首个国产3CLpro抑制剂即将登场？先声药业先诺欣®NDA获CDE受理！

2023-01-17

申请上市临床3期

2023年1月16日，先声药业宣布，与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所联合开发的抗SARS-CoV-2候选药物先诺欣®（先诺特韦片/利托那韦片组合包装）NDA获NMPA以药品特别审批程序正式受理，拟用于治疗轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）成年患者。来源：先声药业公告关于先诺欣®先诺欣®是一款口服小分子抗新冠病毒创新药，是先诺特韦片与利托那韦片的组合包装药物，其中先诺特韦针对SARS-CoV-2病毒复制必须的3CL蛋白酶，与低剂量利托那韦联用有助于减缓先诺特韦在体内的代谢或分解，提高抗病毒效果。已完成的临床前研究显示，先诺欣®具有高活性、低毒性、依从性高等特性。 2022年3月28日先诺欣®获NMPA批准临床，这是先诺欣®获得的第一项药物临床试验批准通知书，用于轻至中度且伴有进展为重症（包括住院或死亡）高风险因素的新型冠状病毒肺炎患者。2022年5月13日先诺欣®获NMPA批准临床，拟用于曾暴露于新冠检测阳性感染者的密接人群的暴露后预防治疗。2022年7月23日先诺欣®用于COVID-19成年感染者的Ib期临床试验在深圳市第三人民医院完成全部受试者给药及观察。初步数据显示，先诺欣®展现出对病毒载量、转阴时间和新冠相关症状消失均有积极作用。2023年1月16日先诺欣®（先诺特韦片/利托那韦片组合包装）NDA获NMPA以药品特别审批程序正式受理，拟用于治疗轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）成年患者。2021年11月17日先声药业与中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所订立技术转让合同，根据协议内容，先声药业获得先诺特韦在全球开发、生产及商业化的独家权利。2022年4月10日先诺欣®在健康成年受试者中单词/多次给药后的安全性、耐受性及药代动力学I期临床试验在山东省千佛山亿元达成FPI；2022年6月1日，该研究完成全部受试者入组及院内观察。2022年6月13日先诺欣®治疗COVID-19的II期临床试验在上海复旦大学附属中山医院达成FPI。2022年12月19日先诺欣®注册性III期临床试验完成全部患者入组。研发进展临床前动物试验在临床前动物试验中，先诺欣®显示出良好的安全性、体内药代动力学特性和高效、广谱的抗新冠病毒活性，未发现遗传学毒性。安全药理、14天重复给药毒性（GLP）毒理和遗传毒性均未发现任何药物毒性反应。肺组织暴露高，具有更低的人血浆蛋白结合率。对多种新冠病毒变异株，包括野生型、德尔塔、奥密克戎均表现出良好的抗病毒活性，能抑制肺部、脑组织中病毒复制，保护由病毒感染引起的组织损伤。根据药渡数据调研，目前先诺欣®正在国内进行注册性III期临床研究。来源：药渡数据库注册性III期临床试验（NCT05506176）这是一项评估先诺欣®治疗轻中度COVID-19成年感染者的有效性和安全性多中心、随机、双盲、安慰剂对照的注册性临床研究，本项研究计划共招募1208名患者，2022年12月16日已完成全部患者入组。来源：药渡数据库此项临床研究由中国医学科学院、国家呼吸医学中心王辰院士、中日友好医院曹彬教授牵头，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、复旦大学附属中山医院感染病科主任胡必杰教授共同指导完成，是第一个针对中国人群感染奥密克戎毒株的大样本临床试验，也是国内外第一个针对奥密克戎毒株感染者达成“以咳嗽、鼻塞流涕、咽痛、发热、头痛、肌肉或全身痛等11个症状持续恢复”为主要终点的III期注册临床研究。本项注册临床研究共纳入全国20个省市自治区43家临床参研中心，在深圳第三人民医院院长卢洪洲教授、武汉金银潭医院院长黄朝林教授等多位临床专家的大力支持下，快速而高质量完成了全部1208例患者临床试验。先声药业表示，关于本项注册临床研究有效性、安全性的详细数据将在产品批准上市后公布或公开发表。3CLpro靶点药物研究进展3CL蛋白酶负责新冠病毒在宿主细胞繁殖过程中“拆装重组”多聚蛋白（对病毒生产、繁殖非常重要的结构蛋白），因此，3CL蛋白酶又被称为主蛋白酶。3CL蛋白酶抑制剂可以抑制3CL蛋白酶的活性，从而干扰病毒复制过程，达到抗病毒的效果。3CLpro作为“病毒生命咽喉”，成为新冠防治多种环节中重要的一环。根据药渡数据调研，目前国内外约有45家企业在3CLpro赛道布局。