Chloramphenicol

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。安全性和有效性是新药研发的主要考虑因素。为了满足这些要求，制剂的设计旨在提供足够和可重复的药物生物利用度（BA），同时确保其在指定保质期内的物理化学稳定性。虽然分子的化学稳定性是由其化学结构决定的固有特性，但药物在药物产品中的稳定性也取决于制剂相关的特性，如其他成分（辅料）的存在、制造工艺、包装和储存条件。药物制剂旨在最大限度地提高其中所含药物的物理化学稳定性，同时确保药物的生物利用度和制剂的可制造性。对于新药的开发，药物产品的稳定性是需要持续进行研究，这不仅是因为分子结构和制剂配方变更的复杂性，同时也有助于明晰物理化学变化的机制理解，并据此制定缓解策略，奠定成功的药品开发和商业化的基础。药物-辅料相互作用可导致固体制剂的物理和化学不稳定性。这些相互作用可能是由于药物与辅料或辅料中的反应性杂质的相互作用。在药物产品开发的早期，通过前瞻性筛选研究，如原辅料相容性研究，试图识别和避免制剂中的不稳定性。通过对这种不稳定的根本原因进行彻底的机制理解，对于减轻或最大限度地减少其发生和相关风险至关重要。化学不稳定性是指制剂中药物分子化学结构的变化。这些变化与药物降解有关，导致药效（药物含量）降低和其他分子（降解产物或降解物）的形成。降解产物的形成是一个毒性或安全问题，而效力的降低是一个疗效问题。根据ICH指南中明确规定的每日最大允许暴露量，通过明确的检测、鉴定和毒理学界定限值，对制剂降解水平进行严格监管。物理不稳定性是指药物产品特性的变化，不涉及药物分子结构中的化学键形成或断裂。物理不稳定性的表现为外观、药物释放、无定形体系中的结晶、多晶型、味道、气味、抗张强度、物理研磨（physical attrition）、分离（segregation）、吸附和蒸发的变化等。今天我们重点对于制剂开发中的常见的物理稳定性问题的表现进行研究。a.感官变化在储存过程中，外观（如表面的颜色或斑点）、味道或气味有时会发生明显变化，尤其是对于一些含有胺或磺胺基团的药物。这些变化通常与制剂的化学变化有关，如药物的降解。例如，还原糖（如乳糖）与伯胺和仲胺药物通过美拉德反应和Amadori重排的反应可以产生多种有色产物。盐酸氟西汀片可与乳糖发生美拉德反应（图1），形成有色物质。此外，一些药物，如N-乙酰半胱氨酸，可以降解为有气味的化学物质。防止感官变化的稳定策略包括通过改变配方以取代活性辅料或通过其他方式防止药物降解。在中学课本我们学过化学变化和物理变化，两者的区别在于有无新的物质产生，而且化学变化中一定包含物理变化，物理变化中一定不包含化学变化，所以我们看到一些文献将感官变化归类到物理变化，其本质来说还是更多的因为化学变化引起来的，如有色物质产生。图1与还原糖的仲胺药物的Amadori重排的Millard反应，导致imminium离子的形成，该离子与质子化的葡糖胺（glycosamine）平衡，或者可以去质子化形成Amadori重新排列产物（ARP）。[2]b.药物溶出的变化制剂的物理不稳定性也表现在药物释放或溶出的变化方面。储存期间药物释放的显著变化可能会影响其生物利用度。影响产品溶出稳定性的因素包括配方成分（活性药物、辅料和包衣材料）、加工因素、储存条件和包装。药物释放的变化通常是药物-辅料和辅料-辅料在制剂中的物理化学相互作用的结果。这些变化通常是涉及一种或多种机制变化，这些变化涉及诸如片剂孔隙率或密度的变化、原料药固态形式的变化（例如，多晶型、水合物和盐）或由于辅料相互作用而降低的崩解特性等。