证[98,99]。该药物还能规避VEGF抑制剂与检查点抑制剂相关的部分不良反应[99]。获批药物的第二大疾病领域为神经系统疾病，其中主要适应症为注意力缺陷多动障碍（ADHD）（13.8%）、癫痫（11.2%）和阿尔茨海默病（AD）（9.9%）。首创新药（FIC）还分布于阿尔茨海默病（AD）、偏头痛、癫痫、硬化症等疾病领域（图5C）。该领域共有8个FIC药物获得上市许可（图5A）。偏头痛（4.6%）和杜氏肌营养不良症（2.6%）等神经系统疾病的获批药物相对较少，因此这些FIC药物可能推动相关疾病领域的新发展值得关注。在8个相关FIC药物中，omaveloxolone（Skyclarys）获得FDA批准上市，这被视为Friedreich共济失调（FA）治疗领域的重大里程碑，对罕见神经系统疾病领域具有突破性意义[100-102]。该药物是FDA批准的首个治疗罕见严重神经退行性疾病FA的疗法。该疾病由frataxin（FXN）基因内含子GAA重复序列扩增引起，导致frataxin蛋白水平降低及活性氧（ROS）产生[100]，进而损伤神经系统[103]。该药物通过作用于核因子E2相关因子2（NRF2）通路[100]，抑制泛素E3连接酶KEAP1（Kelch样ECH关联蛋白1）的激活——该蛋白调控NRF2的降解，从而促进新生成NRF2的积累，改善氧化应激和炎症应激，延缓疾病进展[104]。癫痫是一种因神经元活动异常导致患者反复发作的脑部疾病[105]，全球患者超过7000万人[106]。欧洲药品管理局批准Ztalmy（活性成分ganaxolone）作为孤儿药[107]，用于治疗2至17岁患有细胞周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）缺乏症（CDD）患儿的癫痫发作[108]。该药物作为首创新药类固醇激素类似物，可产生神经活性A型γ-氨基丁酸（GABAA）受体变构调节作用[109,110]，其特点在于既无类固醇激素活性，又能同时结合突触和突触外GABAA受体[109]。这一机制特征使其相较于仅作用于突触GABAA受体的苯二氮䓬类等调节剂具有显著优势[111-112]。Ganaxolone敏感的突触外γ-氨基丁酸A型受体能够在长时间癫痫发作期间维持功能性活动[112]。神经系统疾病的负担仍然十分沉重[113]，而新上市的药品将为改善神经健康提供更多治疗策略。在血液及传染病领域，共有21种首创新药获批（图5A）。其中，促红细胞成熟首创新药luspatercept（Reblozyl）获得日本PMDA批准用于骨髓增生异常综合征相关贫血治疗。该药物亦是美国FDA批准用于该适应症的首个治疗方案[114,115]。Ⅲ期临床试验显示其具有持续疗效且安全性良好[116]。值得注意的是，该药物将通过降低红细胞输注需求及提升血红蛋白水平使日本患者获益[116,117]。Chikungunya活疫苗（Ixchiq）为全球首个chikungunya疫苗[118]。Chikungunya是由蚊媒传播的病毒感染性疾病，过去15年间全球报告病例约500万例，已在100多个国家出现流行，尤以非洲、东南亚和南美洲为甚[119]。该疫苗填补了该疾病预防领域的空白，满足了迫切的临床需求[120,121]。药物适应症的分类有助于我们理解药物研发的关键领域，并促进某些疾病治疗现状的更新。根据我们的统计数据显示，癌症是首创新药（FIC）的主要适应症领域。尽管用于治疗神经系统疾病的FIC药物数量不占主导地位，但该领域获批药物数量位居第二，这表明该领域部分疾病仍存在未被满足的临床需求，亟待突破性进展。我们预期未来获批的FIC药物将覆盖更多适应症，特别是目前治疗选择匮乏的疾病[122]，如Rett综合征、硬纤维瘤和范可尼贫血（FA）等。激酶仍是FIC的关键靶点理想治疗靶点往往反映疾病的发生机制。药物靶点分类是对已获批药物作用机制的持续解析，这将促进疾病治疗。