专家文章｜细胞治疗领域专利申请策略

2022-10-10

细胞疗法免疫疗法基因疗法合作抗体

作者｜张智贤（国家专利局专利审查协作江苏中心）整理｜药研细胞治疗技术作为近年来肿瘤等严重疾病治疗的主流发展方向，在包括嵌合抗原受体T 细胞疗法（CAR-T）领域在内的多个技术分支上均获得了重要突破，其也成为癌症和传染性疾病精准治疗的热门技术。以CAR-T 细胞治疗为代表的免疫细胞治疗技术在全球范围内得到了广泛的研究，其市场空间在未来十年将达到千亿级别。我国已成为世界上细胞治疗临床研究最活跃的地区之一，并在部分疾病领域取得了一定的研究成果，有多项研究进入临床阶段。创新是医药企业发展的第一动力，作为保护医药企业创新成果的重要手段，专利申请对于医药企业来说尤为重要。合理利用专利申请策略能够更好地保护创新，获得更大的保护范围和更长的保护期限，从而获得利益最大化，进一步鼓励创新。一专利申请与临床研究我国于2021 年实施药品专利链接制度，对于上市药物的相关专利需要在专利信息登记平台中登记。一般来说，在细胞治疗药物研发早期，专利以涉及结构的药物的产品发明为主；进入药理研究阶段，重点在于对细胞治疗药物的医药用途进行保护；当产品进入临床阶段之前，专利重点涉及细胞治疗药物制剂、制备方法、治疗方法等。专利的申请时机主要由以下几种情况：提前申请，主要是针对目前的研究热点，在存在非常严峻的技术竞争时所采用的一种方案。适时申请，应当注意市场调查和商品上市的可行性研究等工作，关注竞争对手的研究现状，以免竞争对手提前申请，被他人抢占先机。延迟申请，对于尚未开发的新的免疫细胞治疗技术领域，当企业进行了开拓式研究时，可以采用秘而不宣，等待特定时机，再提出专利申请的策略。相比较于化学药，包括免疫细胞治疗技术在内的生物药产品类专利申请由于被仿制的难度更大，因此尽早申请专利的需求不明显。为了获得更长的专利保护期，申请人倾向于较晚地提交专利申请。一些申请人在申报临床项目前才会提交专利申请。例如，凯特制药公司Yescarta 的核心专利申请日为2015.02，优先权日为2014.02，其临床项目NCT02348216 的开始时间为2015.01.28，在同年12 月凯特制药公司在ASH 年会上公布CAR-T 疗法的临床数据。紧接着，在2016 年5 月申请了另外两个专利WO2016US34885和WO2016US34888，同年6 月KTE-C19 获得优先药物资格。可见，凯特制药公司的专利申请是随着临床项目的进行逐渐展开的。在临床药物Yescarta 在2017 年上市的时候，凯特制药公司的核心专利尚未结案。另一种申请模式是在药物研发过程中及时申请专利。例如，南京传奇的临床项目NCT03758417 的开展时间是2019 年1 月，涉及的专利CN201780031233 申请日为2017.08.10，优先权日为2016.08.10，公开日为2019.01.04。其专利申请要早于临床项目的开始时间。分析这一现象的原因，可能是由于从2015 年开始，CAR-T 细胞治疗领域进入了快速发展时期。各大医药企业和科研机构对于CAR-T 领域的技术研究逐渐深入并日趋成熟。免疫细胞治疗领域的相关临床试验快速增加，行业竞争激烈。在这一时期，为了防止专利的发明构思被抢先申请，从而导致自己的核心专利即便具有新颖性，但仍可能因为创造性原因无法得到授权，南京传奇在临床项目开展以前提前三年的时间即进行了专利申请。此外，对于免疫细胞治疗领域平台型的专利一般予以及时申请。例如南京传奇的专利CN2015107335852，其申请日为2015.11.02，具体涉及基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用，采用了新的技术构思设计了新的技术方案，该公司认为上述专利属于平台型专利。因此，南京传奇就上述专利提出了优先审查，上述专利在2018 年3 月20 日进入优先审查，在2018 年4 月23日被授予专利权。因此，各大医药企业在把握专利申请的时机时需要考虑以下问题：1）研究方向是不是开拓性方向；2）研究领域是不是前沿领域，技术方案是否具有较强的前瞻性，没有其他相同的在研项目；3）研究内容是否基于现有技术情况可以很容易得到，并成功预期其结果，相对于现有技术是否具有很高的创造性高度。医药生物领域，尤其是免疫细胞治疗领域的技术方案的非显而易见性较强，技术效果难以预期，在技术方案尚未被公开时难以被抢占申请。在充分调研和分析的基础上，如果在研项目具有很高的原创性和前瞻性，并且并未存在相同或相似的在研项目的基础上，为了获得更长的专利保护期，各大医药企业可以选择在临床项目以前再申请专利。但是，需要注意的是，生物药，尤其是免疫细胞治疗领域的研究进展快速，在选择申请时机时需要考虑整体行业的研究进展和现有技术情况。二专利的快速审查通道为了推动生物医药产业的发展，临床试验和药物审批速度也在加快，这导致一些项目的专利申请审查速度落后于临床试验和药物审批进程。以Kite 公司的Yescarta 和Tecartus 为例，上述两款治疗方法目前已经通过FDA 审批，在美国上市。然而，上述项目的相关美国专利目前仍处于审查中，尚未结案。中国医药企业在CAR-T 领域也有多个进入临床II 期的项目。由于各公司对于临床项目涉及的专利的申请时间各不相同，因此，临床项目的专利审查情况目前的数据不具有统计学意义。然而，通过分析上述已经检索到的专利审查情况，依然能够说明一些问题。具体案例情况如下：1.Miltenyi 生物技术公司临床项目NCT03321123涉及两个专利，均处于等待实审提案阶段，情况如下：CN2016800445962 的申请日为2016.06.12 日，优先权日为2015.06.12，申请于2018.09.28 公开；CN2016800702213的申请日为2016.10.07，优先权日为2015.10.09，申请于2018.11.09 公开，2021.12.07 被授予专利权。