众所周知，由于在高温和高湿度等应力条件（stress conditions）下的化学降解，固体制剂中游离甲醛的存在或释放会导致明胶交联并减少硬明胶胶囊的药物释放。明胶外壳的交联会导致药物释放延迟，这取决于溶出条件。延迟崩解的体内影响可能取决于治疗窗口、固有变异性和药物的特异性吸收位点。例如，Digenis等人报道了当阿莫西林用作药物标志物时，stressed and nonstressed硬明胶胶囊的生物等效性。使用放射性标记药物和使用伽马闪烁扫描研究的胃肠道转运监测，作者观察到阿莫西林吸收开始的延迟，这取决于硬明胶胶囊壳的体内破裂。然而，这种延迟吸收并不影响Cmax和AUC的生物等效性标准。c.晶型变化药品中药物晶型的变化通常是通过其对一个或多个药品性能属性的影响来检测的，例如使用区分力方法的药物释放或溶出。例如，在片剂配方中，可以使用区别溶出法检测药物格列美脲的高溶解度II型向低溶解度I型的显著转化，以及从亚稳定型向稳定型的过渡。药物多晶型的变化可以使用XRD；红外（IR）、近红外（NIR）、固态核磁共振（ss-NMR）或拉曼光谱；溶剂吸附等温线；偏光显微镜；和热台显微镜等。药物晶型的变化可能是药物与制剂的另一种成分（如辅料或水）相互作用的结果。例如，用胶体二氧化硅研磨导致结晶度降低，乙酸氯霉素的晶型B转化为晶型A。用研磨辅料研磨导致结晶度降低，这表明水对药物晶型转化的影响通常在药物产品储存过程中观察到，但也可能发生在加工过程中。制剂的水分含量对其储存稳定性的影响是药物产品的游离水含量而非总水含量的函数。因此，水敏药物的薄膜包衣片剂与具有高总水含量（通过Karl Fisher滴定法）但低水活性的制剂相比，在低总水含量但高水活性下表现出更大的不稳定性。类似地，将药物产品储存在游离水的临界水平以上可以导致化合物的不同水合物晶型之间的转化。例如，呋喃妥因以两种无水形式（指定为α和β）和两种单水形式（指定的I和II）存在。高湿度储存和加工条件，例如湿法制粒，可能导致无水物转化为一水合物形式，这可以通过PXRD光谱中出现特定峰来检测，该峰指示一水合物形式的存在。辅料相互作用也可用于稳定药物以防止形式转化。例如，在湿法制粒过程中，茶碱从亚稳定到稳定的形式转变受到PVP的抑制。较高分子量的聚维酮在抑制转变方面比较低分子量的更有效。图2 甲磺酸地拉韦啶200mg规格片剂溶出稳定性[4]由于吸湿和/或与制剂中辅料的相互作用，弱碱盐的歧化，可导致游离碱形式的形成或比例增加，其通常表现出较低的溶解度、溶出速率和生物利用度。例如，Rohrs等人报道了甲磺酸地拉韦啶片剂在稳定性方面的溶出减慢，这与片剂的水分含量密切相关。这归因于药物的游离碱形式的溶解度降低和甲磺酸对交联羧甲基纤维素钠上羧基位点的质子化（通过药物的分散释放）的双重作用。药物的盐形式的歧化倾向取决于盐的溶解度、游离碱的溶解度以及相对于盐的最大溶解度的pH（pHmax）的制剂的微环境pH。总之，新药开发是一个系统且宏大的工程，对于药物人员来说要明确药物开发的目标与宗旨-制备安全性，有效性，稳定性，可控的药物产品。随着对于制剂的要求是药物产品的生物利用度，稳定性和可生产性，三者缺一不可。研发过程中，遇到不少的同事，致力于实现某种目标而忽略了其他的质量标准，最终也是无法得到符合标准的产品，仅仅是达到了某种诉求。本文简单介绍了稳定性中的物理稳定性，其中也牵涉到了不少的化学反应。稍后有机会我们会花更多的精力介绍化学稳定性，因为化学稳定性更加的复杂，涉及各种辅料以及各种反应机理。