2023至2024年获批药物涵盖免疫相关蛋白、受体及其配体、酶、离子通道、因子和转运体等多类靶点，凸显了通过作用于多样关键靶点探索新型疗法的持续努力。在所有靶点中，酶类（330种药物，占获批靶向药物的36.5%）和激酶（148种药物）位居前列（图6A、6B）。FIC的靶点分布与获批药物相似，酶类是最常见的FIC药物靶点（26种药物），其中激酶在获批FIC药物数量上居首（11种药物）（图6C）。激酶作为蛋白质磷酸化调节剂，参与多种生物学功能和疾病机制[123]。首个蛋白激酶B（AKT）抑制剂[124]——阿斯利康的capivasertib（Truqap）获FDA[125]批准联合氟维司群，用于治疗伴有PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌[126]成人患者。AKT是一种具有AKT1、AKT2和AKT3三种亚型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，最早于1977年被记录并于1991年鉴定[127,128]。Capivasertib作为竞争性抑制剂，通过占据AKT中ATP结合位点抑制所有AKT亚型，从而减弱AKT底物磷酸化并影响细胞生长增殖[129]。图6. 2023年与2024年获批药物的治疗靶点分析  (A) 2023年及2024年获批药物作用于各类靶点的比例分布，以及这些靶点类别中首创新药(FIC)的数量与分布情况。  (B) 针对不同酶类别的药物数量统计。若靶点为FIC药物作用靶点，则以紫色标注。(C) 作用于不同酶类型的FIC药物数量统计。在一类新型高选择性Janus激酶3（JAK3）与肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶（TEC）双重抑制剂中[16,130]，ritlecitinib（Litfulo）已获得中国国家药监局、美国FDA、日本PMDA及欧盟EMA批准，用于斑秃治疗[131]。JAK3与TEC酪氨酸激酶家族均属非受体型酪氨酸激酶，其抑制作用可调控参与斑秃发病机制的多个信号通路[132,133]，但具体作用机制尚未完全阐明[134]。一项随机双盲、多中心IIb-III期临床试验证实，ritlecitinib对12岁及以上斑秃患者具有良好疗效与耐受性[135]。不同JAK亚型抑制剂可适用于不同疾病领域。2024年，中国国家药监局批准首创新药JAK1特异性抑制剂golidocitinib用于治疗至少经过一线系统治疗后进展或难治的复发/难治性外周T细胞淋巴瘤[136,137]。JAK1在STAT3磷酸化及活化过程中起关键作用，而JAK-STAT通路激活与T细胞恶性肿瘤密切相关。鉴于作用于其他JAK家族成员的分子存在较大副作用风险，选择性JAK1抑制剂被推定为理想治疗药物。临床试验显示golidocitinib具有优势性的获益-风险特征，这为其最终获批提供了依据[138]。除酶类靶点外，2023至2024年获批药物的作用靶点还涉及多个其他类型。例如，17.4%的获批药物作用于GPCRs，其中包含9个靶向GPCRs的首创新药（图6A）。在这9个首创新药中，内皮素A型受体（ETAR）与血管紧张素II（Ang II）1型受体（AT1R）双重拮抗剂DEARA类药物sparsentan（Filspari）获得加速批准，用于治疗具有快速疾病进展风险的原发性IgA肾病成人患者的蛋白尿症状[139]。IgA肾病是一种罕见自身免疫性疾病[140]，其发病机制中AT1R与ETAR的激活与蛋白尿形成相关[141-142]。该药物是FDA批准的首个且唯一用于IgA肾病的非免疫抑制疗法，在保证疗效的同时提升了患者用药依从性[143]。其双靶点拮抗机制相比单靶点拮抗能产生更优的治疗效果[141]，并可能通过抑制血管紧张素转换酶或阻断血管紧张素受体作为蛋白尿的一线治疗选择[143]。