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CGT产业何去何从？8月底，北京！九大论坛将直面产业创新与监管挑战。国药集团中国生物副总裁孙京林老师将在本次会议讲解“创新生物药的分段生产管理”。武汉科技大学生命科学与健康学院院长，波睿达生物董事长张同存教授将与会报告“CAR-T细胞治疗现状和展望”。 本文清晰地勾勒出CGT药物开发时间流程图，帮投资者、监管人员和决策者更系统、更全面的了解CGT药物研发过程中的难点和限速步骤，是CGT药物开发在发生重大决策时的参考依据。 根据科志康数据库显示，中美欧日84个已上市CGT药物、133次上市审评耗时平均数为435天、最快为136天和最久的为1,680天。对于各国审评效率，以耗时平均数为标准，PMDA为368天、NMPA为372天、FDA为404天和EMA为533天；以批准数量为标准，FDA为58个、EMA为40个、PMDA为26个和NMPA为9个，只有3个CGT药物在四个国家全部获批。 本文对FDA批准的59个CGT药物分析发现，从IND递交到NDA获批，审评耗时平均为2,998天（8.2年），中位数为2,184天（6.0年），最快为1,034天（2.8年），最久为7,438天（20.8年）。本文对中国167个CGT企业递交的439个IND申请分析发现，自公司注册成立到IND递交的时间，平均数为76.8个月（6.4年），中位数为64.6个月（5.4年）。因此，本文推测，一个CGT药物的研发全流程耗时平均超过14.6年以上。 依托我国丰富的临床资源，我国CGT药物从IND到NDA递交耗时平均数为1,754天（4.8年），明显快于美国的2,692天（7.4年）。 一个新药上市，平均耗时10-15年，花费26亿美元，历经PCC（临床前候选化合物）发现、CMC（化学成分生产和控制）开发、非临床研究、IND（新药临床试验申请）、Ⅰ-Ⅲ临床试验、商业化生产、NDA（新药上市申请）等多个环节。 除了研发耗时久之外，经药监局的审评环节多、耗时长，如表.1所示，主要包括IND和NDA，以及pre-IND（IND前会议）、pre-NDA（NDA前会议）、EOP1（Ⅰ临床试验结束会议）、EOP2（Ⅱ临床试验结束）等技术沟通交流会。无论是在中国还是美国，一个新药在药监局审评花费的时间均大于600天。 表.1 一个新药在中美药监局历经审评环节与耗时（单位：天） 注，本文中NDA与BLA（生物制品上市申请）等同，不再单独区别 IND和各类沟通交流会为默认许可制，是在限定时间内答复，但是，在实际操作中，pre-IND/-NDA后到递交IND/NDA的间隔时间千差万别。虽然NDA是在规定时间内须完成审评，但是NDA审评期间涉及退审、发补，造成NDA的获批的时间也往往超过规定时间。本文对2012年以来中美两国新药上市审评审批做了统计分析，如表.2所示，在2012-2022年期间，一个新药在美国上市审评耗时平均为399天，最久为4,881天，最短为61天，其中，纳入优先审评的，平均时长为315天。 在中国，一个新药上市审评耗时平均为798天，最久为4,461天，最短为8天。自加入ICH之后，中国的新药审评效率突飞猛进，平均耗时从798天缩减为639天。无论是在中国还是美国，新药NDA审评获批的时间远超规定的时间。除此之外，中国也采取了上市快速通道，对于具有显著临床价值的新药，采用优先审评，审评耗时平均为472天，与常规审评效率显著提升。尽管如此，无论是常规审评还是优先审评，中国的审评效率仍低于美国。 表.2 新药在中美药监局审评过程与耗时（单位：自然日） 什么两国审评效率有如此大的差异呢？本文推测，应与两国对监管体制有关。