Zhongshan Hospital Fudan University

A族肠道病毒(EV-A)包含25种血清型，可引起多种疾病，包括手足口病、咽峡炎、心肌炎、脑炎、无菌性脑膜炎和急性弛缓性麻痹，甚至死亡。据报道，EV-A成员柯萨奇病毒CVA2、CVA3、CVA4、CVA5、CVA6、CVA10和CVA12使用KREMEN1 (KRM1)蛋白作为细胞受体。然而，KRM1受体广谱识别这七种肠道病毒的分子基础仍然不清楚。 近期，上海市重大传染病和生物安全研究院张超课题组在微生物学国际高水平期刊mBio在线发表了题为“Completely conserved VP2 residue K140 of KREMEN1-dependent enteroviruses is critical for virus-receptor interactions and viral infection”的研究性论文。该研究报道了VP2残基K140在所有依赖KRM1受体的肠道病毒中均完全保守，并在病毒受体结合和病毒感染中发挥至关重要的作用。 张超课题组在2023年的研究揭示过VP2残基N142（命名为N2142）对于CVA10结合KRM1受体和感染非常重要（PLOS Pathogens, 2023）。N2142在CVA2、CVA4和CVA6病毒中高度保守，而在CVA3、CVA5和CVA12中则为其他氨基酸（T、S或Q）（图 1A）。因此，仅凭N2142残基不足以解释为什么这么多种肠道病毒可以共用一种受体蛋白KRM1。之前发现的不足，促使其课题组进一步研究其他可能的分子机制。 在本研究中，研究者首先通过结构分析，发现VP2蛋白的EF loop，特别该loop的N2138到E2143位残基，是CVA10病毒与KRM1受体密切接触的关键区域之一（图1B-C）。利用CVA10的感染性克隆，对该区域的残基进行丙氨酸突变扫描，在293T细胞中拯救病毒，然后在RD细胞中扩增一代，并测定滴度。野生型（WT）CVA10以及突变体N2138A、T2139A、P2141A和E2143A均成功拯救，并得到测序证实，这些突变病毒仍对可溶性受体蛋白hKRM1-Fc的中和高度敏感（图1D），提示这些位点对于CVA10感染和受体结合而言可能不重要。然而，对于K2140A突变体，在RD细胞中未检测到明显的细胞病变和病毒滴度（图1D）。这些结果表明VP2残基K140 （K2140）可能是CVA10感染的关键残基。 K2140A突变似乎对CVA10有害。由于残基K2140位于病毒表面，高度暴露，该位置的突变可能会影响病毒的吸附和进入，而不是病毒的复制、组装和释放。因此，提出了一个假设：K2140A突变体已在转染的293T细胞中得到拯救，但293T拯救出的突变病毒可能无法有效结合和感染RD细胞，导致RD没有出现病变和病毒滴度。为了验证该假设，对感染性克隆质粒转染的HEK 293T细胞的上清液直接进行检测，去掉RD细胞扩增步骤。从转染的293T细胞培养上清（1L体积）中成功纯化出了CVA10-WT和CVA10-K2140A突变体的成熟病毒颗粒，并得到负染电镜的证实（图1E-F）。 细胞吸附实验证明K2140A突变会显著降低CVA10病毒对RD细胞表面的结合能力（图1G）。与之一致的是，受体结合ELISA实验证明K2140A突变可使CVA10与KRM1受体蛋白的结合活性丧失（图1H）。乳鼠感染实验证明K2140A突变可以显著降低CVA10对小鼠的致病力 (图1I)。综上，这些结果表明残基K2140不仅在CVA10的受体识别、细胞吸附和病毒感染中起着至关重要的作用，而且在CVA10对小鼠的毒力中也发挥关键作用。 为了进一步测试2140位的K残基是否是CVA10感染所必需的，利用CVA10感染性克隆质粒对2140位进行饱和式突变分析，用各种其他氨基酸取代K2140。转染293T细胞拯救，然后在RD细胞中扩增，测定滴度并测序。如图1J-K所示，只有CVA10-K2140R突变病毒成功拯救，并且遗传稳定，但K2140R病毒的滴度和受体结合活性明显低于野生型病毒。而其余突变体要么没有病毒滴度，要么产生回复突变。因此饱和式突变分析证明了2140位Lys残基在CVA10感染中的重要性。 图1. VP2 残基K140（K2140）在CVA10病毒的受体识别、病毒感染和小鼠体内致病力中发挥了不可或缺的作用。 据报道，除CVA10外，多种其他肠道病毒，包括CVA2、CVA3、CVA4、CVA5、CVA6和CVA12，也使用KRM1蛋白作为受体。为了评估这些肠道病毒中K2140残基的保守性，从NCBI数据库下载了所有VP2蛋白序列并进行了比对。分析发现K2140残基在所有依赖KRM1的肠道病毒型别中完全保守（图2A）。 接下来研究了残基K2140是否在其他使用KRM1的肠道病毒感染中发挥关键作用。