Osemitamab

中国创新药经过近些年的发展，产品数量已经可以与美国相媲美，license out 交易金额更是屡创新高，甚至开始被誉为「反哺全球创新药管线」，着实令人欣喜！ 根据 Insight 数据库，CLDN18.2 赛道除已获批的佐妥昔单抗外，全球仍有 70 多款药物处于临床不同开发阶段（活跃状态），其中国产药物占比近 90%，自然也就让国产创新药成为授权交易的「概率池」。 近日，美国 FDA 已批准安斯泰来佐妥昔单抗（Vyloy，zolbetuximab）联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性、HER2 阴性的胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人患者的一线治疗。同时，Insight 数据库预测，佐妥昔单抗也有望于今年 Q4 在国内获批上市。 随着佐妥昔单抗在全球范围内的广泛获批，标志着 CLDN18.2 赛道将从药物 Modality 和速度的竞争，转向临床价值的商业化比拼。毕竟，CLDN18.2 的疾病领域远不及 PD-1 广泛，后来者不会有多样性的适应症选择以实现在速度上的弯道取胜。因此，佐妥昔单抗的获批，不仅开启了 CLDN18.2 的靶向治疗先河，更是为后来者竖起临床治疗的新标杆。 单抗先发，竖起一线标杆 佐妥昔单抗在代号为 GLOW 和 SPOTLIGHT 的两项研究中，分别与不同的化疗方案联合使用，临床结果均显示其在胃癌一线治疗中的显著有效性。 截图来源：2024 ESMO PPT GLOW 研究中，佐妥昔单抗联合化疗的 ORR 为 53.8%，mPFS（8.21 vs 6.80m,HR=0.687）和 mOS（14.39 vs 12.16，HR=0.771）均获得显著延长，降低疾病死亡风险 23%。 SPOTLIGHT 研究中，尽管佐妥昔单抗联合化疗的 ORR 略低于安慰剂联合化疗（60.7% vs 62.1%）, 但并没有影响佐妥昔单抗的临床价值，分别延长了 mPFS（10.61 vs 8.67m,HR=0.751）和 mOS（18.23 vs 15.54m，HR=0.750）约 2 个月。当然，可能佐妥昔单抗的成功并不是那么耀眼，但起码也是为后来者竖起了新的疗效标杆。 更重要的是，在这两项研究中，将佐妥昔单抗添加至化疗方案中并没有增加严重的不良事件挑战，足以证明佐妥昔单抗联合化疗在临床治疗上的可接受安全性。 截图来源：2024 ESMO PPT 在 CLDN18.2 赛道，国产单克隆抗体药物也是紧随佐妥昔单抗之后，创胜集团、明济生物、奥赛康的相关产品均已进入临床 III 期研究，位列全球前列。 其中，创胜集团的 Osemitamab (TST001) 联合 CAPOX (卡培他滨和奥沙利铂) 化疗方案一线治疗 CLDN18.2 阳性晚期胃/胃食管结合部腺癌在 2023 年的 ESMO 会议上更新了 TranStar102-Cohort C 研究疗效数据。结果显示，Osemitamab 联合 CAPOX 一线治疗的 mPFS 为 14 个月，而 mOS 尚未达到。 不过，在 2024 年 ASCO 和 ESMO 会议上公布的 Osemitamab 联合纳武利尤单抗与 CAPOX 作为晚期胃癌或胃食管连接部癌一线治疗的 I/IIa 期 TranStar102-Cohort G 队列数据却显示，联合方案在最有效人群的 mPFS 也为 14 个月左右，反倒是在 PD-L1 低表达的 CLDN18.2 阳性患者中获得更长的 mPFS 获益，完全媲美了 PD-1 单抗在 PD-L1 高表达、Her2 阴性患者中的表现。 截图来源：创胜集团官网 2024 年 ESMO 会议上，明济生物也公布了 FG-M108 联合 CAPOX 一线治疗局部晚期不可切除或者转移性胃/胃食管交界部（G/GEJ）腺癌的最新临床试验结果。结果显示：在 CLDN18.2 中高表达的患者中 ，ORR 高达 81%，mPFS 为 11.0 月；而在 CLDN18.2 低表达的患者中， ORR 和 mPFS 则分别为 66.7% 和 5 个月。 截图来源：2024 ESMO 遗憾的是，这两款药物上述公布的仅是单队列数据，没有化疗对照组的数据难以评价药物绝对增益和安全性潜质。仅从数字上来看，明济生物 FG-M108 联合 CAPOX 的 ORR 相对较高，但从 mPFS 评价并未较 Osemitamab 联合 CAPOX 在同样人群中更优。