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在癌症的众多类型中，胰腺癌因其极高的恶性程度和治疗难度，被称为“癌王”。国家癌症中心数据显示，2023年全球胰腺癌新发62万例，中国占比20%，同时，胰腺癌的死亡率也非常惊人。中国患者5年生存率仅7.2%，与结直肠癌64%的5年生存率相比，简直是天壤之别。对于胰腺癌患者来说，可手术患者中位OS（总生存期）为22个月，而转移性患者中位OS仅6个月。如此悬殊的预后差异，让胰腺癌成为当之无愧的“生命杀手”。面对胰腺癌这一严峻的挑战，康方生物推出了AK132双抗这一有望攻克“癌王”的重磅产品。AK132作为一种可以同时阻断CLDN18.2和CD47的双特异性抗体，为胰腺癌治疗带来了新的希望。1巨大挑战面对胰腺癌这一强大的敌人，现有的治疗手段显得有些力不从心。化疗作为胰腺癌治疗的重要手段之一，虽然在一定程度上能够延长患者的生存期，但也面临着天花板。改良FOLFIRINOX方案是目前常用的化疗方案之一，其ORR（客观缓解率）为31.6%，但3级AE（不良事件）高达85%。而免疫治疗在胰腺癌的治疗中，更是遭遇了滑铁卢。胰腺癌的微环境就像一个坚固的物理屏障，α-SMA+CAF（α-平滑肌肌动蛋白阳性的癌相关成纤维细胞）占比＞50%，使得免疫细胞难以进入肿瘤内部发挥作用。同时，胰腺癌还具有免疫“冷肿瘤”特征，CD8+T细胞浸润＜5%，这使得免疫治疗难以激活机体的免疫反应，从而对肿瘤细胞进行有效杀伤。免疫治疗在胰腺癌领域的失败，充分证明了胰腺癌微环境的特殊性和复杂性。想要攻克胰腺癌，必须针对其独特的肿瘤微环境和免疫特征进行研发，而双抗药物或许能打破这一僵局。在寻找攻克胰腺癌的道路上，靶点开发也是困难重重。以EGFR抑制剂厄洛替尼为例，虽然它被用于胰腺癌的治疗，但临床研究表明，其OS仅延长12天，几乎可以忽略不计。不过，在黑暗中也总有一丝曙光。Claudin18.2和TGF-β等靶点，为胰腺癌的治疗带来了新的希望。Claudin18.2在胰腺癌中的表达率为58%，这意味着超过一半的胰腺癌患者可能适合以Claudin18.2为靶点的治疗。而TGF-β虽然目前还处于临床前研究阶段，但已有协同证据表明，它可能在胰腺癌的治疗中发挥重要作用。胰腺癌的治疗现状不容乐观，无论是流行病学数据、现有治疗手段，还是靶点开发，都面临着巨大的挑战。在这样的背景下，康方生物的AK132作为一款Claudin18.2/PD-L1双抗，能否成为攻克胰腺癌这座“肿瘤堡垒”的关键武器？2科学突破在2024年肿瘤免疫治疗学会年会上，康方生物首次对外发布了其自主研发的双特异性抗体新药Claudin18.2(CLDN18.2)/CD47双特异性抗体AK132的药物机制研究成果。AK132是一种“1+1”价态的不对称双特异性抗体，可同时靶向和阻断CLDN18.2和CD47，并具有野生型IgG1 Fc结构AK132能够拥有如此出色的性能，离不开康方生物自主开发的Tetrabody平台。该平台赋予了AK132诸多差异化优势，使其在同类竞品中脱颖而出。从亲和力和半衰期等参数对比来看，康方AK132展现出了独特的技术优势。AK132的亲和力（nM）为0.32，相比QLS31905的1.05和安进AMG910的0.68，具有更高的亲和力，它能够更紧密地与靶点结合，从而更有效地发挥作用。在半衰期（h）方面，AK132达到了216，高于QLS31905的189和安进AMG910的156。较长的半衰期使得AK132在体内能够维持更稳定的药物浓度，减少给药频率，提高患者的依从性。图1 AK132结合于CHO-K1-CLDN18.2/CD47细胞图片来源：参考文献1Tetrabody平台还克服了双抗开发过程中的诸多难题，如高分子量导致的低效表达水平、结构异质引起的工艺开发障碍以及缺乏稳定性导致的不可成药性等。基于该平台，康方生物成功开发了多个双抗药物，AK132便是其中的杰出代表。根据PDX模型数据，AK132联合化疗组的肿瘤缩小率较单抗提升3倍。这一结果表明，AK132与化疗药物联合使用时，能够产生协同增效作用，显著提高对肿瘤的抑制效果。在小鼠皮下移植瘤模型中，AK132也有效抑制了肿瘤的发展。它能以高亲和力与人CLDN18.2和人CD47特异性地结合，竞争性地阻断人CD47与配体人SIRPα的结合，介导巨噬细胞对CLDN18.2和CD47双表达细胞的吞噬，从而发挥强大的抗肿瘤作用。