关注世界帕金森病日：旧疾病的新希望

2024-04-11

核酸药物

“帕金森就像恶魔，被它缠上的患者，没有逃脱的希望。”——James Parkinson在1817年英国医生James Parkinson发现帕金森疾病200多年后，帕金森似乎依然是一种无法治愈的“绝症”。这个被认为“无法治愈、不可逆转”的疾病是如何产生的？其疗法研究进展如今又怎么样了？BioBAY园内企业在帕金森病领域的进展如何？时值第28个“世界帕金森病日”，在今年“和谐共生，美好生活”的主题下，让我们共同一探究竟。特殊的邻居帕金森病的历史可能非常久远，翻阅医籍可以看到，古印度医书《阿育吠陀》中记录了某种伴有颤抖、运动障碍的疾病，埃及纸莎草医学文献和我国《黄帝内经》中也有类似记录，这些有可能都是人类早期历史中对于帕金森病的记载。现代帕金森病的研究发现源自英国。1755 年4月11日，英国人James Parkinson出生于伦敦，1784 年，他获得外科医生和药剂师资格。1817年，Parkinson医生在自己住所的楼上观察到几个特殊的邻居：他们休息时肢体抖动、走路时姿势前倾、做事时动作笨拙。他意识到这可能是一种新的疾病，于是他开始了观察和研究。基于这些研究，Parkinson医生发表了《论震颤麻痹》一文。文中详细描述了自己对6例“震颤麻痹”病例的观察与分析。Parkinson总结道，这些患者的表现有些共同的特点：静止时出现肢体震颤，有不正常的姿势和步态，肌肉麻痹，力量减弱，且疾病随着时间推移会加重。患者伴有躯干前倾，走路时可由步行变为小跑样步态，智商和感觉基本不受影响。他将这些特征概括为“震颤麻痹”。James Parkinson及其最早发表关于震颤麻痹的短论在当时，“震颤麻痹”不是个专有的疾病名称，很多神经系统疾病都会出现这类症状，现代神经病学中的“局限性癫痫”“舞蹈病”在当时都可能被称为“震颤麻痹”。19 世纪，很多医生认为病人出现运动减少、行动缓慢，是肌肉力量减弱或麻痹的结果，这也正是“震颤麻痹”这一名称的由来。1861年，法国内科医生Jean-Martin Charcot更全面地描述了帕金森病症状，并总结出四项核心症状：运动迟缓、肌强直、静止性震颤、步态异常。他认为该病并非简单的“震颤麻痹”，而是一类复杂的综合征，并建议以Parkinson医生的名字命名，以纪念帕金森医生的重大贡献。Parkinson医生的生日4月11日也于1997年起被定为世界帕金森病日。难觅的疗法自帕金森病被发现的那一天开始，人类对于其治疗方法的探寻就从未停止过。前述命名帕金森病的法国医生Charcot就曾从颠茄属植物中提取了抗胆碱能生物碱，以缓解流涎等副交感神经兴奋症状，从而开创了药物治疗帕金森病的先河。抗胆碱能药物成为此后100年治疗帕金森病的主要药物，代表药物有盐酸苯海索（安坦）、开马君和东莨菪碱。20世纪50年代，瑞典科学家Arvid Carlsson发现多巴胺是脑组织重要神经递质，而帕金森病是大脑特定部位多巴胺缺乏所致，推动了抗帕金森病药物左旋多巴（L-dopa）的研制。他也因发现多巴胺信号转导功能及其在控制运动中作用，获得了2000年的诺贝尔医学和生理学奖。左旋多巴的应用大大提高了帕金森病患者的治疗效果，成为帕金森病治疗史上的一个里程碑。此后，围绕着对多巴胺的研究，金刚烷胺、多巴胺受体激动剂（DR）、单胺氧化酶抑制剂(MAO-B)单胺氧化酶抑制剂(MAO-B)、儿茶酚-o-甲基转移酶抑制剂（COMT）COMT）等药物相继加入帕金森病治疗行列，使帕金森病疗效显著提高。DBS技术示意图到了20实际80年代后期，脑深部电刺激（DBS）技术出现了，这是一种通过手术中植入电极，释放微弱的电脉冲到特定的神经核团，改善患者的运动和非运动症状的疗法。