2. 南京医科大学临床项目NCT03598179 涉及的专利CN201811201166.4 申请日为2018.10.16，公开日为2019.02.01， 2021.05.28 被授予专利权。3. 南京传奇临床项目NCT03758417 涉及的专利CN201780031233.X 申请日为2017.08.10，优先权日为2016.08.10，公开日为2019.01.04。该申请于2020.06.09进入优先审查程序，审查员于2020.07.01 发出一通，2020.09.02 停止优先审查， 2021.04.02 被授予专利权。【更新】从临床试验申请到上市申请的法规与实操及注册核查4. 上海明聚生物技术（药明朱诺关联公司）临床项目NCT04089215 涉及的专利为CN2015800587850，申请日为2015.08.28，优先权日为2014.08.28，公开日为2017.07.04。该申请于2017.09.07 日进入实审阶段，审查员于2020.06.10 发出一通， 2021.12.21 被授予专利权。5. 上海优卡迪公司临床项目NCT03196830 涉及三个专利，均已授权，具体如下：CN201610224832.0 申请日为2016.04.12，公开日为2016.09.21。该申请于2016.09.28 进入实审阶段，审查员于2018.10.12 发出一通，2019.07.02 被授予专利权；CN201610326101.7 申请日为2016.05.17，公开日为2016.09.21。该申请于2016.09.28 进入实审阶段，审查员于2018.10.30 发出一通，2019.04.30 被授予专利权；CN201610327646.X 申请日为2016.05.17，公开日为2016.09.21。该申请于2016.09.28 进入实审阶段，审查员于2018.10.30 发出一通，2019.04.02 被授予专利权。6. 宣武医院临床项目NCT03902197 涉及的专利为CN201810068562.8，申请日为2018.01.27，公开日：2018.05.11。该申请于2018.05.23 进入实审阶段，2018.12.07 进入优先审查，审查员于2018.12.29 发出一通，2019.08.16 被授予专利权。不同的临床项目所涉及的专利的审查周期差异很大，有些专利审查周期约为2~3 年，有些专利审查周期约为6-10个月。针对这一现象，国内申请可以通过一些快速审查通道进行快速审查，发明专利的快速审查通道有两个：专利优先审查和通过知识产权保护中心递交申请。优先审查：专利优先审查的对象是发明、实用新型和外观设计，专利必须为电子申请且已经进入相关专利进程，并满足优先审查的理由，具体参见《专利优先审查管理办法》。知识产权保护中心：知识产权保护中心案件的对象为发明、实用新型和外观设计，不同知识产权保护中心涉及领域不同，医药企业和创新主体在利用保护中心通道进行专利申请时需要在提出申请的知识产权保护中心备案，提出时间是在专利申请之前。与优先审查相比，通过知识产权保护中心进行专利申请的案件审理周期更短，对于发明专利，审查周期约为3~6 个月，申请人可以选择相应的知识产权保护中心，利用政策红利实现快速授权的目的。各个公司在中国的专利申请可以分为两大类，一类是正常申请的案件，一类是进入加快程序的案件。正常申请的案件基本可以分为国内申请和PCT 进入中国国家阶段的申请。正常程序进行专利申请的发明通常其审查周期较长，如果企业出于自身产品营销和专利申请策略考虑，不希望相关专利快速审查、快速授权，相关专利可以通过正常申请进行审查程序。然而，如果企业基于自身产品与专利的保护相匹配的目的进行考虑，希望通过加快程序进行快速审查，可以通过优先审查程序进行专利审查。通过优先审查程序的专利申请通常时间更短，例如宣武医院的临床项目NCT03902197 涉及的专利申请日为2018 年，同年进入优先审查，随后一个月内审查员就已经发出了一通，并于次年7 月被授予专利权。三结语药物的临床试验和专利审查的理想结果是药物获得上市许可的同时相关专利被授予专利权。对于国内申请人来说，要获得上述理想结果需要考虑以下几个问题：首先，选择合适的申请时间。根据自身研究进展结合相关研究领域的发展情况决定专利申请的时间。对于开拓性发明和具有很高创造性且难以被抢先申请的发明，可以根据需要与临床项目同步展开专利的申请工作。其次，随着临床项目的展开随时调整专利的审查状况。可以充分利用快速审查通道，获得与临床试验和药物审批程序相适应的专利审查速度。对于临床项目进展快速，继续获得专利授权的发明可以通过知识产权保护中心或优先审查通道进行专利申请。对于急需抢占的研究领域，上述优先审查通道同样可以保证快速审查，快速授权。最后，国外有经验的公司会控制在获得药物审批许可的同时获得专利权。例如：在专利审查过程中，对于临床速度较快，希望尽快授权的专利，可以在母案申请中，尽量根据审查员的意见进行修改并缩小权利要求的保护范围，加速母案授权的过程。同时可以在后续的分案申请中通过权利要求的修改争取更大的保护范围。对于临床进展较慢，临床结果尚不明确的项目，涉及的专利可以通过分案申请尽量延后专利获得授权的时间，以避免专利过早地被其他医药企业挑战或无效，最终获得尽可能大的专利保护。通过上述方法，国内医药企业在专利申请和审查过程中，可以充分考虑企业自身情况和相关领域的研究现状，选择多种申请和审查策略，确保专利及时获得授权，充分保证自身的专利权。------------THE 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