参考文献1.Maillard Reaction of Lactose and Fluoxetine Hydrochloride, a Secondary Amine2.Impact of Excipient Interactions on Solid Dosage Form Stability3.Bioequivalence Study of Stressed and Nonstressed Hard Gelatin Capsules Using Amoxicillin as a Drug Marker and Gamma Scintigraphy to Confirm Time and GI Location of In Vivo Capsule Rupture4.Tablet Dissolution Affected by a Moisture Mediated Solid-State Interaction Between Drug and Disintegrant版权声明：本文转自药事纵横，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除关于CMC-China博览会About CMC-China ExpoCMC-China博览会，由药融圈在2019年创办，在中国医药产业创新发展的大浪潮中，茁壮成长，脱颖而出，已经成为国内生物医药领域大型年会的知名品牌。心怀山海，眼有星辰。面对中国制药工业新格局与新变局的交汇演进，CMC-China将长期秉持“共建、共创、共赢、共享”理念，坚定走难而正确的路，积极服务我国医药产业发展大局，把握市场和行业机遇，在高质量发展的道路上勇毅前行。行程万里，初心不移。在大创新时代，我们将以更强的使命意识、更远的战略视野更加务实的服务举措，继续保持初心和激情，以人脉为基础，以信任为纽带，携手生物医药行业同仁，共同构建全球领先的生物医药服务平台，为“大国新药”和“健康中国”助力，为全球医药创新发展赋能。 2023精彩瞬间More

关注并星标CPHI制药在线抗生素的研发面临一个悖论：抗生素使用得越多，细菌变异得越快，药物越容易失效。由于耐药性问题的日益严重，新型抗生素的研发迫在眉睫；但与此同时，同样出于耐药性的考虑，抗生素药物的使用不断被限制，90%的美国医院建立了管理项目来限制抗生素的使用。这对于药企来说，市场需求虽极其旺盛，但抗生素购买成本越来越低，研发成本高昂，即便成功上市，除非患者对已有抗生素产生耐药性，否则新型抗生素也不会被使用，而且可能平均两年左右就会出现耐药性。这导致，抗生素研发成本回收周期十分漫长，几乎所有药企对于研发新型抗生素均兴趣乏乏，阿斯利康、赛诺菲、诺华等巨头更是早已先后宣布终止抗生素的研发。在生物科技领域，商业价值和创新往往是正相关的，创新总是意味着巨大的商业价值。即使是“天坑”阿尔茨海默症，埋葬了无数资金与药企的泪水后，依旧有许多药企愿意为之奋斗。但在抗生素领域，却是相反的。整个市场几近枯竭。根据医药魔方数据，2016年至今，全球范围内获批上市的抗细菌感染药物创新药只有5款，依拉环素、奥玛环素、妥布霉素、非达霉素、螺旋霉素。作为对比，仅在2023年，FDA便批准了45种抗癌新药。虽然药企的商业行为无需与道德绑定，但毫无疑问，要与耐药菌斗争，我们需要不断升级自己的武器库，而这需要药企投入更多。/ 01 /“无声的大流行病”人类使用抗生素与细菌进行斗争已有接近一百年的时间。但随着抗生素长期的不合理使用，其滥用和供应短缺问题也引起了人们的关注。自抗生素商业化开始，抗生素滥用的现象一直很普遍。有统计显示，在初级保健层面，45%-66%的抗生素处方是不必要的；约50%的处方中，抗生素种类、剂量或治疗时间不合适。