在中国，新药审评主要是由国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）完成，投入主要是主要是是国家拨款和审评费用，在2022年至2024年分别为4.02、4.75和4.52亿元（数据来自CDE网站），平均为4.43亿。而在美国，新药审评主要是由PDUFA（处方药申报者付费法案）完成。 本文对PDUFA年报分析发现，在2021年至2023年仅PDUFA部门就实现年收入分别为11.53、11.59和12.33亿美元，年利润分别2.45、2.88和2.76亿美元，年平均收入为11.82亿美元，年平利润为2.74亿美元。相比之下，中国每年新药审评投入仅是美国的5.17%。“惨不忍睹”。巨大的财力使得美国在新药审评方面整合了更加足够和优秀的审批人才，比如，2023年有4,708名专职人员负责新药审评，从而确保了美国对新药审评的效率。 虽然我国在2019年4月30日已经启动了《中国药品监管科学行动计划》，积极推动药品审评与监管的科学化、职业化，然而，药品监管现代化改革仍然进步缓慢，非常有可能是因为投入持续较低的原因所致。好消息是，在2024年7月31日，国家药监局发布了《优化创新药临床试验审评审批试点工作方案》，在试点区域内实现30个工作日内完成创新药临床试验申请审评审批，以缩短药物临床试验启动用时。 近年来，CGT药物异常火热，无论是在临床治愈方面取得惊人的突破还是在授权交易的巨大金额，时常占据各大媒体热点。例如，同种异体胰岛细胞药物Lantidra在21个Ⅰ型糖尿病患者中有10个在5年内无需注射胰岛素。那么，CGT药物的研发上市全景图又是如何呢？作为中国新药研发咨询先行者，本文将对中美欧日84个已上市CGT药物、133次上市审评进行大数据分析，供投资者、卷商、企业管理层、研发负责人在决策时参考。 1 CGT药物：中美监管政策变革演化历程 细胞与基因治疗药物（Cellular and Gene Therapies，简称CGT药物），覆盖范围广，分类多样。在本文中，小编将CGT药物按照监管风险分类，可分为未经修饰的各类细胞药物，经各种手段进行基因修饰的细胞药物，以及直接进入体内发挥作用的基因药物。本文统计了在中美欧日84个已上市CGT药物，包括CAR-T、成纤维细胞、体细胞、干细胞、小核酸药物（siRNA）、寡核苷酸药物（ASO）、病毒类基因治疗药物、基因修饰的细胞药物等。 图.1细胞与基因治疗药物，来自FDA网站 为了更好的规范、指导和监管CGT药物开发，见表.3所示， FDA自1998年以来起草颁布了不少于40个法律、法规和指导原则，涵盖了组织来源、非临床研究、CMC开发、临床研究、上市后研究、上市后CMC变更等。临床CGT临床药理研究指导原则；而我国也在2017年以来陆续颁布了31个法规、指导原则、共性问题解答等，也涵盖了非临床、CMC、临床指导原则、上市后研究、上市后CMC变更等。加入ICH之后，我国在监管科学的改革非常彻底，在与ICH的并轨中又做了突破和创新，在政策覆盖度已经与FDA相当。结合生物制品一般法律法规和指导原则，CGT药物开发和审评已越来越标准化。 表.3 各国CGT药物指导原则 2 CGT药物上市审评：“各国自审本国药，莫管他国批不批” 对于CGT药物上市获批，截止2024年8月8日，如表.4所示，中美欧日一共批准84个新药、经过133次上市审评， FDA为59个、EMA为40个、PMDA为26个和NMPA为9个，其中，只有3个CGT药物在四个国家全部获批，分别为YESCARTA/奕凯达、BREYANZI/倍诺达、Nusinersen/诺西那生钠注射液。 因各国监管的差异，有52个CGT药物仅在一个国家获批上市，其中，仅在FDA上市的CGT药物为27个，仅在PMDA上市的CGT药物为12个，仅在EMA上市的CGT药物为8个。