此外，FDA还批准了具有新型作用机制的xanomeline与曲司氯铵复方新药（Cobenfy）用于精神分裂症治疗[144]。Xanomeline是M₁和M₄毒蕈碱受体的选择性激动剂，而曲司氯铵为泛毒蕈碱受体拮抗剂[145]。由于对外周毒蕈碱受体的激活作用，xanomeline单药治疗可能引发不良事件[145]；而曲司氯铵因其理化特性无法透过血脑屏障[145]。因此，这两种药物的联用方案既能减轻副作用又具有良好疗效[146]。更值得注意的是，该联合用药方案首次实现了不含D2多巴胺受体阻断活性的抗精神病药物治疗，而阻断D2受体曾是传统疗法的典型作用机制[144]。新治疗靶点的发现是首创药物研发的第一步[147]。分析已获批药物的靶点类型有助于我们理解新治疗靶点的研究趋势。尽管已有多种作用于激酶的药物上市，但在已知激酶中，仅十分之一被验证为癌症治疗靶点[148]，且至少70%的激酶尚未作为药物靶点进行探索[149]。未来仍需开展更多激酶相关研究。除激酶外，G蛋白偶联受体、免疫相关蛋白及核激素受体均是具有重要研究潜力的靶点类别。前景展望2023至2024年间，全球范围内有多款首创新药（FIC）获批上市。美国FDA批准的FIC药物数量最为显著，中国NMPA、欧盟EMA及日本PMDA在FIC药物审批方面亦作出重要贡献。基于FDA 2011-2024年数据统计，2023年1月至2024年10月期间获批的FIC药物数量处于高位[1]，其中小分子FIC药物与大分子FIC药物的获批数量基本持平。值得注意的是，FIC小分子药物与大分子药物广泛分布于更多药物类型中，这反映出传统药物设计与新型生物技术的协同发展与深度融合，有力推动了FIC药物的研发进程。多款FIC药物在癌症等疑难杂症及Rett综合征、多发性骨髓瘤、范可尼贫血等罕见病领域发挥关键作用，成为这些疾病的首选治疗方案或突破性疗法。然而，对于CHAPLE病、硬纤维瘤、阿尔茨海默病等仍缺乏有效治疗手段的疾病领域，尚需持续探索新的治疗方案以解决未满足的临床需求。激酶作为FIC药物研发的重要靶点，其生物学功能及基于激酶的药物设计仍需开展更深入的研究。尽管2023-2024年有多款药物获批，但药物研发领域仍存在巨大的突破空间。例如，许多难治性神经系统疾病仍需要突破性疗法或首创药物。此外，转运蛋白在新获批药物靶点中占比相对较少，因此针对这些潜在靶点的深入研究可能具有重要价值[150]。通过对部分候选药物的分析，2025年神经系统疾病领域可能取得进一步突破。具有潜在首创新药（FIC）特性的seltorexant [151]（适应症为重度抑郁症）及suzetrigine [152]（用于治疗中重度急性疼痛）已在Ⅲ期临床试验中显示出积极结果。从治疗靶点来看，首创DNA拓扑异构酶2抑制剂gepotidacin [153]及首个神经激肽1（NK-1）与神经激肽3（NK-3）受体双重拮抗剂艾elinzanetant [154]正在等待审批，这表明酶类与G蛋白偶联受体（GPCR）在2025年药物审批中或将继续占据主导地位。我们亦期待新靶点类型的探索将推动首创新药问世，并为疾病治疗开辟新途径。首创药物在药物研发领域持续发挥着引领作用。它们不仅显著提升了疾病治疗的有效性，还拓展了药物的新型作用机制，这些突破性进展不仅深化了人类对疾病病理学的认知，更彰显了全球公共卫生水平与生活质量的提升。我们预期药物研发将继续推动创新药物的进一步发展，以覆盖更广泛的疾病谱、惠及更多患者群体。投稿/企业合作/内容沟通：华籍美人（Ww_150525）*添加请注明备注及来意

