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ADC持续火爆,浅析热门靶点
CD22
与
奥加伊妥珠单抗
2023-04-17
·
药智网
抗体药物偶联物
申请上市
多肽偶联药物
截至目前,全球已上市的作用于
CD22
靶点的药物有两种活性成分,inotuzumab ozogamicin(奥加伊妥珠单抗)和
moxetumomab pasudotox
,具体药物信息如下表所示。表1 全球已上市作用于
CD22
靶点的药物情况数据来源:药智数据,药智咨询整理
奥加伊妥珠单抗
是全球首个用于治疗复发性或难治性前体B细胞ALL的靶向
CD22
的ADC;而以
moxetumomab pasudotox
为活性成分的药物
Lumoxiti
于2018年9月在美国上市,用于治疗
复发或难治性毛细胞白血病(hairy cell leukemia,HCL)
。除已批准上市药物外,国内注册申报的以
CD22
为靶点的药物信息如下表所示。其中
CD22
单抗的主要布局企业有
优时比
和
深圳龙瑞
;此外,还有作用于
CD22
的双抗在研药物。表2
CD22
靶点药物国内注册申报情况注:(1)此表不含申请类型为补充申请、复审、进口再注册的注册申请。(2)-:为在审评中。数据来源:药智数据,药智咨询整理热门靶点
CD22
的作用机制
CD22
是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白,属于免疫球蛋白超家族。
CD22
在骨髓(BM)和脾脏B细胞个体发育的早期阶段表达,也由分离自不同淋巴区室的B淋巴细胞表达。
CD22
在60%-90%的
B-ALL
个体中表达,并在与抗原结合时迅速内化,因此,
CD22
成为细胞毒性药物的有效切入点。
CD22
在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调,并存在于前体B细胞(pro-B和pre-B淋巴细胞)的细胞质中。当抗原提呈细胞(APC)表达的唾液酸(
Sialic acid
)与
CD22
结合时,免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIMs)的酪氨酸残基被磷酸化。磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2(SHP-1和
SHP-2)
和Src同源2域的
肌醇磷酸酶-1(SHIP-1)
,诱导B细胞受体(BCR)介导的信号转导下调。其具体作用机制如图1所示。图1 人类
CD22
结构、相互作用和生物活性图片来源:参考资料1靶向
CD22
ADC:
奥加伊妥珠单抗奥加伊妥珠单抗(Inotuzumab Ozogamicin)
是由
辉瑞公司(Pfizer Inc.)
开发的一种靶向
CD22
的抗体-药物偶联物(
antibody-drug conjugate
,ADC),由三个部分组成:①重组人源化免疫球蛋白G亚型4(IgG4)kappa抗体伊珠单抗,可特异性识别人
CD22
;②N-乙酰-γ-刺孢霉素,可导致双链DN断裂;③可酸解的连接子,由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸(AcBut)和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼(被称为二甲酰肼,将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合)组成。图2
奥加伊妥珠单抗
化学结构式图片来源:参考资料2非临床数据表明,由于ADC可与表达
CD22
的
肿瘤
细胞结合,进而实现ADC-
CD22
复合物内化,通过水解断开连接子,随后在细胞内释放出N-乙酰基-γ-刺孢霉素二甲基酰肼。N-乙酰-γ-刺孢霉素二甲酰肼的活化可诱导双链脱氧核糖核酸(DNA)断裂,然后促使细胞周期停滞和细胞凋亡,因此
奥加伊妥珠单抗
具有抗癌活性。图3
奥加伊妥珠单抗
在
肿瘤
细胞中的作用机制图片来源:参考资料3一项纳入了326例复发性或难治性B-ALL成人患者的全球、开放标签、随机对照Ⅲ期临床试验结果显示,与标准疗法(标准强化化疗)相比,
奥加伊妥珠单抗
组的完全缓解率(CR)更高(80.7%[95%CI,72.1-88.7]vs.29.4%[95%CI,21.0-38.8],P<0.001);在取得完全缓解的所有患者中,接受
奥加伊妥珠单抗
治疗的患者其最小病灶残留(MRD)的阴性率也更高(78.4%vs.28.1%,P<0.001);无进展生存期(5.0个月[95%CI,3.7-5.6]vs.1.8个月[95%CI,1.5-2.2],风险比0.55(95%CI,0.31–0.96),P=0.03)和总生存期更长(7.7个月[95%CI,6.0-9.2]vs.6.7个月[95%CI,4.9-8.3],风险比0.45(97.5%CI,0.34–0.61),P<0.001)[3]。
奥加伊妥珠单抗
最早于2017年6月28日获欧盟药物管理局(EMA)批准上市(EMEA/H/C/004119),商品名为
BESPONSA
,作为单药用于治疗复发性或难治性
CD22
阳性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病(ALL)成人患者。2017年8月17日获美国FDA批准(761040)用于治疗复发性或难治性前体B细胞ALL成人患者。2021年12月20日获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准(国药准字SJ20210033),用于复发性或难治性前体B细胞ALL成年患者。表3