目前DBS手术已在临床广泛开展，其安全性、有效性、可靠性都得到了一定的临床验证，也标志着帕金森病的手术治疗进入了神经调控的时代。值得一提的是，BioBAY园内企业景昱医疗研发的植入式脑深部神经刺激器于2014年进入国家创新医疗器械审评绿色通道，是我省第一个进入该通道的创新医疗器械产品，并于2015年获批上市，用于对药物不能有效控制运动障碍症状的晚期原发性帕金森患者的治疗。但不得不承认的是，如同众多慢性神经退行性疾病一样，帕金森病至今仍没有一个能够彻底治愈的疗法。据测算，中国的帕金森病人数量接近370万，且呈现出年轻化的趋势。面对如此庞大的患者基数，现行的治疗手段仍然可谓贫乏。崭新的希望近年来，细胞疗法横空出世，在神经退行性疾病、自免疫疾病等许多传统药物及疗法作用有限的领域大放异彩。作为“无法治愈”代名词之一的帕金森病也成为了其标的。2024年初，BioBAY园内企业睿健医药传来好消息，其治疗中晚期帕金森病的产品NouvNeu001已完成首例患者给药，首例患者给药完成并平稳渡过观察期，是睿健医药发展过程中的重要里程碑事件。NouvNeu001为一种化学诱导的人源多巴胺能神经元前体。该产品通过化学诱导实现高纯度神经元亚型重建与功能优化，移植后与体内原有神经元形成连接，并增强细胞分泌功能，进一步加强了移植细胞对原有病灶的改善，以达到综合性的治疗效果。这是帕金森治疗领域中，全球首个进入临床阶段的基于化学诱导的通用型细胞治疗产品。针对我国帕金森发病人群年轻化的趋势，睿健医药也有布局。2023年12月，国家药品监督管理局（NMPA）批准了睿健医药在研管线NouvNeu003的IND申请。该管线以早发型帕金森病为适应症，面向发病年龄不足50岁的帕金森患者。NouvNeu003与NouvNeu001分别针对帕金森“一老一早”两大患者人群，同时囊括了遗传型与非遗传型，实现了睿健医药对帕金森领域全生命周期、全治疗周期完全覆盖的战略布局。另一家BioBAY园内企业——士泽生物的帕金森疗法也已推进至临床阶段，其获批开展的“临床级iPSC衍生多巴胺能神经前体细胞治疗中重度帕金森病的临床研究”项目是我国首个经国家两委局批准的iPS衍生细胞治疗帕金森病的临床研究，也是我国迄今为止唯一一个正式获批的iPS衍生细胞治疗神经系统疾病的国家级干细胞备案临床研究项目。士泽生物将采用颅内立体定位注射方式移植临床级iPS衍生多巴胺能神经前体细胞替代性治疗中重度帕金森病，对探索再生多巴胺能神经细胞移植治疗帕金森病的安全性并分析对帕金森病患者疗效的影响具有重要的标杆意义。士泽生物iPSC衍生神经细胞治疗帕金森病临床研究启动会该临床研究合作项目采用的临床级细胞制剂的制备和放行，将依托士泽生物已建立的全流程的临床级iPS衍生亚型多巴胺能神经前体细胞的工艺及质量控制体系，士泽生物诱导制备的高纯度亚型特化多巴胺能神经前体神经细胞产品相关质量标准达国际先进水平，并在临床前帕金森病小动物模型及中重度帕金森病非人灵长类模型上进行了评估和验证，成药性优异，细胞移植治疗安全有效。士泽生物已建设完成的超5000平方米的研发中心、GMP中试基地及质控中心可充分保障本临床研究项目开展所需的临床级iPS衍生多巴胺能神经前体细胞制剂的生产、质控和放行。随着科技的进步，各种先进的疗法让许多曾经在人类世界中被认为“不可逆转”的疾病都获得了治愈。我们有理由相信在不久的将来，新兴的细胞疗法能够将帕金森病治疗推上一个新的台阶，给患者带来新的期望。祝愿睿健生物与士泽生物临床进展顺利，早日造福患者，帮助患者与疾病和谐共生、迎接美好生活。撰稿：赵家帅责编：赵家帅审核：任旭推荐阅读企业资讯丨士泽生物iPSC衍生细胞治疗帕金森病获批国家级备案临床研究研发动态丨年内第二起IND！睿健医药早发帕金森新药进入临床企业资讯丨士泽生物-东方医院iPSC衍生神经细胞治疗帕金森病临床研究启动会召开