胰腺癌（PC）是一种高度恶性的消化系统肿瘤，尤其是胰腺导管腺癌（PDAC），具有高侵袭性和预后极差，因此被称为“癌中之王”。 1 胰腺癌概述 1.1 流行病学胰腺癌对于多数患者而言是致命疾病，中位生存期约为4个月，5年生存率为13%。根据2022年全球癌症数据统计，胰腺癌发病率居全球恶性肿瘤第12位，癌症死亡人数居第6位（见图1）。根据2024年中国癌症数据统计，胰腺癌发病新发病例数为11.87/万例，死亡人数为10.63/万例。图1 2022年全球癌症统计来源：Freddie Bray, et al. CA Cancer J Clin. 2024胰腺癌恶性程度较高，进展迅速,但起病隐匿，早期症状不典型，临床就诊时大部分患者已属于中晚期。传统的手术切除和化疗虽仍为主要治疗手段，但术后复发率高、预后不佳等问题仍未得到有效解决。1.2 发病机制胰腺癌是最常见的胰腺实体肿瘤（占比>95%），起源于正常腺上皮经癌前病变发展为浸润癌。约95%肿瘤源于胰腺上皮内瘤变（PanIN）。其他癌前病变包括胰腺囊肿（如IPMN和黏液性囊腺瘤）。约半数胰腺癌伴发IPMN患者的浸润癌并非源自IPMN。普通人群胰腺囊肿发生率16%，IPMN最常见且恶变风险最高。低危特征IPMN 10年恶变累积发生率8%，高危特征者可达25%。胰腺癌存在多种分子改变，涉及癌基因激活、抑癌基因失活、DNA损伤修复基因变异等。91%为体细胞突变，9%存在胚系突变。常见体细胞突变包括KRAS（~88%）、TP53（61-74%）、CDKN2A（16-44%）和SMAD4（20-22%）。KRAS突变是胰腺癌发生的关键遗传事件，90%以上低级别PanIN即存在，在肿瘤演进中持续激活，促进增殖、存活、迁移和侵袭。KRAS蛋白通过影响肿瘤间质和微环境，在转移和化疗耐药中起重要作用。转录组分析发现多个独特亚型，其中基底样和经典型分类最具预后和化疗反应预测价值。基底样肿瘤富集上皮-间质转化（EMT）、细胞周期进展和TGF-β信号通路，预后更差。EMT参与癌细胞重编程，促进循环播散和免疫逃逸。胰腺癌以促纤维增生性间质为特征，含大量细胞外基质、脉管系统和癌相关成纤维细胞，致间质高压阻碍化疗药物递送。癌细胞沿血管、神经和胶原结构浸润，神经侵犯（62%）和淋巴血管侵犯（54%）率高，与不良预后相关。1.3 胰腺癌的起源和发病胰腺导管腺癌（PDAC）起源于胰腺的外分泌组织。研究表明，腺泡细胞和导管细胞在获得致癌突变和/或肿瘤抑制功能失活后，均可能成为PDAC的起源细胞。致癌基因KRAS的激活突变可见于两种最常见的PDAC前驱病变：胰腺上皮内瘤变（PanINs）和囊性病变——导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）。除KRAS突变外，编码G蛋白α亚基Gαs的基因GNAS的激活突变以及肿瘤抑制基因RING型E3泛素连接酶（RNF43）的功能失活也与IPMNs的发生相关。随着这些前驱病变从低级别向高级别进展，可观察到肿瘤抑制基因CDKN2A的缺失或染色质重塑复合物SWI/SNF组分的丢失。进一步伴随前驱病变向PDAC的演进，肿瘤抑制基因SMAD4或TP53的缺失或失活突变相继出现。此外，基于RNA转录组特征，PDAC被划分为多个亚型。其中，“经典型（Classic）”和“基底样型（Basal-like）”为两大共识亚型，而“混合型（Hybrid）”则用于描述兼具两者特征的病例。图2 胰腺癌的起源和发病来源：Christopher J Halbrook, et al. Cell. 20231.4 组织学分型及解剖学分期胰腺癌WHO组织学分型（2019版）：起源于胰腺导管上皮的恶性肿瘤：导管腺癌、腺鳞癌和鳞癌、胶样癌、肝样腺癌、髓样癌、浸润性微乳头状癌、印戒细胞癌、未分化癌（间变型/肉瘤样型）、未分化癌伴破骨细胞样巨细胞、其他。起源于非胰腺导管上皮的恶性肿瘤：腺泡细胞癌、姨母细胞癌、实性-假乳头状肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤。胰腺癌的组织学亚型中，PDAC是最常见的外分泌肿瘤。超过90%的胰腺癌为PDAC。胰腺癌的解剖分期详见图3。图3 胰腺癌的解剖学分期来源：Thomas F Stoop, et al. Lancet. 2025胰腺导管腺癌（PDAC）起源于胰腺的外分泌组织。