图2 AK132可有效抑制带有皮下MC38-hCD47hCLDN18.2肿瘤的小鼠的肿瘤生长图片来源：参考文献1AK132在体外实验中还显示出良好的安全性，几乎不与人红细胞结合，不会促进针对人红细胞的ADCP和ADCC活性，即不会导致红细胞杀伤，且不会引起红细胞凝集，无红细胞毒性。这为其临床应用提供了重要的安全保障。对于AK132的临床试验设计，我们可以做出一些合理的预判。在主要终点的选择上，12个月OS率是一个非常有意义的指标。考虑到胰腺癌患者的预后较差，晚期患者的生存期往往较短，12个月OS率能够直观地反映出AK132对患者生存期的影响。与化疗的历史数据相比，若AK132能够显著提高12个月OS率，那么它将在胰腺癌治疗领域展现出巨大的优势。在患者筛选策略方面，Claudin18.2 IHC 2+/PD-L1 CPS≥1是一个较为合理的标准。Claudin18.2在胰腺癌中的高表达，使其成为一个重要的治疗靶点，而PD-L1的表达则与免疫治疗的疗效密切相关。通过筛选Claudin18.2 IHC 2+/PD-L1 CPS≥1的患者，能够提高AK132在临床试验中的有效性和针对性，从而更准确地评估其治疗效果。3竞争格局分析全球范围内，针对Claudin18.2靶点的药物研发竞争激烈。目前，处于临床阶段的产品众多，包括6款单抗和4款双抗。值得一提的是，安斯泰来的佐妥昔单抗已上市、处于领先地位，而康方生物的AK132作为国内第3款申报临床的Claudin18.2/CD47双抗，在竞争格局中占据着重要的位置。创胜集团的TST001：是一款人源化单克隆抗体新药，它能够通过高亲和力特异性结合Claudin18.2蛋白，介导ADCC和CDC机制，直接靶向杀灭Claudin18.2表达阳性的肿瘤细胞。目前，TST001正在美国及中国进行1期试验，以评估其安全性及耐受性，以及于晚期实体瘤（包括但不限于胃癌及胰腺癌）患者的抗肿瘤活性。奥赛康的ASKB589：是一款人源化Claudin18.2抗体，主要通过ADCC和CDC杀伤肿瘤细胞，拟用于胃及胃食管结合部腺癌、胰腺癌等适应症。2020年4月，该药已在中国获批临床，并已经启动ASKB589注射液在局部晚期或转移性实体瘤患者中安全性、耐受性和有效性临床研究。明济生物的M108：为Claudin 18.2单抗，是明济生物自主研发的针对胃癌等消化系统癌症肿瘤抗原高表达的ADCC增强型单克隆抗体。与常规抗体药物相比，M108单抗注射液充分利用抗体的免疫学抗肿瘤机制，通过增强型的ADCC效应充分调动患者机体的免疫细胞来杀伤肿瘤细胞。除了上述介绍的部分单抗，还有3款处于临床阶段的Claudin18.2双抗：宝船生物的BC007：是一款anti-CLDN18.2/CD47双特异性抗体，目前处于临床I期研究阶段。它同样瞄准了Claudin18.2和CD47这两个热门靶点，期望通过双靶点的协同作用，提高肿瘤治疗的效果。凡恩世的PT886：也是一款处于临床I期研究阶段的anti-CLDN18.2/CD47双特异性抗体。凡恩世在肿瘤免疫治疗领域不断探索创新，PT886的研发是其重要的布局之一。这款双抗通过同时靶向Claudin18.2和CD47，试图打破肿瘤细胞的免疫逃逸机制，激活机体的免疫系统来对抗肿瘤。中生尚健生物的SG1906注射液：同样是一款获批临床的CLDN18.2/CD47双抗。与其他同靶点双抗类似，SG1906通过阻断CLDN18.2和CD47信号通路，有望实现对肿瘤细胞的精准打击和免疫激活。4结语康方生物AK132布局胰腺癌领域，为攻克这一“癌王”带来了新的希望。其创新的双抗设计和临床开发策略，展现出巨大的潜力，有望打破胰腺癌治疗的僵局，为患者带来更有效的治疗方案，在商业上也可能收获丰厚回报。然而，AK132的研发之路并非一帆风顺。Claudin18.2的异质性表达可能会导致疗效波动，这是其面临的一大技术风险。如何克服这一风险，实现更稳定、更有效的治疗效果，是康方生物需要解决的关键问题。在这场与“癌王”的鏖战中，AK132虽然面临着诸多挑战，但也蕴含着无限机遇。期待康方生物能够凭借其创新的技术和不懈的努力，突破重重难关，为胰腺癌患者带来生命的曙光，在全球生物医药领域书写新的传奇。参考资料：1.https://mp.weixin.qq.com/s/DMfos7pCdcQszaCFe-PO3w2.国家癌症中心声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信） 阅读原文，是受欢迎的文章哦