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以明生物
IO-202
治疗
CMML
获美国FDA孤儿药资格认定,浅谈
LILRB4
靶点药物研发进展
2024-02-26
·
CPHI制药在线
快速通道
临床1期
孤儿药
免疫疗法
关注并星标CPHI制药在线近日,
以明生物(Immune-Onc Therapeutics)
宣布,美国FDA授予
IO-202
治疗
慢性粒单核细胞白血病(CMML)
适应症的孤儿药资格。FDA此前已经授予
IO-202
治疗复发或难治性CMML的快速通道资格。
IO-202
是一款潜在“first-in-class"拮抗剂抗体,可特异性和高亲和力结合白细胞免疫球蛋白样受体B4(LILRB4),在
血液肿瘤
、自身免疫和
炎症性疾病
中都具有广泛治疗潜力。作为一种人源化IgG1抗体,
IO-202
具有Fc效应功能,通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬(ADCP)作用而清除高表达
LILRB4
的细胞。 图片来源:Immune-Onc Therapeutics官网 根据
以明生物
公开资料,
IO-202
已经完成在美国开展的多中心、开放标签的首次人体1期临床剂量递增试验,该研究数据已在2023年欧洲血液学协会(EHA)年会上公布。
IO-202
单药治疗或与
阿扎胞苷
联用均在
复发或难治性急性髓系白血病(AML)
复发或难治性急性髓系白血病(AML)
和CMML中显示出临床疗效。这项1期临床试验已进入剂量扩展阶段,评估
IO-202
联合
阿扎胞苷
用于从未接受去甲基化药物 (HMA)治疗的新诊断
CMML
患者的效果。迄今为止,
IO-202
在接受治疗的所有患者中显示出良好的耐受性。除了针对
CMML
适应症,
IO-202
治疗
急性髓系白血病(AML)
此前也在2022年和2020年分别获得FDA快速通道资格和孤儿药资格。 另外,
IO-202
正在美国进行另一项Ⅰ期临床试验(NCT05309187)也在进行中。使用
IO-202
单药以及与抗
PD-1
抗体联合治疗,目前正在入组
晚期实体瘤
患者。 关于LILRB4 白细胞免疫球蛋白样受体(LILR)又名免疫球蛋白样转录物(ILT),是由一系列造血细胞表达的免疫调节受体组成,包括自然杀伤(NK)细胞、T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞。LILR家族由属于LILRA亚家族的刺激性受体和属于
LILRB
亚家族的抑制性受体组成。 目前,已知的LILRBS受体包括
LILRB1
、2、3、4、5,和一个亲缘接近的成员
LAIR1
。其中,
LILRB1
在T细胞、B细胞、NK细胞亚群和髓系细胞上广泛表达,
LILRB2
-
LILRB5
则主要在髓系细胞上面表达。
LILRB4
主要表达于单核细胞和单核
急性髓性白血病
细胞,且单核
急性髓性白血病
细胞表达水平更高。将
LILRB4阳性或阴性的肿瘤
LILRB4
阳性或阴性的肿瘤细胞与病人T细胞或健康人T细胞共培养,发现
LILRB4
阳性细胞可抑制T细胞增殖。将
肿瘤
细胞上的
LILRB4
敲除,则无法抑制T细胞的增殖。 研究发现,
LILRB4
抗体可以阻断
LILRB4
靶点,增强T细胞对
肿瘤
细胞的杀伤作用,可减少
白血病
细胞向骨髓、肝脏以及脑渗透,延长生命。简而言之,
LILRB4
改变了免疫抑制的微环境,从而抑制T细胞的活性,导致出现逃逸现象,并出现
肿瘤
细胞的增殖转移等不良后果。
以明生物
联合德克萨斯大学在《自然》杂志上发表了原创性研究,阐明
LILRB4
在
AML
的免疫抑制和
肿瘤
浸润中的作用,并在2021年美国癌症研究协会(AACR)年会上报告了实体瘤中靶向
LILRB4
的治疗意义。
LILRB4
成为治疗
急性髓系细胞白血病
的重要靶点。
LILRB4
在体内平衡、
炎症性疾病
和
肿瘤
中的功能。 图片来源:参考来源2
LILRB4
的靶向药物开发情况 目前针对
LILRB4
的药物适应症开发分为两个方面:针对
血液肿瘤
,
LILRB4
是
肿瘤
重要标志物,在
血液瘤
细胞上高度表达并辅助其发生免疫逃逸。其靶向药物(例如IO-202)通过阻断
血液瘤
细胞上的
LILRB4
,激活T细胞杀伤作用,将“别杀我”信号转换为“杀死我”信号,并将“不要找到我”信号转换为“找到我”信号来抑制
血液瘤
细胞的浸润。而针对
实体瘤
。
LILRB4
和同家族其他靶点一样,其靶向药物(例如MK-0482)主要集中于针对
肿瘤
微环境阻断
癌症
免疫逃逸。
LILRB4
靶向药物类型开发上呈现欣欣向荣的态势:单抗,ADC,细胞疗法,多领域全面开花。全球范围内,已经有多款
LILRB4
抗体进入临床阶段,其中
默沙东
的
MK-0482
已进入Ⅱ期临床,
NGM Biopharmaceuticals
的NGM831和
以明生物
的
IO-202
紧随其后,处于Ⅰ期临床;国内方面,
尚健生物
的
SG2918
为全球首 款进入临床阶段的