研究表明，腺泡细胞和导管细胞在获得致癌突变和/或肿瘤抑制功能失活后，均可能成为PDAC的起源细胞。致癌基因KRAS的激活突变可见于两种最常见的PDAC前驱病变：胰腺上皮内瘤变（PanINs）和囊性病变——导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMNs）。除KRAS突变外，编码G蛋白α亚基Gαs的基因GNAS的激活突变以及肿瘤抑制基因RING型E3泛素连接酶（RNF43）的功能失活也与IPMNs的发生相关。随着这些前驱病变从低级别向高级别进展，可观察到肿瘤抑制基因CDKN2A的缺失或染色质重塑复合物SWI/SNF组分的丢失。进一步伴随前驱病变向PDAC的演进，肿瘤抑制基因SMAD4或TP53的缺失或失活突变相继出现。此外，基于RNA转录组特征，PDAC被划分为多个亚型。其中，“经典型（Classic）”和“基底样型（Basal-like）”为两大共识亚型，而“混合型（Hybrid）”则用于描述兼具两者特征的病例。 2 胰腺癌治疗的进展与挑战 手术是目前胰腺癌能获得治愈的唯一机会，而大多数胰腺癌患者在晚期被诊断时已经无法手术切除或存在转移性疾病。即使接受手术切除，近3/4 PDAC患者会在两年内复发，提示切除术后仍存在微转移灶。2.1 转移性胰腺癌化疗的关键3期研究结果对于转移性胰腺癌患者，化疗是标准治疗方案，首选方案为FOLFIRINOX（改良氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康+奥沙利铂）和吉西他滨-白蛋白结合型紫杉醇。与单药吉西他滨相比，FOLFIRINOX和吉西他滨-白蛋白紫杉醇均显著改善生存：FOLFIRINOX组中位总生存期为11个月  -，1年生存率为48%；吉西他滨-白蛋白紫杉醇组中位总生存期为9个月，1年生存率为35%；而单药吉西他滨的中位总生存期仅约7个月，1年生存率为21-22%。因此，吉西他滨仅推荐用于体能状态较差的患者。尽管证据表明某些胰腺癌亚型对FOLFIRINOX反应更佳，而另一些对吉西他滨类方案更敏感，但尚无随机试验证实这些结论。国际NAPOLI-3试验显示，NALIRIFOX（伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂）的疗效优于吉西他滨-白蛋白紫杉醇：NALIRIFOX组中位总生存期为11个月，1年生存率为46%；而吉西他滨-白蛋白紫杉醇组中位总生存期为9个月，1年生存率为40%。然而，目前缺乏直接比较FOLFIRINOX与吉西他滨-白蛋白紫杉醇或NALIRIFOX的随机试验。一项基于个体患者数据的网状Meta分析显示，三者间总生存期无显著差异。若姑息化疗6个月后疾病未进展，可暂停治疗或考虑维持治疗。对于携带BRCA突变的患者，推荐在铂类化疗后使用PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗。该方案可延长无进展生存期，但未改善总生存期。若一线FOLFIRINOX治疗期间疾病进展，可考虑二线吉西他滨类化疗。两项随机试验显示二线化疗可带来生存获益：CONKO-003试验表明，对吉西他滨一线治疗进展的晚期患者，奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸方案优于单用5-氟尿嘧啶+亚叶酸（中位总生存期6个月 vs. 3个月）；NAPOLI-1试验显示，脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸方案优于单用5-氟尿嘧啶+亚叶酸（中位总生存期6个月 vs. 4个月）。然而，PRODIGE UNICANCER随机试验显示，一线FOLFIRINOX进展后，二线吉西他滨-紫杉醇与单药吉西他滨的中位总生存期均为6个月，无显著差异。