超过100多项临床管线，这类疗法将如何改变癌症治疗？

2024-05-12

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抗体药物偶联物优先审批并购临床2期

▎药明康德内容团队编辑抗体偶联药物（ADC）通过将单克隆抗体与强效的细胞毒性药物结合来提高药物的疗效与专一性。在近期ADC更是诸多药企重点布局的领域，带进一系列重要的收购与合作。尽管如此，作为一款新兴的治疗模式，ADC疗法在许多方面仍存在优化与迭代的空间，产业界也针对不同挑战对ADC进行相应的改善。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery发布了一篇关于产业现有ADC管线现状与未来开发趋势的相关报道。药明康德内容团队将就此报道，和读者们分享近期ADC的产业研发现况。参考阅读：重磅！ADC行业趋势报告出炉ADC开发面临的挑战ADC长期、广泛的应用主要面对两大挑战。首先，现有获批ADC的载荷主要涵盖三种细胞毒性作用机制，包含抗有丝分裂、DNA烷基化和拓扑异构酶1抑制。这些载荷是传统化疗药物，并不具备细胞特异性，因此若要有效、安全地使用带有这类载荷的ADC，通常仅能靶向那些带有已知、过表达肿瘤特异性抗原的癌细胞，例如HER2、CD20和BCMA，这限制了ADC能够应用的适应症种类。因此扩增具有不同作用机制（MoA）的有效载荷，以及扩展新靶点是ADC疗法广泛应用的关键之一。其次，非特异性和不足的有效载荷递送缩小了ADC的治疗窗口。一般而言，ADC通常由单克隆抗体和强效的细胞毒性药物载荷通过化学连接子（linker）相连构成。目前已获批的ADC通常由可裂解的肽连接子通过半胱氨酸还原反应随机与单克隆抗体结合。ADC常见的问题是药物在到达靶细胞前便过早释放毒性载荷。此外，抗体分子量大也造成ADC的肿瘤渗透性低，而药物与抗体的比例不稳定也会影响ADC的有效性。因此针对ADC不同组件的改善以解决这些潜在问题是ADC领域的重要方向之一。▲现有ADC临床管线分析（图片来源：参考资料[1]）ADC临床管线评估根据克服以上两大挑战的潜力，可以将正在开发的ADC管线分为两大类。第1类管线致力于靶向新的靶点或使用具有创新作用机制的有效载荷，具有成为"first-in-class"疗法的潜力。其中第一三共（Daiichi Sankyo）Sankyo）和默沙东（MSD）共同合作开发的patritumab deruxtecan便是一个例子，该ADC靶向创新靶点人表皮生长因子受体3（HER3）。临床2期试验结果显示，接受patritumab deruxtecan治疗患者的客观缓解率（ORR）为29.8%（95% CI：23.9-36.2），包括1例完全缓解和66例部分缓解。过往类似患者群体的ORR约为14%。该疗法已获美国FDA授予优先审评资格，用于治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。▲致力解决不同挑战的ADC管线临床阶段分析（图片来源：参考资料[1]）第2类管线则使用已知靶点与既有机制毒性载荷的组合，但针对ADC组件进行改善，可能成为潜在“best-in-class”疗法。这类疗法的例子包含默沙东与科伦博泰（Kelun-Biotech）联合开发的TROP2靶向ADC疗法SKB264（又名MK-2870）。SKB264与获批的TROP2靶向ADC使用相同的有效载荷，但对连接子进行改善以提高该ADC的循环稳定性。在一项于经治转移性三阴性乳腺癌患者的2期试验中，与活性对照药物相较，SKB264展现近2倍的ORR以及更低的不良事件发生率。在今年美国癌症研究协会（AACR）大会上所公布的数据显示，在41例有疗效评估的晚期胃/食管胃交界部腺癌患者中，该疗法的疾病控制率（DCR）可达80.5%。▲针对不同适应症与肿瘤类别的ADC管线分析（图片来源：参考资料[1]）根据Nature Reviews Drug Discovery报道，截至2023年12月，在临床开发中的168种ADC中，约85%的管线针对实体瘤适应症，其中最常见的是乳腺癌和肺癌。处于3期试验阶段的ADC中，约60%是使用既有的靶点与载荷机制，但针对ADC组件进行改善的第2类管线，此数据可能反映这类管线较能在近期内取得成功开发的特性，以及一般在临床后期开发阶段对在研管线风险承受度低的现象。与之相对的，分析显示，约75%处于1/2期试验阶段的ADC为具有创新靶点和新颖载荷机制组合的第1类管线。未来ADC管线开发趋势靶标方面分析显示，目前有61种独特的靶标处于临床研究阶段。其中约90%的靶标是癌细胞过表达的抗原，约10%的靶标则与肿瘤微环境有关。Pyxis Oncology潜在“first-in-class”的非内化ADC疗法PYX-201便属于后者。