近年来，CVA6已成为全球手足口病疫情的主要病原体。因此首先探究了K2140突变对CVA6感染的影响。将K2140A和K2140R突变分别引入之前报道过的CVA6感染性克隆中，进行病毒拯救。如图2C显示，RD细胞中未检测到CVA6-K2140A突变体的病毒滴度。此外，扩增CVA6-K2140R的尝试也失败了，因为在细胞培养中发生了回复突变。这些结果表明K2140残基是CVA6感染所必需的。 为了评估残基K2140在CVA2、CVA3、CVA4、CVA5和CVA12感染中的作用，全基因合成了这些病毒的原型株的感染性克隆质粒并尝试拯救这些病毒。CVA4和CVA12的原型株拯救需要在RD细胞上连续传代多次后方能出现明显的细胞病变和病毒滴度。而CVA2、CVA3和CVA5的原型株拯救即使多次传代后仍未观察到细胞病变和病毒滴度。为克服这一困难，研究者开发了一种新的高效的方法来快速拯救肠道病毒，即用其他肠道病毒的开放阅读框 (ORF) 替换CVA10感染性克隆中的ORF（图2B）。注意：其他病毒的ORF片段需要通过反转录PCR从经过细胞适应的高滴度的病毒毒株中获得。用这种新方法成功拯救了CVA2、CVA3、CVA4、CVA5和CVA12病毒，在RD细胞中仅需扩增一代便可产生明显的细胞病变和滴度（图2C）。在这些病毒的感染性克隆中分别引入K2140A和K2140R突变，结果发现这些突变病毒要么没有病毒滴度，要么产生回复突变。综上所述，这些结果证明了K2140残基在所有依赖KRM1的肠道病毒型别的感染中都发挥重要的作用。 此外，不同EV-A血清型病毒的序列比对显示K2140残基在CVA8病毒中也是保守的（图1A，2A）。利用上述嵌合策略构建了CVA8的感染性克隆质粒,可以成功拯救CVA8病毒。K2140A和K2140R突变实验证明了K2140残基对于CVA8感染至关重要（图2C）。迄今为止，CVA8的细胞受体尚未被鉴定。研究者推测CVA8病毒可能通过残基K2140使用KRM1作为细胞受体。ELISA实验证明了CVA8病毒颗粒可以与人KRM1和鼠KRM1蛋白发生直接结合（图2D）。KRM1基因的敲除及回补实验证明了KRM1对于CVA8感染RD细胞至关重要（图2E）。这些实验结果证明了CVA8的细胞受体确实是KRM1蛋白。 图2. 残基K2140在所有依赖KRM1的肠道病毒中均完全保守，并在其感染中发挥关键作用。之前未报到受体利用的CVA8病毒也通过K2140残基利用KRM1蛋白作为细胞受体。 综上，该研究揭示了VP2残基K140在所有依赖KRM1的肠道病毒型别中均是绝对保守的，并且对于病毒-受体相互作用和病毒感染至关重要。这些发现有助于更深入地了解肠道病毒感染的分子基础，也为开发广谱抗肠道病毒药物提供了宝贵的信息。 中国科学院硕士研究生刘则宇为本文第一作者。上海市重大传染病和生物安全研究院张超青年研究员为本文唯一通讯作者。该研究得到了复旦大学附属中山医院章树业研究员、中国疾控中心张勇研究员、郑州大学晋乐飞副教授、厦门大学程通教授、中国科学院上海免疫与感染研究所的郝沛研究员和公共技术平台人员田原等人的大力协助。该研究得到了国家自然科学基金和上海市市级科技重大专项“重大突发传染病防控关键核心技术研究”的资金支持。 原文链接 https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1128/mbio.03040-24 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，代表本站立场。

▎药明康德内容团队报道 1月10日，中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，批准恒瑞医药的注射用瑞卡西单抗上市。适应症为：在控制饮食的基础上，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其它降脂疗法联合用药，用于接受中等或以上剂量他汀类药物治疗仍无法达到低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)目标的原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常的成人患者；或单药用于非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者，以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、载脂蛋白B（ApoB)水平。根据恒瑞医药早先新闻稿，瑞卡西单抗是一款抗PCSK9单抗。 截图来源：NMPA官网 PCSK9中文全称是前蛋白转化酶枯草溶菌素9，它不仅与常染色体显性遗传高胆固醇血症相关，还能够有效调节体内脂质代谢水平，影响冠心病的发生发展。