图4 转移性胰腺癌化疗的关键随机对照3期试验来源：Thomas F Stoop, et al. Lancet. 20252.2 转移性胰腺癌靶向治疗的关键3期研究结果靶向治疗在胰腺癌领域仍面临重大挑战（见图5）。多款靶向药物关键临床研究结果不佳，未能改善患者OS。而在靶向治疗领域中，随着越来越多的证据表明不同肿瘤亚型对化疗敏感性存在差异（如基底样亚型与经典型亚型、SMAD4A、BRCA1、BRCA2、GATA6等基因特征），临床试验需进一步明确常规基因和转录组肿瘤分型的附加价值，以确定特定化疗方案的敏感性。图5 转移性胰腺癌靶向治疗的关键随机对照3期试验来源：Thomas F Stoop, et al. Lancet. 2025 3 胰腺癌临床研发概览 化疗和手术是PDAC的主要治疗手段。对于晚期/转移性胰腺癌，CSCO指南（2024年版）建议，无论是一线治疗还是二线及以上治疗，均以化疗为主。对于体能较差的MSI-H/dMMR患者，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为一线治疗的II级推荐以及二线及以上治疗的III级推荐。NCCN（2025年版）建议，对于体能状态良好（PS 0-1）和FGFR基因改变的局晚期或转移性胰腺癌患者，Erdafitinib被新增为有用的治疗方案。3.1 胰腺癌已获批上市药物目前全球范围内共12款药物获批上市治疗胰腺癌，其中中国有3款，包括：百泰生物的尼妥珠单抗、礼来制药的吉西他滨以及百时美施贵宝制药的丝裂霉素。表1 胰腺癌已获批上市药物百泰生物的尼妥珠单抗和Merus的泽妥珠单抗（Zenocutuzumab）是近两年获批治疗胰腺癌的新药。尼妥珠单抗EGFR为大家熟知的肿瘤靶点，目前已有多款三代EGFR TKIs上市，且第四代EGFR TKIs也在开发中。尼妥珠单抗是全球首个以EGFR为靶点的人源化单克隆抗体，靶向结合肿瘤细胞表面EGFR，抑制EGFR的级联效应及下游信号通路的激活，阻滞细胞周期、促进细胞凋亡，同时尼妥珠单抗为IgG1单克隆抗体,能够诱导体液和细胞免疫，介导ADCC/CDC效应、导致EGFR内吞和降解，进而杀灭肿瘤细胞。尼妥珠单抗最早于2008年在中国获批用于治疗鼻咽癌，后续相继获批胰腺癌和头颈部鳞状细胞癌。表2 尼妥珠单抗已获批适应症尼妥珠单抗于2023年6月在国内获批与吉西他滨联合治疗KRAS野生型局部晚期或转移性胰腺癌（一线治疗），主要基于关键临床NOTABLE（NCT02395016）的研究结果。图6 尼妥珠单抗在胰腺癌中临床研发路径来源：Insight数据库NOTABLE研究是一项前瞻、随机对照、双盲、多中心注册III期临床研究，试验组采用尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗，尼妥珠单抗每次400mg，每周1次，直至疾病进展或无法耐受，吉西他滨1000mg/m2，第1、8、15天，每4周一疗程，直至疾病进展或无法耐受；对照组接受安慰剂和吉西他滨治疗。NOTABLE研究按1：1比例入组92例KRAS阴性晚期/转移胰腺癌患者。研究结果（图7）表明，尼妥珠单抗联合吉西他滨组的mOS显著延长，试验组vs对照组为10.9 vs. 8.5个月（HR=0.66，P=0.024）。尼妥珠单抗联合吉西他滨组1年生存率提高63%，试验组vs对照组为43.6% vs 26.8%（p=0.024）。尼妥珠单抗联合吉西他滨组的mPFS显著延长，试验组vs对照组为4.2 vs 3.6个月（HR=0.60，P=0.013）。相比于另一款获批治疗胰腺癌的EGFR靶向药物厄洛替尼（厄洛替尼于2018年在美国已撤回该适应症），尼妥珠单抗的疗效显然更佳。图7 NOTABLE研究疗效终点结果来源：Shukui Qin, MD, et al. J Clin Oncol. 