仅在NMPA上市的CGT药物为5个，分别为伊基奥仑赛注射液、纳基奥仑赛注射液、泽沃基奥仑赛注射液、重组人p53腺病毒注射液、重组人5型腺病毒注射液，另外，润达基奥仑赛注射液和艾米迈托赛注射液处于审评状态。 通过上市CGT大数据分析，本文认为，无论是数量还是产品类型上，包括全球首个TIL、TCR-T、HPC等，FDA对CGT药物的监管水平都遥遥领先于其它国家和地区；相对来说，NMPA偏谨慎很多，NMPA仅仅批了6个CAR-T、2个核酸药物，虽然在2015年新政之前批的2个基因治疗药物，但一直处于争议状态。 表.4 中美欧日已批准CGT药物 备注：统计范围，至少在中美欧日一个国家获批上市；对于同一个分子实体（NME）多适应症、多规格，以第一次上市时间为统计标准，时间单位为自然日；西达基奥仑赛在2023年11月1日在NMPA递交临床部分补充申请后处于审评“暂停”状态；Tecelra在2024年8月2日获批上市 对于各国对84个CGT药物、133次审评效率，如表.5所示，以自然日为单位，本文分析显示，总体审评耗时平均数为435天，中位数为343天；最快为136天，是FDA批准的寡核苷酸（ASO）药物Spinraza；最久的为1,680天，是EMA批准的软骨细胞药物Spherox。在审评效率上，以平均审评天数为标准，PMDA为368天，NMPA为372天，FDA为404天，EMA为533天，审评效率排序为PMDA、NMPA、FDA和EMA。 相对于与新药审评效率相比，无论是中美各自审评还是中美欧日总体审评，CGT药物上市审评效率明显更快，耗时平均数远高于NMPA的798天、FDA的399天，本文推测，可能是因为CGT均获得了优先审评和显著的临床优势。 对于中美审评效率差异，本文认为，这是一个非常复杂的问题。单从审评耗时平均数来看，NMPA要快于FDA，但考虑获批数量，NMPA仅为9个且4个为FDA先批，而FDA为59个且绝大部分是全球先批上市,综合评估来看FDA的审评能力和效率应该仍优于NMPA。如果从投入考虑，考虑CDE的投入仅为FDA的5.17%，说明CDE审评员的工作量饱和度、工作效率明显快很多。 本文进一步分析发现，对于3个取得中美欧日获批的CGT药物，审评耗时平均数为323天，中位数为286天；最快为136天，最久的为644天。在审评效率上，这3个CGT药物的审评平均时间快于中美欧日。尽管如此，本文建议，中美欧日都有自己的审评依据、审评流程和决策机制，会基于本国患者发病机制、现用治疗手段等临床价值做出是否批准，绝不会因为一国获批就批准。这就是所谓的“各国自审本国药，莫管他国批不批“。 表.5 中美欧日CGT药物审评效率对比分析（单位：自然日） 备注：以获批上市为统计对象，在审新药不纳入；NDA与BLA等同，不再单独区别；有2个新药未能在PMDA检索到NDA递交时间 3 CGT药物研发效率：从pre-IND到pre-NDA再至NDA 对于FDA批准的59个CGT药物研发效率，本文从pre-IND到NDA研发全流程进行了统计分析，如表.6所示，从pre-IND递交到IND递交，为IND资料撰写、基于FDA会议纪要的整改工作，平均耗时316天，中位数为218天，最快为41天，最久为1,121天； 从IND递交到pre-NDA递交，主要为临床试验研究、沟通会议资料撰写环节，平均耗时2,337天，中位数为1,7901天，最久为6,589天，最快为351天；从pre-NDA递交到NDA递交，主要是为NDA资料撰写、基于FDA会议纪要的整改工作，平均耗时355天，中位数为204天，最久为2,180天，最快为10天； 对于NDA审评效率，耗时平均数为404天，中位数为333天，最快为136天，最久为1,347天；从pre-IND到NDA获批，审评耗时平均为3,047天（8.3年），中位数为2,441天（6.7年），最快为1,427天（3.9年），最久为7,213天（19.8年）；从IND到NDA获批，审评耗时平均为2,998天（8.2年），中位数为2,184天（6.0年），最快为1,034天（2.8年），最久为7,438天（20.8年）。 