其中，辉瑞的Paxlovid、盐野义的Ensitrelvir已经分别于2021、2022年获批上市。另外，国外企业仍有多款3CLpro抑制剂处于临床或临床前研究阶段。来源：药渡数据库聚焦国内，3CLpro抑制剂赛道“人才济济”。首先，进展最快的莫过于先声药业的先诺欣®（SIM0417），目前最高研发状态为申请上市；其次前沿生物的FB-2001、众生生物的RAY-1216、广生堂药业的GST-HG171，均处于临床III期研究阶段；歌礼制药的ASC11、西湖大学的Mprosevir、石药集团的SYH-2055均处于I期临床研究阶段；此外，信立泰的SAL-0133已于去年12月提交IND。FB-2001前沿生物的福布特韦（FB2001）是前沿生物与中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所合作开发的一款抗新冠病毒小分子3CL蛋白酶抑制剂。它有两种剂型，分别为注射用和雾化吸入用，前者拟治疗新冠病毒感染住院患者，后者则针对轻型、普通型新冠病毒感染患者，当前均已在开展II/III期临床试验。RAY-1216 众生药业的RAY1216是众生药业自主开发的一款口服3CL蛋白酶抑制剂。RAY1216在野生株、阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎等多种新冠病毒感染的细胞模型中，均可有效抑制新冠病毒复制，展现了广谱抗新冠病毒的能力。1月2日，众生药业宣布RAY1216用于新冠感染者轻型和普通型的III期临床研究已经按临床方案要求完成全部病例数入组。GST-HG171广生堂的新冠口服小分子创新药GST-HG171（泰阿特韦，泰中定），是由广生堂和药明康德合作开发的，属于高活性、高选择性的口服3CL蛋白酶抑制剂。1月9日，广生堂发布了泰阿特韦完成并获得研究者发起的临床研究（IIT）总结报告。结果显示新冠患者核酸转阴时间明显优于阳性对照Paxlovid及安慰剂对照，同时安全性和耐受性良好。ASC11ASC11是歌礼利用包括分子模拟对接在内的多种专有技术自主研发的口服小分子候选药物，作用靶点为蛋白酶（3CLpro）。与同靶点的口服蛋白酶抑制剂Nirmatrelvir相比，ASC11有新的和差异化的化学结构。在新冠病毒感染的抗病毒细胞实验中，与奈玛特韦、S-217622、PBI-0451和EDP-235等其它3CLpro抑制剂相比，ASC11显示出更高的抗新冠病毒活性。ASC11对多种广泛传播的奥密克戎变异株如BA.1和BA.5均保持强效抗病毒活性。在新冠病毒感染动物模型中，ASC11同样表现出强效抗病毒活性。MprosevirMprosevir是西湖大学团队研发的SARS-CoV-2 3CLpro小分子非共价抑制剂。与辉瑞 Nirmatrelvir的作用机理不同，艾普司韦与盐野义的Ensitrelvir（S-217622）作用机理相同，都是通过与3CLpro的活性口袋进行非共价结合继而抑制3CLpro活性。不同于以往的3CLpro抑制剂，艾普司韦具有全新的骨架结构。 SYH-2055SYH2055是石药集团开发的一款拥有全球自主知识产权的口服小分子抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂。SYH2055通过作用于新冠病毒主蛋白酶（Mpro/3CLpro）抑制病毒前体蛋白的切割，进而阻断病毒复制并发挥抗新冠病毒的作用。临床前研究表明，SYH2055对包含Omicron BA.4、BA.5变异株在内的当前主流突变毒株均具有强效和广谱的抗病毒活性，在新冠真病毒感染的动物模型体内显著降低肺部病毒载量并明显改善肺部炎症，优于同剂量奈玛特韦。药代动力学性质上，SYH2055在大鼠和食蟹猴上较奈玛特韦的体内药代动力学性质明显改善，有望克服奈玛特韦必须与利托那韦联用的缺陷，将药物的适用人群扩展至因与利托那韦联用而无法覆盖的患者群体。基于3CL蛋白酶在不同属冠状病毒间高度保守，在人体内没有同源蛋白的特性，临床前安全性评价数据也充分证明了SYH2055的安全性。从去年12月国家防疫政策调整至今，第一轮感染高峰已过，但考虑到不断变异的新冠毒株，重复感染将是必然。除了疫苗预防、药物防重症，药物减轻或缓解感染症状，在反复感染的背景下，也是重中之重。期待更多的新冠口服药物早日获批上市，为消除全球此起彼伏的疫情带来新的希望。参考来源先声药业官网、公告各公司官网「往期文章」P药无缘医保，M药上市开售，国内新冠口服药的博弈，才刚刚开始……A股疫苗板块年度盘点：仅1家逆势上涨，智飞生物跌掉半个“万泰生物”后疫情时代，仿转创“模范生”先声药业即将全面起势👇关注药渡数据媒体矩阵