奥加伊妥珠单抗
上市历程数据来源:药智数据,药智咨询整理ALL&现有治疗手段
急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia,ALL)
是一种血液恶性肿瘤,由于淋巴母细胞增殖失控分化受阻,导致其在骨髓和延髓外的累积,进而抑制正常造血。在大多数情况下,
ALL
的原因是未知的,但也有一些已知的危险因素,包括一些以DNA修复机制损伤为特征的疾病(如
共济失调-毛细血管扩张症
)以及
唐氏综合征
。此外,受到放射性辐射和暴露于骨髓毒性化学物质,如
氯霉素
或苯唑,也会促进
ALL
的发展。《中国成人急性淋巴细胞白血病诊疗指南(2021年版)》中指出,
急性淋巴细胞白血病(ALL)
是成人最常见的
急性白血病
之一,约占成人
急性白血病
的20%-30%[5]。虽然初治成人
ALL
患者在多药联合化疗后完全缓解(Complete Remission,CR)率可达80%以上,但大多数患者最终出现复发,5年的长期生存率仅有20%-40%[6]。根据免疫表型,
ALL
可分为
急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)
和
急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)
两种,其中
B-ALL
占60%-70%[7]。根据
白血病
细胞的抗原表达特征,
B-ALL
可分为前期
B-ALL
(Pro-B)、普通型
B-ALL
(Commom-B)、前
B-ALL
(Pre-B)和成熟
B-ALL
(Mature-B),一般将前3种分型统称为
前体B细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)
。成人
B-ALL
现有治疗手段如图4所示。图4 成人
急性B淋巴细胞白血病
治疗综述图片来源:参考资料1结语在世界各国,
癌症
是死亡的主要原因,也是延长预期寿命的一个重要阻碍。近年来,随着
肿瘤
免疫研究的深入,免疫治疗,包括单克隆抗体治疗和细胞治疗等在
肿瘤
治疗中越来越受到关注。
奥加伊妥珠单抗
作为全球首个用于治疗复发性或难治性前体B细胞ALL的靶向
CD22
的ADC,为患者带来更多的选择。我们期待有更多新的治疗药物和手段来满足目前
肿瘤
治疗中尚未满足的临床需求。参考资料:[1]Lanza F,Maffini E,Rondoni M,Massari E,Faini AC,Malavasi F.CD22 Expression in B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia:Biological Significance and Implications for Inotuzumab Therapy in Adults.Cancers(Basel).2020 Jan 28;12(2):303.doi:10.3390/cancers12020303.[2]
奥加伊妥珠单抗
美国说明书[3]Yurkiewicz IR,Muffly L,Liedtke M.
Inotuzumab ozogamicin
:a CD22 mAb-drug conjugate for adult relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia.Drug Des Devel Ther.2018 Jul 24;12:2293-2300.doi:10.2147/DDDT.S150317.[4]Kantarjian HM,DeAngelo DJ,et al.
Inotuzumab Ozogamicin
versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia.N Engl J Med.2016 Aug 25;375(8):740-53.[5]中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2021年版)[J].中华血液学杂志,2021,42(9):705-716.[6]梁爱斌,李萍.成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗中国指南2021年版解读(Ph阴性,非复发难治部分)[J].临床血液学杂志,2022,35(03):165-167.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2022.03.003.[7]张叶.
急性B淋巴细胞白血病
关键基因筛选及GPSM1基因在
急性B淋巴细胞白血病
中的生物学功能研究[D].中国医科大学,2021.声明:本内容为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | summer转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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机构
Pfizer Italia Srl
深圳龙瑞药业有限公司
UCB SA
适应症
毛细胞白血病
急性淋巴细胞白血病
肿瘤
[+6]
靶点
SHP2
CD22
SHIP1
药物
帕西妥莫单抗
Antibody-drug conjugate(Ambrx/Pfizer)
氯霉素
[+2]
标准版
¥
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