为了在抗生素大潮中生存下来，细菌进化出耐药性，成为“超级细菌”，甚至于少数细菌已经进化出将抗菌药物泵出自身、破坏进入内部的抗生素，以及以其他“逃避”抗菌分子的方法。由于耐药性，抗生素药物无效，细菌感染变得越来越难以治疗。当前，全球的抗生素耐药性已经攀升到高危水平且仍在持续蔓延和恶化，《柳叶刀》上一篇《2019年全球细菌耐药性负担：系统分析》报告指出，2019年，有495万人死于抗生素失效。另据世卫组织预测，到2050年抗生素耐药性每年可能导致1000万人死亡，比癌症引起的死亡人数还要多。因此，这也被称作“无声的大流行病”。而早在1945年12月11日，青霉素的发现者弗莱明在诺贝尔获奖演讲中便警告道，细菌会对抗生素产生耐药性，人们会因此而死亡。彼时，其他科学家和医生并非没有意识到细菌耐药性进化的问题，但当时，人们对药企和科学家研发新抗生素的能力十分乐观，认为总有新的抗生素不断被发现，即便细菌对青霉素产生耐药性，还有红霉素、链霉素、氯霉素……然而，研究表明，抗生素有效时间在逐渐缩短，细菌已经进化出多种机制对抗抗生素。数据显示，1930-1950年间抗生素产生耐药性的平均时间为11年，1970-2000年抗生素耐药性产生的平均时间已降至2-3年。不仅如此，耐药性还会在不同菌株之间传播。一旦一个菌株产生耐药基因，这种基因会传播给其他菌株，使原本不耐药的菌类也被传染成具有耐药性。当耐药性普遍存在于多个菌类时，抗生素的作用自然就会大大地被削弱。全球范围内看，解决抗生素耐药性的方案主要有两种，一是开发新的抗生素，取代现已失效的抗生素。二是更明智地使用现有抗生素，即抗生素的管理。90%的美国医院建立了管理项目来限制抗生素的使用；国内也在早2012年，我国便下达了史上最严的限抗令《抗菌药物临床应用管理办法》。但现实是，抗生素管理只能作为一种缓解措施，减慢抗生素耐药性上升的步伐，无法解决抗生素的耐药性。最根本的解决办法仍是开发新型抗生素。但面对如此巨大且迫切的市场需求，药企却兴趣乏乏。/ 02 /破碎的抗生素市场抗生素市场几近枯竭。根据医药魔方数据库，2016年至今，全球范围内获批上市的抗细菌感染药物创新药只有5款，依拉环素、奥玛环素、妥布霉素、非达霉素、螺旋霉素。而仅仅在2023年，FDA便批准了45种抗癌新药，这一数量是过去8年获批的新抗生素的9倍。另外，2021年世卫组织的抗生素研发管线分析指出，全球在开发新的、急需的抗生素以应对耐药性感染方面几乎没有取得任何进展。显然，新型抗生素的研发数量和速度已无法满足人们的需求。药企层面，抗生素几乎已经成为了跨国大药企的“弃子”，阿斯利康、赛诺菲、诺华等巨头先后宣布终止抗生素的研发。这背后的核心原因在于，相比肿瘤药等产品，抗感染药物的投入产出比太低。由于抗感染领域耐药性是永久存在的问题，这会导致两个问题：其一，开发一种新的抗生素，需要10年甚至更长时间，但新产品研发速度远远跟不上耐药菌出现的速度。并且，大多数新药在上市后的平均2-3年内会出现耐药性，红利期不会持续太长时间。加上抗感染药物的挖掘已经非常充分，新分子发现困难重重，一款抗感染药物的开发难度，丝毫不亚于肿瘤药物。这一点，与疫苗市场类似。做疫苗，公认的投入大、风险高、费时费力。有任何变数，都可能前功尽弃。正因此，在面对突发疫情的时候，疫苗企业的抉择至关重要。这一点，新冠疫苗是最好的诠释。疫情前，疫苗市场四大龙头葛兰素史克、赛诺菲、默沙东、辉瑞，合计占有全球疫苗市场90%以上的市场份额。但四巨头中，辉瑞是最早下注新冠疫苗研发的，也只有它赚到了大钱。为何其他巨头没有第一时间研发新冠疫苗？原因非常简单，风险太大了。当时，新冠疫情爆发不假，但疫情走向仍难以预测。