PYX-201靶向纤连蛋白B结构域（EDB-fibronectin）。纤连蛋白B结构域是肿瘤细胞外基质的关键成分，在多种实体瘤中高度表达，在大多数正常成人的组织中极少表达。在NSCLC和胰腺癌的人源肿瘤异种移植（PDX）模型研究中，PYX-201与目标蛋白结合后会在酶促反应下释放出具有高细胞渗透性的有效载荷auristatin，能够直接攻击癌细胞和形成支持性肿瘤基础结构的其他组成部分。靶向基质成分的ADC可能对具有高基质-肿瘤比率的肿瘤有效，并可能消除由于基质细胞的遗传稳定性而产生的耐药性。有效载荷方面由于具有高度特异性、亲和力和靶向多种与癌症相关细胞内蛋白质的能力，小分子降解剂是被广为看好的ADC载荷之一。其中例子包含Orum Therapeutics所开发的ORM-5029将GSPT1蛋白降解剂与靶向HER2的抗体pertuzumab结合在一起，而该公司的另一款ADC疗法ORM-6151则将GSPT1蛋白降解剂靶向递送到CD33阳性肿瘤 CD33阳性肿瘤中。该公司首席执行官SJ Lee博士在接受药明康德内容部采访时表示，靶向蛋白降解剂是一种强大的治疗模式，有望解决“不可成药”靶点难题。抗体方面通过对抗体进行工程化以改变其对抗原的亲和力，可能可以减少ADC对非靶向组织的毒性并增加其肿瘤特异性暴露。例如可以使用能被肿瘤中过表达蛋白酶切割的多肽来屏蔽抗体的抗原辨认区域（Fab片段），或着工程化改造抗体使其与抗原结合的亲和力能随着微环境中的pH变化。优化后的抗体具潜力扩大ADC的治疗窗口以治疗靶标表达水平较低的患者。这类管线包含Mythic Therapeutic所开发的cMET靶向ADC疗法MYTX-011。该疗法在pH 5.4时与cMET快速分离，但在pH 7.4和6.4时仍保持高亲和力结合，因此MYTX-011在内体酸性pH环境下亲和力低，故可避免ADC不必要的循环，从而提高cMET阳性肿瘤细胞对ADC的吸收和疗效。临床前研究显示，与未经工程化的抗体和临床cMET靶向ADC相比，该疗法的内化、细胞毒性和对cMET表达肿瘤动物模型的疗效均有所提高。▲经工程化改造的MYTX-011的抗肿瘤能力显著增加（图片来源：参考资料[2]）连接子方面新一代连接子的开发重点在于达到可控的载荷释放，不受体内内源性酶介导的裂解所影响。Tagworks Pharmaceuticals的平台能够通过触发分子的点击化学反应来诱导药物的可控释放，因此可能以更安全的方式提高疗效，并提高治疗指数。该公司的点击释放平台包含两种分子，一种为可以被点击化学反应切割的连接子，另一种为触发点击化学反应的小分子（trigger）。当点击-可切割抗体偶联药物与靶点结合后，使用触发点击化学反应的小分子可以精准控制ADC的载荷在肿瘤微环境中释放。该公司的主打项目TGW101是一种靶向肿瘤相关糖蛋白72（TAG72）的点击-可切割ADC，目前正在进行支持IND申请的临床前研究。▲点击释放反应示意图（图片来源：Tagworks官网）偶联技术方面通过将非天然氨基酸整合入抗体当中，将有助于抗体和连接子进行特异性的偶联。今年1月甫获强生（Johnson & Johnson）Johnson）斥资约20亿美元收购的Ambrx Biopharma所开发的HER2靶向ADC HER2靶向ADC疗法ARX788便是一个例子。ARX788便是以位点特异性方式将其不可裂解的PEG连接子与抗体上的非天然氨基酸结合。临床1期试验数据显示，该药物具有抗肿瘤活性，且与类似的获批药物相比，且血清稳定性有所提高。避免过早释放载荷可以增加递送到肿瘤细胞有效药物量，进而提高应答率。▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Flynn P. et al. “The antibody–drug conjugate landscape” Nat Rev Drug Discov. 2024 DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/d41573-024-00064-w[2] MYTX-011: A novel cMET-targeting antibody drug conjugate (ADC) engineered to increase on-target uptake in and efficacy against cMET expressing tumors. Retrieved May 9, 2024 fromhttps://mythictx.com/wp-content/uploads/2023/04/03-14-23-Mythic_AACR-Poster-Draft_FINAL.pdf免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新