研究发现，抑制PCSK9可以降低体内低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平进而达到治疗疾病目的。 瑞卡西单抗（recaticimab，SHR-1209）是恒瑞医药开发的一款抗PCSK9单抗，该药可通过与循环中的PCSK9结合，增加肝细胞表面LDLR的表达，促进LDL-C清除，从而达到降低血清LDL-C水平的目的。 根据恒瑞医药早先新闻稿，瑞卡西单抗本次获批的上市申请是基于3项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的3期临床研究（SHR-1209-301/302/303）。其中：SHR-1209-301为单药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的有效性和安全性研究；SHR-1209-302为联合其它降脂药治疗非家族性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的有效性和安全性研究；SHR-1209-303为联合其它降脂药治疗杂合子型家族性高胆固醇血症患者的有效性和安全性研究。 三项研究均为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照设计，分别由复旦大学附属中山医院/中山大学孙逸仙纪念医院、首都医科大学附属北京安贞医院、广东省人民医院作为牵头单位，中国一百余家中心共同参与，共入组1500余例成人原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症受试者。数据显示，三项研究主要终点均达到方案预设的优效标准，且实现了具有临床意义的改善。三项研究结果均表明，瑞卡西单抗单药或联合其他降脂药可明显降低原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型高脂血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。同时，瑞卡西单抗在原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型高脂血症患者中整体的安全性和耐受性良好。 原发性高胆固醇血症是指无明确可引起异常的继发因素，如疾病、药物等所致的高胆固醇血症，可根据是否由基因突变所致分为非家族性和家族性高胆固醇血症。杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）是由于低密度脂蛋白受体（LDLR）介导的LDL肝脏代谢相关基因发生致病性突变所致的常染色体（共）显性遗传病。混合型高脂血症为高胆固醇血症伴有甘油三酯（TG）升高和/或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低等。 LDL-C是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发生、发展的主要危险因素，荟萃分析显示LDL-C每降低1mmol/L，ASCVD事件降低20%~23%。目前，临床主流降胆固醇药物是他汀类药物（胆固醇合成抑制剂）和胆固醇吸收抑制剂。基于对胆固醇合成抑制剂耐受性较差和现有降脂治疗需要每日用药的特点，患者的长期依从性较差，LDL-C控制现状不理想，亟需更安全有效、依从性更高的降脂手段。根据恒瑞医药新闻稿，瑞卡西单抗给药频率更灵活，可为患者提供新的治疗选择。 参考资料： [1]  国家药监局批准注射用瑞卡西单抗上市. From https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20250110150632198.html [2] 江苏恒瑞医药股份有限公司2022年年度报告 . Retrieved Apr 20, 2023, from https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202304211585685623_1.pdf?1682098535000.pdf [3] 恒瑞医药降脂创新药抗PCSK9单克隆抗体瑞卡西单抗上市申请获受理 . Retrieved Jun 21, 2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/t087oEZr4ImGP9F9ahpLMw 药渡媒体商务合作 媒体公关 | 新闻&会议发稿 张经理：18600036371（微信同号） 点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇👇

“2024年度中国心血管领域十大医学研究”正式揭晓。回望2024，我国科学家在心血管领域取得了丰硕的研究成果，为世界医学的发展做出了巨大的贡献。 梅斯医学已连续7年发布了年度十大医学进展，研究内容面向中国学者在医学领域取得的重大科学进展和标志性成果，这些研究展现了我国研究实力和学术水平，同时在推进医疗实践、改善医疗质量方面具有重大意义。 在心血管领域，今年我们依旧甄选出15项研究进入终选，采取网络投票的方式进行评选，得票数排名前10位入选“2024最受瞩目的中国十大医学研究"。（注：本次排名顺序根据线上票选数量进行排名，若出现总分相同的情况，将按照投票序号前后顺序进行依次排列。） — 01 —    NEJM：葛均波院士揭示Tirzepatide在治疗射血分数保留的心力衰竭合并肥胖患者中的安全性和有效性 doi: 10.1056/NEJMoa2410027 肥胖是心力衰竭（HF）的重要危险因素，尤其是对于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。肥胖会导致全身炎症状态，可能通过心外膜脂肪组织的炎症转化影响心肌。随着体重指数（BMI）的增加，心衰的风险也随之增加。 研究团队进行了一项 SUMMIT 国际、双盲、随机、安慰剂对照试验，主要探讨了 Tirzepatide（替尔泊肽）在治疗射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者中的安全性和有效性。该研究共纳入了 731 名 BMI≥30 kg/m² 的 HFpEF 患者（射血分数 ≥50%）。研究的主要终点是降低首次心衰就诊或住院、口服利尿剂强化和心血管死亡的复合终点风险，以及堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分 (KCCQ-CSS) 从基线到 52 周的变化。该研究证实了 Tirzepatide 在降低 HFpEF 合并肥胖患者的心衰事件风险、改善心衰症状和生活质量方面的有效性。这为 HFpEF 患者提供了新的治疗选择，并有望改善这部分患者的临床结局。 发表期刊：N Engl J Med. 2024 Nov 16. 通讯作者/关键作者：葛均波 主要作者单位：复旦大学附属中山医院 — 02 —    Lancet：陈绍良教授团队优化ACS介入治疗的中国策略 doi: 10.1016/S0140-6736(24)00282-4 急性冠脉综合征（ACS）的主要病理基础是由于冠状动脉内富含脂质的不稳定斑块破裂糜烂导致血栓形成，PCI手术可以改善ACS临床预后。但与稳定性冠心病相比，ACS患者的PCI手术有着更高的死亡、心梗和支架内血栓发生率。少量注册研究显示，冠状动脉血管内超声（IVUS）引导ACS患者药物洗脱支架置入手术可能减少术后不良心脏事件的发生。但截至目前，仅有3项公开发表的对比OCT和造影引导ACS患者PCI手术的小样本量随机对照研究，尚无大样本量的多中心随机对照研究来比较IVUS和单纯冠状动脉造影引导ACS患者支架置入孰优孰劣。 我国学者领衔的IVUS-ACS研究评估了IVUS引导药物洗脱支架置入手术是否优于单纯的造影引导，为ACS患者介入治疗策略选择提供重要依据。该研究共纳入58家中心参与，包括国内52家，巴基斯坦4家，英国和意大利各1家。研究入选了2019年8月20日至2022年10月27日期间符合入排标准的3505例ACS患者，按1∶1的比例随机分配至IVUS指导组（n=1753）或血管造影指导组（n=1752），除术者外，受试者、随访人员和终点事件委员会均保持盲态。 IVUS-ACS研究是首个比较ACS患者IVUS引导和单纯造影引导支架置入的国际多中心随机对照研究。研究证实，对于ACS患者，与单纯造影引导相比，IVUS指导的药物支架置入手术优于造影引导，降低1年随访靶血管失败风险。 发表期刊：Lancet. 2024 May 11;403(10439):1855-1865 通讯作者/关键作者：陈绍良；李小波，葛震 主要作者单位：南京市第一医院 — 03 —    Eur Heart J ：陈义汉院士团队发现心脏内源性胆碱能系统控制心脏电传导 doi: 10.1093/eurheartj/ehae699 胆碱能系统是一个以乙酰胆碱作为神经递质介导神经电信号传递的复杂系统。它分布在神经系统，通过复杂机制调节多种重要的生理功能，如记忆、学习、情绪、注意力和运动等功能。该系统的病变可以导致阿尔茨海默病等神经退行性疾病、焦虑和抑郁等精神疾病以及肌肉运动障碍等疾病。在传统认知里，心脏中不存在胆碱能系统。 心肌细胞之间的电信号传导路径是缝隙连接通道。缝隙连接通道是心肌细胞膜上特化的通道样结构，允许电信号直接在相邻细胞之间传递。