当然，如果还是仅从数字来看，这两款药物的 mPFS 数据均已媲美佐妥昔单抗的 mOS 数据。 我们知道解读药物并不能如此粗暴，毕竟不是头对头的临床研究。然而，我们也要知道，佐妥昔单抗早在 10 多年前就已经开始了临床研究。10 年来，新技术、新认知、新理论也是不断发展和涌现，尤其依仗火热的 ADC 技术强势入局的后来者，着实应该表现的更加优秀。 ADC 直追，兵临后线城下 ADC 药物从机制上来说，也可以认为是单抗联合化疗，只不过是化疗药物存在差异而已，甚至可以说 ADC 药物在机制和组成上可能优于单抗联合化疗的组合方案。然而，ADC 药物却没有像佐妥昔单抗那般立足在一线治疗，反而还是期望从后线中稳步向前。 CMG901（AZD0901）是一款由康诺亚和乐普生物（美珂雅）共同开发的 CLDN18.2 ADC 药物，由 CLDN18.2 单克隆抗体、可裂解的链接体和细胞毒性小分子单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）组成。2023 年 2 月，阿斯利康该药物全球独家开发权益，将负责 CMG901 的全球研发、制造和商业化。 阿斯利康与第一三共在 ADC 领域的成功合作，绝对增强了其布局和开发 ADC 的魄力与热情。正是因为追求了速度，阿斯利康也只能选择了一款印有 ADC 时代发展痕迹的药物，就像荣昌生物 RC118 那般，均是以 MMAE 为载荷。 2024 年 ESMO 会议上，RC118 公布了一项初步临床数据，显示在 CLDN18.2 中高表达的患者末线治疗 ORR 为 54.5%。 截图来源：Insight 数据库 而相似组成的 CMG901（AZD0901），ORR 却达到了 75%。 截图来源：2024 ASCO 德曲妥珠单抗的成功，令一众模仿者开始以 DXd 为模版开启追随之路，甚至在载荷的名字上依然走着「me-too」方案。根据 Beacon 数据，2022 年以来， ADC 药物以 TOP1 抑制剂为载荷的药物占据临床药物的 43%，俨然已经成为新型 ADC 的发展趋势。 不过，以 信达 IBI343、恒瑞 SHR-A1904 和科伦博泰 SKB315 为代表的 CLDN18.2 ADC 尚未在临床中研究中取得压倒性优势，却还发生了默沙东退回科伦药业 SKB315 权益的事件。 从目前的数据来看，SHR-A1904 拥有更优秀的 ORR 表现。然而，在两个剂量拓展队列中（6.0 mg/kg、8.0 mg/kg），低剂量治疗组（6.0 mg/kg）却表现了更高的 ORR 数据。 截图来源：Insight 数据库 但是，SHR-A1904 在 6.0 mg/kg 队列中剂量降低事件的发生率也达到了 20%，这不免引发对其疗效持久性的担忧。毕竟，ORR 只是代表短期内患者对治疗药物的响应，mPFS 和 mOS 才是更重要的疗效评价标准，而能够更长时间接受有效剂量的药物治疗会是疗效的绝对保障。同时，SHR-A1904 还在 4.8 mg/kg 和 6.0 mg/kg 队列发生了剂量限制性毒性（DLT），这一点也不应忽视。 截图来源：2024 ESMO IBI343 在 ORR 的表现上要弱于 SHR-A1904。2024 ESMO GI 会议上公布的数据显示，IBI343 在 CLDN18.2 (2+/3+≥75%) 阳性患者中，ORR 分别为 46.7% (6 mg/kg) 和 52.9%（8 mg/kg)，mPFS 也是低剂量组更长（6.8 个月 vs 5.5 个月）；在 CLDN18.2 (2+/3+≥40%) 中表达患者，两种剂量组下 mPFS 获益相似，均为 5.5 个月左右。 可以说，在德曲妥珠单抗之后，「万物皆可偶联」、「万般最优 ADC」的论调在各方的热议中被有意或无意地过度推崇。至少，在 CLDN18.2 中尚未看到 ADC 药物的绝对优势，毕竟各家都铆钉在后线治疗，且最优数据多数也是发生在 CLDN18.2 中高表达患者群体。 试问，当佐妥昔单抗及其他 CLDN18.2 单抗药物成为一线标准疗法之后，患者历经单抗药物治疗并发生耐药导致疾病进展后，是否还具备 CLDN18.2 的高表达（阳性）或者说高表达的患者比例还有多少？ 恐怕，CLDN18.2 ADC 的临床价值还有待分析 CLDN18.2 单抗治疗后的耐药机制。正如：究竟在一线、还是二线治疗时使用奥希替尼，也直接决定了是否还存在针对 EGFR C797S 突变为概念的 4 代 EGFR 抑制剂。 