2023在CSCO指南（2024版）中（图8），尼妥珠单抗联合GEM被推荐用于KRAS野生型转移性胰腺癌一线治疗（体能状态较好者为II级推荐；体能状态较差者I级推荐）。图8 2024年CSCO指南转移性胰腺癌一线治疗来源：2024年CSCO指南泽妥珠单抗HER3（人表皮生长因子受体3）是EGFR/HER家族的重要成员，尽管其内在酪氨酸激酶活性极弱，但在肿瘤发生、耐药机制及免疫逃逸中扮演关键角色。HER3缺乏有效的激酶活性，需通过与EGFR、HER2等家族成员形成异源二聚体激活下游信号通路（如PI3K/AKT、MAPK），促进肿瘤细胞增殖、存活和转移。其配体神经调节蛋白（NRG）结合后，HER3的磷酸化位点成为PI3K的强效招募平台，驱动肿瘤耐药性。Zenocutuzumab是目前全球监管机构仅批准一款HER3靶向药。泽妥珠单抗（Zenocutuzumab）是Merus开发的一款靶向HER2/HER3的双抗，于2024年12月获FDA单臂附条件批准上市，用于二线及三线治疗携带NRG1基因融合晚期、不可切除或转移性非小细胞肺癌；或用于二线及三线治疗携带NRG1基因融合晚期、不可切除或转移性胰腺腺癌。这是FDA首次批准针对患有NRG1基因融合的NSCLC或胰腺癌患者的系统性治疗。Zenocutuzumab同时靶向HER2和HER3，阻断NRG1与HER3结合及二聚体形成，抑制PI3K/AKT通路并介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。见图9。NRG1融合是什么？NRG1基因编码的神经调节蛋白1是ERBB受体激酶的配体，通过HER/ErbB家族受体酪氨酸激酶转导其信号。NRG1基因融合会引起ERBB3/HER3过度活化，促进肿瘤发展和癌细胞存活。NRG1融合在胆囊癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌中较为常见。其中，在胰腺癌中约为0.5%，在非小细胞肺癌中约为0.3%。图9 NRG1融合信号传导和泽妥珠单抗作用机制来源：Jan Gerlach, et al. AACR. 2021泽妥珠单抗的获批主要基于一项1/2期的关键研究（eNRGy试验，NCT02912949）的研究结果。eNRGy研究是全球、开放标签、多中心、1/2期试验，入组携带NRG1融合的局部晚期、不可切除或转移性实体瘤患者。入组患者每两周静脉注射750 mg泽妥珠单抗，直至疾病进展。研究的主要终点为研究者评估的ORR。根据2025年发表在新英格兰杂志中的数据分析（图10-11），eNRGy试验目前共纳入204例患者，包括12种肿瘤类型。在数据截止日期前至少24周纳入的158例有可测量病变的患者中，ORR为30%（95%CI：23%，37%），mDOR为11.1个月（95%CI：7.4，12.9）。多种肿瘤类型均观察到缓解。在存在可测量病灶的93例患有非小细胞肺癌患者中，研究者评估的ORR为29%（95% CI：20%，39%），mDOR为12.7个月（95%CI：7.4，20.4）。在36例可评估的胰腺癌（PDAC，KRAS野生型）患者中，研究者评估的ORR为42%（95%CI：25%，59%），mDOR为7.4个月（95%CI：4.0，11.2）。图10 Zenocutuzumab在NRG1阳性癌症中的疗效来源：Alison M Schram, et al. N Engl J Med. 2025图11 Zenocutuzumab在NRG1阳性癌症中的ORR和mDOR结果来源：Alison M Schram, et al. N Engl J Med. 20253.2 胰腺癌药物临床研发现状根据Insight数据库统计（图12），目前全球范围内，共12款药物获批上市治疗胰腺癌，有1款申请上市中（非积极状态），48款处于临床3期，8款处于临床2/3期，273款处于临床2期，294款处于临床1/2期，504款处于临床1期。