它们可以确保心肌细胞同步激动，从而维持心脏的正常泵血功能。缝隙连接通道病变可引起电信号的传导障碍，导致心脏电活动的不同步性和心律失常的发生。迄今为止，心脏中还没有发现缝隙连接通道以外的负责心肌细胞之间电信号传导的路径。 该研究在心脏中发现了一种新的生物电控制系统—心脏内源性胆碱能系统。该胆碱能系统具有重要的生理学和病理学意义。在生理情况下，该系统控制心脏生物电活动的核心要素—心肌细胞的可兴奋性和可传导性，从而维系正常的心脏跳动和血液循环；在病理情况下，该系统的损害促成多种多样的致命性的心律失常。这一发现揭示了心脏电脉冲扩布的新模式，为心律失常的防治提供了体系化的潜在的干预靶点，开辟了心律失常研究领域的新方向。 发表期刊：Eur Heart J. 2024 Oct 22:ehae699 通讯作者/关键作者：陈义汉；董念国；熊珂；王广华 主要作者单位：同济大学附属东方医院心脏病全国重点实验室；同济大学附属东方医院心脏内科；中科技大学同济医学院附属协和医院心脏大血管外科 JAMA Cardiol：孙英贤教授团队揭示老年人降压低于130/80 mmHg有获益 doi: 10.1001/jamacardio.2024.1449 长期以来，对于老年高血压患者的最佳血压控制目标，一直存在较大争议。近年来，SPRINT研究和STEP研究表明，对于老年高血压患者，强化降压（目标值<130/80 mmHg）有更大的获益。 研究者发表的一项大规模开放整群、随机对照临床研究“中国农村高血压控制项目（CRHCP）”进一步发现，不论在老年还是年轻高血压人群中，由非临床医师社区卫生保健工作者（村医）主导的强化降压综合干预策略都可有效、安全地降低心血管疾病和全因死亡风险。该研究结果对未来老年人的高血压管理具有重要意义，因为老年人在高血压患者中占很大比例，且心血管病并发症绝对发生风险很高。这种有效、可行、可持续的血压干预策略应该被整合到中国和全球医疗资源匮乏地区的高血压控制规划中。 发表期刊：JAMA Cardiol. 2024 Sep 1;9(9):781-790 通讯作者/关键作者：孙英贤 主要作者单位：中国医科大学附属第一医院 JAMA：桑才华/蒋晨阳/董建增/马长生教授团队中国在房颤导管消融治疗领域实现重大突破 doi: 10.1001/jama.2024.24438 10年前，北京安贞医院马长生、董建增教授团队开创性地提出持续性心房颤动""2C3L""手术术式（在肺静脉隔离基础上行二尖瓣峡部线、三尖瓣峡部线、顶部线消融），为持续性房颤的治疗开辟了新途径。但在当时的技术条件下，二尖瓣峡部线阻滞仍面临挑战。 由我国桑才华、蒋晨阳、董建增、马长生教授领衔，联合国内12家医疗中心完成了PROMPT-AF研究，这是我国心律失常领域原创手术方案首次在JAMA期刊发表，标志着中国在房颤导管消融治疗领域实现重大突破。该研究为由研究者发起的、多中心、开放标签、随机试验，从2021年8月27日至2023年7月16日，研究共纳入来自我国12家医疗中心的498例年龄18至80岁、心房颤动（AF）持续超过3个月且首次接受AF消融的患者。患者被随机分配接受单独肺静脉隔离（PVI）或“改良2C3L”术式。 在持续性AF患者中，与单独PVI相比，“改良2C3L”术式在12个月内显著提高了无心律失常的比例。“改良2C3L”术式通过创新性地结合Marshall静脉化学消融，不仅克服了经典线性消融策略的局限性，还可能具备多重治疗优势（强化左肺静脉隔离、干预心脏自主神经、消除肺静脉外房颤触发灶等），被认为是近年来最具突破性的持续性房颤消融新策略。 发表期刊：JAMA. 2024 Nov 18:e2424438 通讯作者/关键作者：桑才华；蒋晨阳；董建增；马长生 主要作者单位：北京安贞医院 — 04 —  Lancet：李静教授团队发现心血管高危患者，收缩压<120有益（ESPRIT研究） doi: 10.1016/S0140-6736(24)01028-6 降压是预防心血管疾病的最有效方法之一，公认降压目标为收缩压降低至＜140 mmHg。此前，SPRINT试验证实对于心血管高风险但无糖尿病或卒中病史人群，相比于收缩压降低至＜140 mmHg而言，收缩压＜120mmHg的患者主要血管事件风险更低。但此后的ACCORD试验、RESPECT试验针对具有卒中病史的患者对比了收缩压＜140 mmHg和＜120 mmHg的结局，却未发现二者存在显著差异。因此，临床上仍需进一步明确这个问题。 中国医学科学院阜外医院李静教授团队领衔ESPRIT试验的重磅成果，该研究表明对于心血管高风险的高血压患者，无论糖尿病病情或卒中状态如何，相比于收缩压＜140 mmHg，降压目标为收缩压＜120 mmHg更能降低主要血管事件风险，可能同时存在轻微额外复合肾脏疾病风险，但安全可控。 