双抗势弱，前途依然待表 有佐妥昔单抗「珠玉」在前、ADC 药物「响声」在后，双抗药物在 CLDN18.2 赛道并没有受到太多关注。究其原因，一方面从开发速度来看，双抗药物的临床开发滞后于单抗和 ADC 药物，从而导致其临床声音相对较弱。另一方面从疗效数据来说，目前公开的 CLDN18.2 双抗药物的研究结果似乎并不是那么瞩目。 PM1032 是普米斯生物开发的一款 4-1BB/CLDN18.2 双抗，在一项针对实体瘤的临床 I/II 期研究中，亚组分析显示其在表达 CLDN18.2 的 GC/GEJ 患者中的 ORR 仅为 20%。安全性方面，值得关注度的是在所有用药人群中发生了 1 例死亡事件。 截图来源：Insight 数据库 IBI389 则是信达生物布局的一款靶向 CLDN18.2/CD3 差异化双抗药物，从 2024 ASCO 会议上公开的数据来看，IBI389 在 CLDN18.2 表达患者中的 ORR 为 30.8%，mPFS 为 3.5 个月。 截图来源：信达官网 安全性方面，IBI389 同样需要关注治疗相关性不良事件和死亡事件。 截图来源：信达官网 在 CLDN18.2 赛道，不乏多种药物 Modality 全线布局的代表性企业，足见国内企业对 CLDN18.2 靶点的关注度，信达生物便是其中之一。不难预见，对于多线布局的国内企业，最终也不得不根据临床研究进展和竞争潜力，在不同药物形态中做出抉择，有所取舍。 CAR T 光环，难掩临床弊端 毫无疑问，CLDN18.2 靶点将是国产创新药下一站「熔炉」，单抗、双抗、ADC、CAR-T 等形态上药物百花齐放，自然也各有千秋。然而，CAR T 药物目前仍然没有解决其天然弊端，包括不能现货、临床治疗费用高于常规药物类型、对实体瘤的治疗差强人意等。尤其，对于目前的国内支付环境和患者经济承受能力，CAR-T 疗法的高昂费用和研发成本将是不得不考虑的重要因素。 作为 CLDN18.2 CAR-T 临床领域最快的代表，科济药业曾在 2021 年就公布过舒瑞基奥仑赛（CT041）的初步临床疗效数据，彼时的结果显示，在主要是 CLDN18.2 中高表达的 GC/GEJ 患者中，ORR 达到了 61.1%，mPFS（5.6 个月）和 mOS(9.5 个月) 的成绩甚至也可比肩某些 ADC 药物。 2024 年，科济药业在 ASCO 会议上更新了舒瑞基奥仑赛临床 I 期研究的最终结果，数据显示在 GC/GEJ 群体中，ORR 为 55%，相较于 2021 年的数字有所下降。 在亚组分析中，舒瑞基奥仑赛最优疗效人群同样也是 CLDN18.2 高表达患者，且不具有肝、骨转移的患者生存期更长。 截图来源：2024 ASCO 然而，末线治疗或是 CAR T 疗法的应许之地，即要 CLDN18.2 高表达又要不携带疾病转移，未免要求高了些。在不具备上述条件的患者中，mPFS 约为 4 个月左右，恐怕与 ADC 的比拼中，势微了些。 结语 国产创新药能够「反哺」MNC，恐怕更多的因素仍是工程师红利下的「速度争先」，真正能够在全球市场中凭借「头对头」优势拼杀主要适应症的产品仍屈指可数，至今恐怕也只有泽布替尼、西达基奥仑赛等少数代表孤身奋战。因此，如果仅是因为产品数据和交易金额的屡创记录便认为国产创新药质量已经足以全球「秀肌肉」，不免傲睨一世……。毕竟，权利退回的事件也是频发。 以 Claudin18.2（CLDN18.2）为例，这里不仅齐聚了单抗、双抗、ADC、CAR T、融合蛋白等各类药物形态，更是在产品数量上绝对实现了「傲视全球」。但是，临床价值才是验证创新药质量的金标准，在 CLDN18.2 靶点上，又有哪些药物能够像泽布替尼那般，以绝对的临床优势获得全球认可，让我们拭目以待。 参考资料： 1.各家公司财报、公告、官微 2.Insight 数据库 封面来源：站酷海洛 Plus 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 编辑：馨药 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn 多样化功能、可溯源数据…… Insight 数据库网页版等你体验 点击阅读原文，立刻解锁！