表.6 59个CGT药物在FDA上市历程（单位：自然日） 备注：NDA与BLA等同，不再单独区别；部分新药未能在FDA数据库中检索到pre-IND、IND、pre-NDA递交时间 为了更全面地了解CGT药物研发过程，本文分析了中国167个CGT企业递交的439个IND申请，数据显示，默认许可成功率为76.8%，有23.2%的申请被拒审。自公司注册成立到IND递交的时间分析，这些企业都是仅做CGT开发的全新企业，在24个月内完成递交的仅有5个企业，占3%；在24-36个月完成递交的有12个企业，占12.6%；平均耗时76.8个月（6.4年），耗时中位数为64.6个月（5.4年）。 在此期间，制药企业要完成靶点验证、作用机制、成药性、CMC和非临床研究。结合FDA制药企业从IND到NDA的时间，如图.2所示，本文推测，一个CGT药物的研发全流程耗时平均超过14.6年以上，真的是“路漫漫其修远兮”，堪比万里长征。 图.2 一个CGT药物在FDA上市长征图 4 学“他山之石”，加速CGT药物上市进程 在新药审评时，药企须按照CTD（通用技术文件）要求递交非临床、CMC和临床三个部分的资料。在收到药企递交的NDA资料后，药监局首先进行形式审查，然后是专业审评。在审评期间，如发现疑问，药监局将与企业进行协商，是否补充资料、重大发补或退审。 因为每一次发补和退审，都会推迟上市时间甚至是退审，代价巨大。为了提升新药审评效率，学习和借鉴已获批药物的关键点，尤其是退审发补常见问题，有利于提升新药研发效率。本文对已上市药物的审评情况做了案例解读，如表.7所示，整理了59个案例，包括已上市CGT药物的非临床、CMC和临床审评复盘与案例解析，可以阅读这些案例复盘与解读，供大家学习借鉴。 表.7 本文对59个CGT药物案例研发要点总结和审评复盘 5 中国CGT的审评审批趋势 在加入ICH前，我国分别在2003和2005年批准过今又生、安科瑞2个基因药物，但因当时的审评体系和监管能力，一直处于争议状态，且两个药物在上市后也未取得显著的经济收益。加入ICH后，我国加快了监管科学的推动，在2019年4月30日颁布的《中国药品监管科学行动计划》中，明确指出重点支持CGT药物的开发，并将CGT列为首批九个重点研究项目之一。 自2019年以来，我国已经批准5个CAR-T药物、2个核酸药物，另有3个CAR-T药物和1个间充质干细胞新药处于上市审评状态。除此之外，诺华的Zolgensma和丹瑞的Provenge在我国递交了IND，并已经开展桥接临床试验。随着监管部门和制药企业的不懈努力，小编相信，我国会有越来越多的的CGT药物上市，为患者减轻病痛。 我国CGT药物从IND到NDA递交耗时，如标.8所示，平均数为1,754天（4.8年），明显快于美国的2,692天（7.4年）。本文推测，可能是因为中国患者多，临床资源丰富，企业更容易招募到受试志愿者。 表.8 中国CGT药物审评审批汇总 — 结尾 — “天下武功，唯快不破”。在实际运营中，外部研发效率是内部研发的3.2倍。制药企业应尽可能地“精兵简政”，通过聘请咨询顾问方式，以实现组织效率最大化；善于整合和管理CRO资源，尽可能地减少和避免“少做、漏做、错做”，努力将每个环节做到“一次通过”。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