很有可能出现像当年SARS一样的情况：产品还未被研发出来，疫情就消散了，届时研发费用只能打水漂。辉瑞和其它冲在疫苗研发最前线的药企一样，都是冒险者。但与抗生素冒险者不同的是，疫苗企业在为人类防疫事业做出贡献的同时，还有几率获得高额回报。而前者要面对的却是一个“破碎”的抗生素市场。全球范围内，抗感染药物的使用都会受到更多限制，为了避免新药过快产生耐药性，通常在明确耐药细菌感染的情况下才能使用，销售受限。这也是另一个关键问题所在。新药研发的高风险、高投入和长周期特点，尤其抗生素产品的投资回报局限性，研发成本回收周期十分漫长，是限制这一领域创新的关键问题。换言之，现有商业模式对于抗生素创新是不可持续的。/ 03 /创新与商业价值的选择新药研发是一场成本高、风险高、回报高的“三高”豪赌，吸引着无数药企前赴后继。典型如阿尔兹海默症、RSV疫苗的研发，无数药企折戟，无数研发资金打水漂，但在足够高的回报预期下，依然有药企愿意在黑暗中坚持。因为，风险虽巨大，但冒险依旧是值得的。反过来看抗生素的研发，却是一场成本高、风险高、回报低的豪赌。在看不到回报的市场上，尽管耐药性问题日益严重，市场需求极其旺盛，但药企却没有动力研发新型抗生素。关于这一点，我们不能用道义去简单评判。毕竟，任何一家药企都需要盈利，也只有这样，才会反哺药物研发，诞生更多患者亟需的治疗药物。更何况，在商业世界，不论有何种宏伟愿景，一家公司最基本的职责，始终是赚钱回报股东，尤其是对于上市公司。药企的商业行为无需与道德绑定，但围绕着破碎的抗生素市场，如何衡量创新与商业价值，如何重塑抗生素创新生态，显然值得关注。正如美国，今日所拥有的极为发达的医疗环境，并不是一蹴而就的。一方面，这需要药企长年累月的研发投入。头部大药企在过去几年，均投入了数百亿美金的研发费用，仅默沙东一家，去年的研发费用就超过了300亿美元；另一方面，这需要创新生态环境的支持。创新生态系统对创新药行业的未来至关重要。当创新生态系统按预期运行，患者和整个医疗系统，将会受益于改变我们战斗方式的新一代药物来对抗疾病。而如果药企面临利润空间越来越小的局面，那必然不利于药企的发展。这意味着，创新生态系统会受到损害。显然，抗生素的创新生态已经受到了损害。一个资金充足、回报适当的创新生态系统，对于促进新型抗生物的研究和开发，无疑是至关重要的。而过去几年，全球各国家面对抗生素耐药性挑战，均通过提供大量的公共资金，广泛补贴研究和临床试验，以及激励措施，如市场准入奖励、更快的许可、美国新抗生素的补充价格，以及英国国家医疗服务系统新的“Netflix模式”（即药企开发和生产的抗生素无论使用与否，都会得到一笔定期的固定费用），来推进抗生素的研究，但见效甚微。市场正在期盼一种新的模式，来解决抗生素产品的创新驱动问题。因为这是一场持久战，除了产品管线挑战，更亟待寻找解决深层次商业模式问题的解决方案。在这场持久战中，开发抗生素的生物制药公司需要考虑什么？一个重要的考量是新型抗生素投放市场的运营。每个单独的市场都相对较小，但市场的总和很大。因此，重要的是要看地理宽度，而不是深度，以确保产品的商业可行性。也就是说，不能只盯着传统药物的核心市场美国，目前美国之外的市场对新型抗生素的需求极高，比美国高出一个数量级。因此，即使降价，公司也可能期望从销售中获得可观的收入。除此之外，噬菌体、活体生物药以及抗病毒项目，也被认为是可期待的解决方案。时至今日，并没有一个简单的机制和系统可以理想地解决抗生素耐药性问题，但当前正处于一个关键时刻。文／武月【智药研习社近期课程预告】来源：氨基观察声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~