Lancet发表的同期社论表示：“ESPRIT试验结果为心血管高风险的高血压患者降压最佳阈值和目标讨论提供了强有力的参考依据。研究结果显示强化降压治疗有助于减少主要心血管事件发生，或将改写当前指南建议，有望在临床实践中获得更广泛的使用。” 发表期刊：Lancet. 2024 Jul 20;404(10449):245-255 通讯作者/关键作者：李静；刘佳敏；李艳 主要作者单位：中国医学科学院阜外医院；国家心血管疾病临床医学研究中心 — 05 —  Eur Heart J：陈宏山教授团队揭示衰老能量-染色质重塑介导动脉粥样硬化 doi: 10.1093/eurheartj/ehae379 大量研究证实，血管平滑肌细胞(VSMCs)衰老是动脉粥样硬化(AS)病程进展和不稳定斑块形成的重要驱动因素。血管平滑肌能量重编程和染色质重塑是细胞衰老(Senescence)的两大重要特征，探索VSMCs衰老的机制可能为AS的治疗提供新的策略和干预靶点。 我国学者在European Heart Journal上发表了一项研究，揭示了TRAP1-HDAC3-H4K12乳酸化新型修饰轴，其通过调节代谢重编程，诱导衰老相关分泌表型(SASP)基因染色质微环境及表观遗传重塑，促进VSMCs衰老和AS的作用及机制。该研究强调了染色质作为信号整合平台，接受代谢重编程产生的乳酸信号，通过代谢重编程-染色质重塑表观遗传对话，为延缓VSMCs衰老和AS进程的临床治疗提供新思路。 发表期刊：Eur Heart J. 2024 Oct 14;45(39):4219-4235 通讯作者/关键作者：陈宏山；季勇；陈绍良；李雪松；陈明红 主要作者单位：南京医科大学；哈尔滨医科大学；南京医科大学附属南京医院 JACC：荆志成教授团队利用前沿生命组学技术发现新型肺动脉高压无创预后标志物及潜在治疗靶点 doi: 10.1016/j.jacc.2024.05.077 肺动脉高压是一种罕见且恶性的心肺疾病，其预后风险分层对于指导临床管理至关重要。尽管ESC/ERS指南推荐的多维预后风险分层模型整合了多种评估指标，但仍存在一定缺陷，如难以同时获得多个指标、指标机制单一等。因此，筛选更具优势的PAH预后标志物具有重要意义。糖基化是一种普遍且重要的翻译后修饰，异常糖基化在多种重大疾病的发生发展中发挥作用。免疫球蛋白G（IgG）是体液中含量最丰富的糖蛋白，其N-糖链的组成会影响免疫应答。IgG的糖链异常与PAH发病机制中的免疫失调和炎症密切相关。 这是首项针对PAH的IgGN-糖组学研究，该研究首次证实了IgGN-糖链是PAH独立预后标志物，IgGN-糖链可显著改善现有PAH预后模型的预测性能，这种改善可归因于IgGN-糖链从系统性免疫和炎症的角度提供了额外的信息，与现有模型中各指标所涉及的机制不同。功能学研究显示，缺乏核心岩藻糖的IgG通过增加其与FcγRIII的结合和增强ADCC而极大地增加其促炎能力，推测炎症可能是PAH患者中IgG岩藻糖预后作用的中介。多项研究表明，IgG岩藻糖在恶性疾病的进展中起着重要作用，在体内干预IgGN-糖链可以逆转疾病的进展，包括恶性疾病。因此，IgGN-糖链不仅可以作为预后标志物，还有望成为PAH潜在治疗靶点。 发表期刊：J Am Coll Cardiol. 2024 Sep 17;84(12):1092-1103 通讯作者/关键作者：荆志成；蒋鑫；张泽建；刘超 主要作者单位：广东省人民医院；北京协和医院 — 06 —  Lancet：陶凌教授团队开展药物涂层球囊联合补救性支架植入对比直接支架植入治疗新发冠状动脉病变非劣效性研究（REC-CAGEFREE Ⅰ研究） doi: 10.1016/S0140-6736(24)01594-0 "药物涂层球囊（DCB）是一种创新的介入治疗方法，旨在通过局部递送抗增生药物来减少血管再狭窄的发生率。近年来，多项临床试验和观察性研究已经评估了DCB在冠状动脉疾病治疗中的应用效果。一些研究表明，DCB在短期和中期随访中可以有效地减少再狭窄率，并且与药物洗脱支架（DES）相比具有类似的临床效果。然而，这些研究大多集中在短期至中期（1-2年）的效果评估上，对于更长时间范围内的影响，数据仍然有限。 研究团队旨在评估DCB联合补救性支架植入对比直接使用DES在治疗新发、非复杂冠状动脉病变患者中的非劣效性。结果显示，对于新发、非复杂冠状动脉疾病患者（无论血管直径如何），采用DCB血管成形术加补救性支架植入策略在2年内DoCE方面未能达到相对于计划DES植入的非劣效性，这表明DES应继续作为此类患者的首选治疗方法。临床医生在选择治疗方法时，需要综合考虑患者的个体情况、病变特点以及长期预后来做出最佳决策。尽管本次研究未能证明DCB在2年内的非劣效性，但并不排除DCB在未来其他应用场景中的潜力。未来的研究可以进一步探索DCB在特定患者群体中的适用性。