一座新世界的大门被打开。 10月19日，安斯泰来宣布美国FDA已批准其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）抗体Zolbetuximab（佐妥昔单抗）与含氟嘧啶和铂类化疗方案联合，用于一线治疗局部晚期不可切除或转移性、HER2阴性的胃癌或胃食管结合部腺癌成人患者。 据安斯泰来内部预测，Zolbetuximab将2030年销售峰值达到1000亿日元-2000亿日元之间（6.67-13.34亿美元）。 这是全球首款获得FDA批准的Claudin18.2靶向药物，寓意重大，同样也牵引出其背后蕴藏的硕大市场机遇。 01 胃癌的空白市场 据2020年WHO数据显示，全球胃癌发病率排在第五，死亡率排名全球第三。其中，中国胃癌新发病例47.8万（占43.9%），死亡病例37.3万（占48.5%），是全世界胃癌发病人数和死亡人数最多的国家。 早期阶段胃癌可通过手术获得根治性治疗，患者5年生存率高于90%。在国内，相当一部分患者在首次确诊时已是胃癌晚期，据统计，我国胃癌确诊时Ⅲ期患者占31.7%、Ⅳ期患者占42.4%（晚期胃癌占74%，比例非常高）。整体而言，晚期胃癌（含胃食管连接癌）仍是预后最差的癌症之一，患者5年生存率仅有约6%。 按2023CSCO晚期转移性胃癌一线治疗选择来看，多药联合疗法的使用基本上离不开HER2单抗和PD-1单抗，而如PD-1单抗等一线疗法，总体患者的中位生存期仍在1年左右徘徊，这代表该适应症领域具备大量的未满足临床需求。 据已有研究表明，全球大约22%的胃癌患者为HER2阳性，其余为阴性，这意味着HER2阴性胃癌患者人群的数量更加庞大。 近期，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）召开会议，专家反对在HER2阴性、PD-L1≤1%的胃及胃食管交界处腺癌患者中使用PD-1抑制剂。目前，K药、O药已在美获批用于一线治疗HER2阴性胃癌（全人群、与患者的PD-L1表达量无关）。 在现有药物疗效有限、PD-1特定患者人群被限制使用的背景下，这显然给到了CLDN18.2这类新生代消化道癌症靶点更多突围的空间。 CLDN18.2作为紧密连接蛋白家族中的一种亚型，几乎在所有胃癌患者表达，且在正常人体组织中无表达；同时，与HER2仅在胃癌中20%患者群体高表达相比，CLDN18.2在胃癌患者中高表达率可达50%-60%。 弗若斯特沙利文预计，2024-2030年全球胃癌药物市场规模将从221亿美元增长至 364亿美元，CAGR为8.7%。CLDN18.2抗体市场市场方面，预计2025-2035年，美国和中国相关抗体市场将分别从2.52亿美元、2亿美元增长至40.36亿美元、37.44亿美元，CAGR分别高达32.0%、33.5%；其中，胃癌将贡献主要市场增量。 02 Zolbetuximab身后留出的缺口 安斯泰来的Zolbetuximab作为全球首款CLDN18.2上市药物，从全球CLDN18.2药物研发进度看，其将拥有至少2年的市场独占期。 尽管Zolbetuximab拥有先发优势，但从多个维度评判，Zolbetuximab拥有很多“不完美之处”，这给后续的CLDN18.2留下了很大的PK空间。 FDA提前批准Zolbetuximab一线治疗HER2阴性的胃癌或胃食管结合部腺癌适应症，主要基于SPOTLIGHT和GLOW临床3期试验的积极结果，前者设计为“Zolbetuximab+mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶联合化疗方案）”对照“安慰剂+mFOLFOX6”，后者“Zolbetuximab+CAPOX（卡培他滨联合奥沙利铂的化疗方案）”对照“安慰剂+CAPOX”，，试验主要终点为无进展生存期（PFS），关键的次要终点总生存期（OS）。 SPOTLIGHT研究数据显示，相比对照组，“Zolbetuximab+mFOLFOX6”将患者的mPFS延长了1.94个月（10.61月 vs 8.67月，HR=0.75），mOS延长了2.69个月（18.23月 vs 15.54月，HR=0.75）。 GLOW研究数据显示，相比对照组，“Zolbetuximab与CAPOX”将患者的mPFS延长了1.41个月（8.21月 vs 6.8个月，HR=0..687），mOS延长了2.23个月（14.39月 vs 12.16月，HR=0.771）。 安全性层面，两项研究中最常见的严重不良事件包括恶心、呕吐、食欲下降等，最常见的严重不良事件发生率相似，与过往研究趋势一致。 分析试验数据后，Zolbetuximab或许被后来者最容易竞争的层面有三个方向，一个是中低表达人群，一个是有效性，一个是安全性风险。 