处于2/3期及3期临床的药物以化药为主，其次为单抗和疫苗；靶向VEGFR2、PD-1、KIT和PDGFR的药物较多。图12 胰腺癌中处于2/3期及3期临床的药物类型及靶点信息来源：Insight数据库从药物类型上看，处于早期临床的药物还是以化药为主，其次为单抗、ADC、疫苗、CAR-T以及双抗，可以看出近年来胰腺癌的药物研发方向开始转向生物药。从靶点方面看，以CLDN-18.2、MSLN以及PD-1为主，此外，靶向KRAS突变的药物也是研发热门。见图13。图13 胰腺癌中处于1期、1/2期及2期临床的药物类型及靶点信息来源：Insight数据库 4 胰腺癌治疗困难重重针对晚期或转移性胰腺癌，目前临床上仍缺乏有效治疗手段。免疫治疗近年来在多个癌种中疗效颇佳，然而胰腺癌因固有的免疫逃逸特性及高度抑制的肿瘤微环境（TME），导致既往免疫治疗效果欠佳。尤其是胰腺导管腺癌，因其免疫功能障碍和对免疫疗法的抗拒而广泛被认为是一个治疗难题。胰腺癌的基因组驱动因素在早前已被证实。超过90% PDAC患者存在KRAS突变。KRAS一直被认为是难成药靶点，近年来针对 KRASG12C和KRASG12D的等位特异性抑制剂及泛Ras抑制剂的研发为 KRAS 突变肿瘤带来希望。KRASG12C共价抑制剂已获批用于非小细胞肺癌，但在PDAC中反应率仅21%且疗效短暂，耐药机制涉及细胞自主和非自主途径。 KRAS抑制剂在胰腺癌中的研发仍将面临类似挑战。联合用药可能是极具前景的治疗策略。除KRAS外，TP53、SMAD4和CDKN2A的功能缺失突变也主导PDAC基因组。其他主要驱动基因赋予肿瘤独特表型：CDKN2A缺失常伴随9p21染色体干扰素簇缺失，导致免疫“冷”肿瘤和对免疫治疗耐药；SMAD4缺失与不良预后和转移相关；TP53突变通过基因组不稳定性、代谢重编程和转移倾向促进肿瘤进展。除小分子抑制剂外，治疗性疫苗、蛋白降解剂、外泌体siRNA和工程化T细胞受体疗法等新策略正在探索中。在BRCA1/2种系突变患者中，PARP抑制剂奥拉帕利显著延长无进展生存，但未改善总生存。近期研究提示BRCA1/2和PALB2双等位缺失患者也可受益，相关试验正在扩展至辅助治疗和联合免疫治疗中。改善胰腺癌治疗的五大优先领域基因组改变：针对突变RAS的多种直接靶向策略正在进入临床实践，通过基因测序可识别其他可干预的遗传驱动因素，用于有效治疗特定亚群患者。   代谢调控：胰腺癌细胞代谢重编程为选择性靶向肿瘤细胞提供了机会。通过阻断肿瘤应对营养失调的清除、再循环及代谢交叉对话机制，可切断癌细胞能量供应并克服治疗耐药。  肿瘤微环境重塑：靶向间质成纤维细胞或直接调控细胞外基质可改善药物渗透，但需保留抑制癌细胞迁移的天然屏障。平衡微环境“促癌”与“抑癌”作用是关键。   免疫治疗突破：解除肿瘤内细胞互作的免疫抑制、重编程髓系细胞功能可恢复抗肿瘤免疫。需联合增强抗原呈递、促进细胞毒性T细胞浸润及防止T细胞耗竭等策略。   创新临床试验设计：临床研究应优先验证高潜力疗法，通过分子标志物动态评估患者反应，并对无效病例快速切换治疗方案。多维度干预策略的整合是成功关键。图14 胰腺癌的治疗策略来源：Christopher J Halbrook, et al. Cell. 2023小结手术是目前胰腺癌能获得治愈的唯一机会，而大多数胰腺癌患者在晚期被诊断时已经无法手术切除或存在转移性疾病。针对晚期或转移性胰腺癌，目前临床上仍缺乏有效治疗手段。虽然胰腺癌治疗仍困难重重。但近年来涌现了针对胰腺癌分子亚型及耐药的新疗法，如DNA损伤修复、合成致死策略、肿瘤疫苗、KRAS抑制剂、ATM抑制剂，以及靶向Claudin 18.2、MET、NTR1等。胰腺癌的治疗正在经历由传统化疗进入个体化和精准化治疗的转变，针对不同亚群体的靶向治疗药物在持续开发。临床上胰腺癌的缺药局面加速了新药好药的上市步伐。如泽妥珠单抗另辟蹊径，成为NRG1基因融合阳性肿瘤的FIC并获得FDA加速批准，其开发路径具有一定的参考价值。