此外，随着技术的进步，新一代的DCB可能会在药物传输效率、生物相容性和临床应用范围等方面取得突破，从而进一步提升其在冠状动脉疾病治疗中的地位。" 发表期刊：Lancet. 2024 Sep 14;404(10457):1040-1050 通讯作者/关键作者：陶凌；高超 主要作者单位：上海交通大学附属胸科医院；华中科技大学同济医学院附属协和医院；空军军医大学西京医院 — 07 —  Lancet Glob Health：杨杰孚教授团队揭示全国视角下的心力衰竭治疗与预后——中国心衰患者的生存分析 doi: 10.1016/S2214-109X(23)00605-8 心力衰竭是一种严重的临床综合征，也是多种心血管疾病的严重表现或终末期表现，又称作心血管病的“最后战场”，死亡率和再住院率居高不下，造成沉重的社会经济负担。中国是世界上心衰负担最重的国家。截至目前，关于中国心衰死亡率和影响因素的大规模研究一直比较缺乏。及时、规范地开展该领域针对性的科学研究有着重要的临床意义和社会学价值。 我国研究者进行了一项前瞻性队列研究，这项全国性的前瞻性研究利用中国最大的登记数据，首次详细而全面地描述中国不同类型心力衰竭的特征、短期和长期预后以及风险因素。本研究揭示出我国心衰住院患者出院后死亡率依然居高的现状，为临床提供了优化心力衰竭治疗策略的全新视角，填补了我国在该领域的空白。 结果表明，中国心衰患者出院后仍面临较高的死亡风险，心脑血管疾病为心衰患者根本死亡原因的首位，占全因死亡的71.5%。不同射血分数类型心衰患者面临的危险因素不同，医院层面的诊疗质量、指南依从性对预后有重大影响，凸显出在中国推动遵循指南的心衰规范化治疗的必要性。 发表期刊：Lancet Glob Health. 2024 Apr;12(4):e611-e622 通讯作者/关键作者：杨杰孚；王华 主要作者单位：北京协和医学；北京医院 — 08 —  JAMA Intern Med：黄佳琦教授团队揭示植物和动物脂肪摄入量与总体死亡率和心血管疾病死亡率的关系 doi: 10.1001/jamainternmed.2024.3799 脂肪是人体重要的三大宏量营养素（碳水化合物、脂肪、蛋白质）之一，作为代谢燃料在维持细胞膜结构、运输和吸收脂溶性维生素、调节信号转导和调节离子通道等多种生理活动中发挥重要作用。研究膳食脂肪摄入对健康结局影响具有重要公共卫生意义。目前，不同食物来源的膳食脂肪对长期健康影响尚不明确，其研究结论对于膳食指南的修改和制定具有指导意义和推动作用。 我国学者发表了一项研究，全面评估了不同来源的植物源脂肪、动物源脂肪摄入与心血管疾病死亡和过早死亡显著关联。结果表明，摄入较多的植物脂肪，尤其是来自谷物和植物油的脂肪，可降低死亡和心血管死亡风险，而摄入大量的动物脂肪（包括来自于乳制品和鸡蛋的脂肪）则增加死亡和心血管死亡风险。 发表期刊：JAMA Intern Med. 2024 Oct 1;184(10):1234-1245 通讯作者/关键作者：黄佳琦，陈翔；赵斌，甘露 主要作者单位：中南大学 — 09 —  Eur Heart J：吴永健教授团队揭示规律的体育运动可以降低主动脉瓣狭窄疾病的发生风险 doi: 10.1093/eurheartj/ehae406 体育运动是预防心血管疾病的基石，可以有效预防动脉粥样硬化性心血管疾病。然而，体育运动是否可以预防退行性瓣膜病的自然病程尚不清楚。为了填补这一空白，我国学者进行了一项基于英国生物样本库的研究，旨在探讨中度至剧烈体力活动(MVPA)量与中年人退行性VHD风险之间的剂量-反应关系。 研究人员纳入了英国生物数据库中在2013~2015年间87248人通过佩戴加速度计记录的MVPA数据，以及2006~2010年间361681人基于问卷调查的MVPA数据。结果提示中高强度身体活动（MVPA）有助于预防主动脉瓣狭窄的发生，并减少与主动脉狭窄相关的干预及死亡，但对主动脉瓣反流和二尖瓣反流无明显预防作用。 本项研究阐述了规律的中高等强度运动可显著降低退行性主动脉瓣狭窄疾病的风险。此外，最近的研究发现，对于TAVR患者，规律的运动时长可以改善患者的远期预后，结合本项一级预防的研究证据，未来的研究有必要进一步探究规律的运动是否可以延缓主动脉瓣硬化或者轻度主动脉瓣狭窄的进展。 发表期刊：Eur Heart J. 2024 Jul 2:ehae406 通讯作者/关键作者：吴永健；许海燕；张斌；李子昂 主要作者单位：中国医学科学院阜外医院 BMJ：赵强教授团队发现搭桥术后双联抗血小板治疗可长期获益 doi: 10.1136/bmj-2023-075707 冠状动脉旁路移植术（俗称搭桥手术）是治疗冠心病的金标准外科术式，也是最为常见的心血管外科手术，每年我国有超过6万名患者接受该手术。