Zolbetuximab获批的适应症范围局限于CLDN18.2高表达（≥75%）患者，据统计在胃癌领域CLDN18.2高表达患者占比仅有20%左右（数据可能存在差异），不过该药显然无法满足Claudin18.2中低表达患者群体的临床需求； 其次，在SPOTLIGHT研究、GLOW研究中，患者的总生存期获益差不超过3个月，获益提升空间有限； Zolbetuximab对靶点的选择性不足也导致了临床较高的安全性风险，两项三期研究大于等于3级的TEAEs均超过69%，这也给后来者留下了更多的优化空间。 03 CLDN18.2国产靶向药物百花齐放 在国内，CLDN18.2靶向药物管线研发可谓是百花齐放，药物种类包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等。论进度来看，CLDN18.2单抗走在最前列，而CLDN18.2 ADC则是紧随其后。 单抗方面，创胜集团的TST001最为吸晴，在于其开展了联合O药及化疗一线治疗HER2阴性、CLDN18.2表达胃癌或胃食管结合部腺癌的全球三期临床TranStar 301。从TST001在2023 ASCO公布的联合CAPOX一线治疗最新数据看，64名患者入组并接受TST001治疗，中位缓解持续时间（DOR）为9.9个月，中位无进展生存期(PFS)为9.5个月。 该试验的看点在于：1）该研究入组人群不局限于CLDN18.2高表达人群，其对CLDN18.2阳性定义尺度较宽（其定义涵盖55%的胃癌患者），不同表达人群均展现获益；2）其联合CAPOX的疗效数据展现出相较于Zolbetuximab同类更优的潜力（mPFS 9.5月 vs 8.21月，仅供参考）。 另外单抗值得注意的还有奥赛康的ASKB589（处于国内临床三期），最新公布的I/II期数据显示：在24例接受≥6mg/kg剂量的CLDN18.2中高表达的胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，客观缓解率（cORR）为79.2%，疾病控制率（DCR）达95.8%，疗效呈剂量依赖。更值得注意的是，该试验中不良事件大多为1-2级以及与化疗相关的毒性，其安全性潜力令人眼前一亮。 国产CLDN18.2 ADC的进展之快令投资者称道，目前已有四款药物进入三期临床，包括信达生物的IBI343、康诺亚的CMG901、礼新医药的LM-302和恒瑞医药的SHR-A1904。 上述几款CLDN18.2 ADC三期适应症与CLDN18.2单抗主攻一线治疗阵地存在差异，CLDN18.2 ADC主要针对二线及二线以上的晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者，部分分子在早期数据已经展现出不俗的潜力： 1）康诺亚的CMG901治疗93例二线及以上的CLDN18.2高表达胃癌/胃食管结合部腺癌患者一期数据，mPFS为4.8个月，mOS为11.8个月； 2）信达生物IBI343在CLDN18.2高表达胃或胃食管交界处腺癌也展现出出色疗效， 一期研究中6mg/kg剂量组的30名患者，ORR为36.7%，mPFS长达6.8个月。 3）礼新生物的LM-302在治疗36名二线及以上胃或胃食管交界处腺癌患者的I/II期数据显示，ORR为30.6%，DCR为75.0%，mPFS为7.16个月。 除外CLDN18.2单抗和CLDN18.2 ADC这两种药物形式外，国内双抗、CAR-T同样前途光明，包括信达生物的IBI-389、天境生物的ABL111、科济生物CT041等公布了早期积极数据。 结语：过去缺乏有效的创新治疗药物，导致晚期胃癌患者生存期不长，大概率限制了胃癌药物市场的扩容。随着安斯泰来Zolbetuximab率先冲关，相信将会有更多的创新靶向药物迎来突破，而中国作为消化道癌症高发的国家，显然是诞生相关重磅品种和弹性Biotech公司温床。 本文转载自瞪羚社/Kris. 免责声明 本文系转载，仅做分享之用，不代表平台观点。图片、文章、字体等版权均属于原作者所有，如有侵权请告知，我们会及时处理。 ------------------------------ 「长按」二维码添加小达「进群」 与更多行业伙伴共探市场前沿资讯 艾美达医药咨询 艾美达（北京）医药信息咨询有限公司，成立于2014年4月，是一家专业的医药行业咨询服务提供商。公司致力于将产业政策研究与真实世界的数据挖掘深度结合，洞悉行业政策对市场的影响，通过专业的研究提供前瞻性的市场分析，为企业产品上市后的市场准入提供整体解决方案。