LILRB4
靶向ADC药物,
华夏英泰
基于独创STAR-T平台开发的创新靶点
LILRB4
特异性 “YTS104细胞注射液” 已获临床试验默示许可。 进入临床阶段的
LILRB4
靶向药
MK-0482 MK-0482
是LILRB4新型人源化IgG4单抗,2022年ASCO年会上,
默沙东
公布了
MK-4830
单药或联合
pembrolizumab
治疗
晚期实体瘤
的1期剂量递增结果。75名患者入组(n=29,
MK-0482
单药治疗;n=46,
MK-0482
+
pembro
)。
MK-0482
单药治疗未观察到确证应答,联合治疗患者ORR为15%(8例PR)。 最常见的TRAEs(占所有患者的≥10%)为:
MK-0482
单药治疗时出现热病(10%);
MK-0482
+
pembro
治疗时出现
疲劳
(24%)和
关节痛
、
腹泻
、
甲状腺机能亢进
、
甲状腺机能减退
和
瘙痒
(各占11%);交叉治疗患者出现
关节痛
(25%)、
甲状腺机能亢进
和
甲状腺机能减退
(各占13%)。2例接受
MK-0482
+
pembro
治疗的患者出现了剂量限制性毒性:1例
5级肌炎
(
MK-0482
750mg;唯一导致死亡的TRAE)和1例
2级肌炎
(
MK-0482
2250mg)。 根据全部数据,
MK-0482
750mg+ pembro 被选为 RP2D。
NGM831
NGM
公司开发的
NGM831
旨在抑制
ILT3
与
纤连蛋白
和其他配体的相互作用,有望将致耐受性DC重新编程为具有增强Fc受体活性的刺激细胞,并增强T细胞浸润和激活。目前
NGM831
处于临床Ⅰ期,适应症为
胰腺癌
、
乳腺癌
、
胃癌
、
非小细胞肺癌
、子
宫颈癌
、宫颈内癌、
头颈部鳞状细胞癌
、
膀胱尿路上皮癌
、
结直肠癌
、食道癌、
卵巢癌
、
肾细胞癌
、
前列腺癌
、
黑色素瘤
、
间皮瘤
、
胆管癌
等。 SG2918 注射用SG2918是由
尚健生物
自主研发的一款创新型
LILRB4
ADC药物,靶向
肿瘤
免疫治疗的潜力靶点,采用了定点偶联方式和新型可裂解连接子,有效载荷为一种
微管蛋白
抑制剂,具备良好的血液稳定性,能介导旁观者效应。非临床研究结果显示,
SG2918
抗
肿瘤
活性明确,安全性可控;单药在多种
肿瘤
模型中发挥显著抗
肿瘤
活性,并可与抗
PD-1
抗体联合应用,协同发挥抗
肿瘤
活性。2023年10月,
SG2918
临床试验申请获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,适应症为晚期恶性肿瘤。 YTS104 YTS104细胞注射液是由
华夏英泰
基于与
清华大学
联合首创STAR-T技术开发的自体型细胞治疗创新药物。产品优势为采用两个自主筛选的不同表位LILRB4纳米抗体,分别连接在STAR结构的α链及β链上,预期具有更好的抗原识别和杀伤作用。YTS104细胞注射液在早期研究中展现出积极数据,可有效杀伤靶点阳性的
肿瘤
细胞,曾以海报展示形式亮相2023年美国癌症研究协会(AACR);此前,YTS104细胞注射液于2022年12月获美国FDA“孤儿药”资格认定。今年1月,“YTS104细胞注射液”,获得国家药品监督管理局药品审评中心的临床试验默示许可,用于治疗
复发/难治急性髓系白血病(AML)
、
慢性粒-单核细胞白血病(CMML)
等。 参考来源 1.各企业官网 2.Yang T, Qian Y, Liang X, Wu J, Zou M, Deng M. LILRB4, an immune checkpoint on myeloid cells. Blood Sci. 2022 May 17;4(2):49-56. doi: 10.1097/BS9.0000000000000109. 3.Mi Deng, Xun Gui, Jaehyup Kim, Li Xie, Weina Chen et al. LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration.[J] .Nature, 2018. 4.Anami Y , Deng M ,Gui X , et al. LILRB4-Targeting Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. 2020.【智药研习社近期课程预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
以明生物医药科技(杭州)有限公司
Merck Sharp & Dohme Corp.
NGM Biopharmaceuticals, Inc.
[+3]
适应症
复发性急性髓细胞白血病
甲状腺功能亢进症
关节痛
[+29]
靶点
LILRB4
PD-1
LILRB
[+6]
药物
IO-202
阿扎胞苷
MK-0482
[+4]
标准版
¥
16800
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