为了评估不同抗血小板策略对冠状动脉搭桥术后临床结局的影响，瑞金医院赵强教授团队联合国内五家心脏外科中心在2014~2015年间开展了1项前瞻性多中心随机对照试验（DACAB研究），并进行了长达5年的随访。 结果显示，证实冠状动脉搭桥术后1年内的双联抗血小板治疗能显著减少术后5年内的主要心血管不良事件，提示术后早期的双联抗血小板治疗可以改善静脉桥血管通畅率，并且使病人长期获益，为心外搭桥手术病人术后的长期生存和提升生活质量提供了新的依据。 一个临床研究两次登上国际顶级医学期刊非常罕见且不易，该研究的5年结果在BMJ的发表，系国际上目前规模最大，随访最长，且证实了搭桥术后双联抗血小板治疗具有临床获益的首个随机对照试验，其研究结果填补了该领域的循证空白，有望二次改写相关国际临床指南，将使用静脉桥血管的冠脉搭桥术后应用双联抗血小板治疗提升至临床常规推荐。 发表期刊：BMJ. 2024 Jun 11:385:e075707 通讯作者/关键作者：赵强；朱云鹏；张嵬 主要作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院；海军军医大学附属第一医院；复旦大学公共卫生学院 — 10 —  BMJ：郑昕教授团队构建临床决策支持系统（CDSS）的应用能够显著提高基层医疗机构的高血压循证治疗率 doi: 10.1136/bmj-2023-079143 高血压是心血管疾病发病和死亡的主要危险因素。既往研究显示，治疗不规范、不充分的情况广泛存在。在接受治疗的高血压患者中，68%仅服用1种降压药物，约8%使用指南没有推荐的降压药。 基层医疗机构是高血压管理的“主战场”。我国的基层医疗卫生系统正面临着如何在资源有限的地区提供优质医疗服务的巨大挑战。根据我国卫生统计年鉴数据，2019年共45亿人次在我国基层医疗卫生机构就诊，几乎占各类医疗机构诊疗人次总和的一半。基层医生是我国基层医疗卫生系统的骨干力量，但其教育程度和执业水平往往参差不齐，对临床指南的理解和遵循程度具有很大的异质性。传统的干预手段，例如开展培训，需要大量人工投入和花费，难以大规模推广且干预效果有限，很难实现人群水平疾病管理的标准化和同质化。 BMJ发表了中国学者牵头开展的一项大规模、多中心临床试验。这是一项在我国城市地区94家基层医疗卫生机构开展的实用性整群随机对照试验。结果显示，基于我国基层高血压指南自主研发的CDSS，能够显著提高高血压的循证治疗率，并在一定程度上改善血压控制率。作为一项大规模、高质量的实施性科学研究，该研究填补了CDSS在我国实施应用的有效性证据的空白。 发表期刊：BMJ. 2024 Jul 23:386:e079143 通讯作者/关键作者：郑昕；宋佳丽；王秀玲；王斌 主要作者单位：国家心血管病中心；中国医学科学院阜外医院 JAMA Netw Open：陈亮团队揭示了低密度脂蛋白胆固醇与心血管疾病风险及死亡率之间的关联 doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.22558 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）被认为是心血管疾病的主要危险因素之一。据估计，高水平的LDL-C每年导致多达430万人死亡，占全球死亡人数的7.7%。这一统计数据凸显了LDL-C在心血管疾病发展中的重要作用，使其成为预防和治疗心血管疾病的首要目标。LDL-C水平的升高与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险增加密切相关，因此，降低LDL-C水平成为预防心血管事件的关键措施。 尽管有许多研究表明LDL-C水平与心血管疾病风险呈正相关，但在不同危险分层的患者中，这种关联的具体机制和强度可能有所不同。此外，关于血脂异常以及糖尿病和高血压等合并症管理的研究，仍然不足。基于此，研究者利用了中国健康评估和通过全国团队合作降低风险（ChinaHEART）项目的全国性、基于人群的前瞻性队列，旨在将中国的LDL-C概况与其他西方国家的LDL-C概况进行比较，并确定LDL-C浓度与具有不同ASCVD风险的人群死亡率之间的关联。同时，团队根据年龄、性别和合并症状况（尤其是糖尿病），进一步探讨了不同亚组的这种关联。 研究发现，LDL-C与死亡率之间的关系在不同的ASCVD风险队列中存在差异，这表明ASCVD风险较高的个体和糖尿病患者可能需要更严格的脂质控制目标。 发表期刊：JAMA Netw Open. 2024;7(7):e2422558 通讯作者/关键作者：陈亮；胡盛寿 主要作者单位：中国医学科学院 本文仅仅是2024年我国科学家发表的部分重磅级研究成果，相信2025年我国科学家会再创辉煌，取得更多重要的研究成果！ 点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学APP！